Profylaxe u VWD: posun od reaktivní k preventivní péči

První den 19. kongresu European Association for Haemophilia and Allied Disorders zaznělo sympozium podpořené společností Takeda, které se u příležitosti stého výročí od prvního popsání von Willebrandovy choroby (VWD) zaměřilo na pochopení role profylaxe, jejích klinických benefitů a individuálního přístupu při zvažování odlišných potřeb jednotlivých pacientů s tímto onemocněním. Odlišná stanoviska diskutujících ilustrují potřebu stálého zlepšování managementu VWD, nových léčebných možností, a především většího množství – zatím velmi limitované – vědecké evidence.

„Letos je tomu 100 let, kdy Erik Adolf von Willebrand poprvé popsal toto onemocnění. Od té doby došlo k řadě důležitých momentů posunujících naše poznání. V 50. letech byly provedeny první studie využívající křížové transfuze a převody krevní plazmy, které potvrdily, že VWD je způsobena nedostatkem plazmatického faktoru, a byly historicky naprosto zásadní pro pochopení mechanismu této choroby,“ uvedl prof. James O’Donnell z Royal College of Surgeons in Ireland v irském Dublinu.

Díky tomuto poznání bylo možné zavést první kroky směrem k účinné substituční terapii. V 60. letech se v léčbě začal používat krevní derivát kryoprecipitát, v 70. letech se jako klíčové diagnostické činidlo objevil ristocetin. Ve stejném období došlo k prvnímu užití syntetického hormonu desmopresinu, který stimuluje uvolnění VWF a FVIII z endotelových buněk do krevního oběhu. V 80. letech přichází první plazmatický koncentrát obsahující VWF a FVIII. V roce 1985 byl objeven gen způsobující VWD. Následně bylo v roce 1994 na základě doporučení ISTH klasifikováno šest dosud používaných subtypů onemocnění.

V roce 2015 došlo k zásadnímu průlomu v léčbě VWD, když americká FDA schválila první rekombinantní von Willebrandův faktor (rVWF) známý pod názvem Vonvendi/Veyvondi. V roce 2021 poprvé mezinárodní guidelines navrhly používání profylaktické léčby. V posledních několika letech jsme svědky nástupu nových nadějných léčebných možností. V roce 2025 byl rVWF schválen EMA i FDA pro rutinní profylaxi ke snížení frekvence krvácení. Jedná se o první a zatím jediný rekombinantní (neplazmatický) rVWF schválený pro léčbu VWD u dospělých i dětí.

Profylaxe u VWD – případ rutinní intervence

„Víme, že profylaxe zásadně změnila život pacientů s hemofilií, a musíme si uvědomit, že tento postup není jen léčba, ale může být použit jako proaktivní strategie k optimalizaci dlouhodobých výsledků,“ uvedla svoji přednášku o tom, u koho a za jakých podmínek by měla být profylaxe u VWD užívána, prof. Flora Peyvandiová z University of Milan v italském Milánu. Jak upozornila, podle klinických guidelines ASH ISTH NHF WFH 2021 (James et al., Blood Adv. 2021) by profylaxe měla být zvážena u všech pacientů s VWD se závažným a častým krvácením. „Časné zavedení profylaxe může posunout péči od reaktivní k preventivní. A právě to je potřeba zdůraznit, protože u VWD jsme v tomto směru zcela jistě pozadu oproti hemofilii.“

Přínos dlouhodobé profylaxe prof. Peyvandiová prezentovala na dvou kazuistikách:

Kazuistika

Muž, nar. 1963, s historií epistaxe, časté tvorby hematomů a silným krvácením při extrakci zubů. V 18 letech (1981) u něho byl diagnostikován typ 2A VWD (FVIII 41 %, VWF: Ag 27 %, VWF: RCo < 6 %, mutace 4517C > T (S1506L)). V roce 2010 došlo k epistaxi a vážnému gastrointestinálnímu (GI) krvácení s indikací k sekundární profylaxi po dobu tří měsíců (22 IU/kg 2× týdně). V březnu 2012, kdy se opět objevilo závažné GI krvácení, byla diagnostikována angiodysplazie následovaná endoskopickou katetrizací, krevní transfuzí a podání plazmatického koncentrátu pdVWF/FVIII. Ten byl nadále podáván jako dlouhodobá profylaxe, již ve zvýšené dávce (47 IU/kg 3× týdně). „Při této profylaxi došlo v dubnu a květnu k dalšímu GI krvácení, které opět vyžadovalo katetrizaci, krevní transfuzi a pdVWD/FVIII (47 IU/kg 3× týdně). S touto profylaxí pokračoval do 8/2012. Od té doby nebylo žádné další GI nebo spontánní krvácení hlášeno,“ uvedla prof. Peyvandiová.

Pro to, že dlouhodobá profylaxe redukuje krvácení a zlepšuje pacientovy výsledky, svědčí již řada dat. Vzhledem k délce používání profylaxe má pochopitelně více dat pdVWF, který podle recentní studie (Sidonio et al., Blood Adv. 2024) (n = 33) vykazuje redukci závažného krvácení (ARB) o 86,9 procenta v porovnání s pacienty, u nichž je koncentrát použit on demand. Zároveň data další studie (Leebeek et al., Blood 2022) (n = 23) ukazují, že profylaxe pomocí rVWF vedla k ještě větší ochraně a k významnému poklesu spontánního ARB v obou skupinách. U pacientů na předchozí léčbě on demand došlo díky profylaxi rVWF k redukci spontánního ARB o 91,5 procenta (průměrný počet 6,54 vs. 0,56 ve prospěch podávání rVWF), ve skupině, které byla v předchozím období na profylaxi pdVWF, došlo k redukci o 45 procent (0,51 vs. 0,28). Snížení výskytu spontánních krvácení přitom nebylo závislé na podtypu VWD.

„Profylaxe koncentrátem VWF může snížit počet krvácivých epizod, hematomů a epistaxí, snížit potřebu hospitalizace, prodloužit dobu do první krvácivé epizody a potenciálně může snížit četnost epizod spontánního krvácení a hemartróz,“ uvedla prof. Peyvandiová, podle níž je zdůvodnění pro dlouhodobou profylaxi u pacientů se závažnou formou VWD obdobné jako u pacientů se závažnou hemofilií. Nicméně, jak podotkla, přes veškeré dokázané benefity je stále jen malé procento pacientů s VWD na profylaktické léčbě. Více pacientů by podle ní mohlo benefitovat z přínosů profylaxe než z léčby on demand. K benefitům tohoto přístupu patří méně krvácivých epizod, snížení rizika artropatie, lepší kvalita života (QoL), méně hospitalizací, dlouhodobá nákladová efektivita, vyšší míra aktivity, vyšší tolerance fyzické aktivity a nižší školní/pracovní absence.

„Měli bychom užívat klinická doporučení z roku 2021, která jasně říkají, že u pacientů s VWD s historií vážného a častého krvácení je doporučeno zvážit dlouhodobou profylaxi. Ta by měla být zvážena tam, kde selže léčba on demand a krvácivé epizody často a výrazně ovlivňují kvalitu pacientova života. Krvácivé symptomy a potřeba profylaxe by měly být průběžně monitorovány,“ uvedla.

Běžnou indikací pro profylaxi u pacientů s VWD je jakýkoli typ krvácení, které není adekvátně kontrolováno léčbou on demand – od epistaxe, GI krvácení až po hemartrózu nebo menoragii (silné menstruační krvácení – HMB). Právě na význam HMB u žen s VWD, kterému není často věnována dostatečná pozornost, upozornila i v další kazuistice. „Tyto ženy nevědí, jaké je normální krvácení, a je na lékaři, aby věděl, že hodnoty hemoglobinu a feritinu patří k biomarkerům, které vedou k výběru pacientů profitujících z profylaktické léčby.“

Jak shrnula, pacienti se závažnou formou VWD jsou i v dnešní době vystaveni perzistentnímu krvácení a vysoké zátěži onemocnění, dokonce i po diagnóze a léčbě onemocnění. „Profylaxe přitom nabízí potvrzenou cestu vpřed – redukci krvácení a zlepšení výsledků. Přesouvá péči z reaktivní na preventivní. Pro pacienty s častým a závažným krvácením je časné zavedení profylaxe zásadní. Je čas posunout se z řešení krizových situací k jejich prevenci,“ uzavřela své sdělení.

Profylaxe u VWD – kde je potřeba opatrnost

„Profylaxe pro všechny pacienty se závažnou VWD může znít logicky, ale její role zůstává nejasná. Definice ‚závažné‘ VWD se liší, bez jasných kritérií a robustních dlouhodobých dat může plošné zavedení profylaxe vést u některých pacientů ke zbytečné léčbě,“ uvedl rozdílný úhel pohledu na dlouhodobou profylaxi prof. Frank Leebeek, Erasmus University Medical Centre, Rotterdam, Nizozemsko.

Kazuistika

Muž, 65 let, typ 2A VWD s celoživotním mírným krvácením. V r. 2022 GI krvácení – endoskopie potvrdila angiodysplazii. V terapii byla vedle on demand léčby pbVWF/FVIII vyzkoušena kyselina tranexamová (TXA), statiny, lenalidomid a octreotid, ale bez úspěchu. „U tohoto pacienta jsme zahájili profylaxi pdVWF/FVIII a došli k vysoké dávce (50–80 IU/kg 3× týdně), ale i přes toto intenzivní schéma krvácení pokračovalo. Pacient ukončil profylaxi a byla zahájena léčba on demand. Od té doby již po dva roky k žádnému GI krvácení nedošlo,“ uvedl prof. Leebeek s tím, že s obdobnými případy se v praxi setkává častěji. Podle něho může být to i jedním z důvodů nejednotného přístupu.

„Navíc neexistují téměř žádná data pacientů s vážnou formou VWD léčených dlouhodobou profylaxí. Jedna ze starších prací ukazuje nízký podíl těchto nemocných, což může být v některých případech způsobeno podléčeností, ale i tím, že tuto léčbu nepotřebují,“ uvedl s otázkou, zda je profylaxe opravdu potřebná pro všechny pacienty s vážnou formou VWD.

Abychom věděli, kdo má být léčen, je podle něho potřeba nejprve identifikovat, co je „závažná“ forma VWD. Zatímco u hemofilie je toto určení snadné, v případě VWD existuje několik definic závažnosti. „Proto dříve, než o tom budeme diskutovat, musíme jasně definovat, co je ‚závažné‘ onemocnění. Zároveň si musíme uvědomit, že zde máme pacienty, které chceme léčit, nejen laboratorní výsledky, Důležité je, jak pacient cítí závažnost svého onemocnění. Navíc víme, že někteří dlouhodobé profylaxi nejsou nakloněni, zejména kvůli zátěži,“ upozornil prof. Leebeek.

Podložil to velkou evropskou studií, v níž bylo na 600 pacientů s VWD (typ 1, 2, 3) dotázáno, jak hodnotí závažnost svého onemocnění. „Oproti tomu, co my považujeme podle laboratorních výsledků za závažné, svoji nemoc vnímalo za závažnou – i u závažného typu 3 – pouze 40 procent dotázaných. U typu 1 a 2 to bylo dokonce méně než pět procent,“ uvedl.

Další z prezentovaných studií (n = 660) potvrzuje, že tendence krvácení je velmi heterogenní v závislosti na typu VWD. Pacienti s typem 3 mají mnohem vyšší skóre krvácení než nemocní s typem 1 a 2. Účinnost profylaxe VWD v závislosti na typu krvácení a indikaci k profylaxi ukazují data z VWD PN Network (n = 55), podle nichž profylaxe sníží počet krvácení, nicméně zatímco u epistaxe a u krvácení do kloubů je redukce významná, v případě GI krvácení je rozdíl před profylaxí a po ní jen minimální.

„Observační studie ukazuje pokles krvácení u profylaxe, nicméně data jsou limitovaná. Navíc potvrzují, že stále zůstávají pacienti, u nichž přetrvává krvácení i v době profylaxe. Signifikantní redukci krvácení potvrzují i recentní data, ale i zde je zřejmý rozdíl podle typu VWD a typu krvácení. Musíme tedy zlepšit schéma profylaxe před tím, než ji budeme podávat každému pacientovi,“ je přesvědčen prof. Leebeek.

„Vzhledem k nejednoznačným definicím závažné VWD, variabilitě a vyvíjející se povaze fenotypů krvácení a omezeným důkazům o profylaxi – ve spojení s vysokou léčebnou zátěží a náklady – není rutinní profylaxe vhodná a nutná u všech pacientů se závažnou VWD, ale měla by být individualizována,“ je přesvědčen prof. Leebeek.

Od dat k dialogu

„Na jedné straně je zde názor, že profylaxe není vhodná pro všechny. Nejednotnost definice ‚závažné‘ formy VWD, variabilita fenotypů a zátěž léčby činí rutinní užívání profylaxe nepraktickým a neproveditelným. Na druhé straně tady máme přesvědčení, že profylaxe nabízí osvědčenou cestu vpřed a adaptace časné profylaktické léčby u VWD se závažným krvácivým fenotypem s cílem snížit počet krvácení znamená posunout péči z reaktivního přístupu na preventivní,“ uvedl diskusní blok prof. James O’Donnell s otázkou, zda by přítomní v sále i oba přednášející u následujících kazuistik prodlouženou profylaxi doporučili.

Kazuistika

Muž, 32 let, VWD typ 3 (FVIII 9 %, VWF: Ag < 3 %, VWF: RCo: < 3 %), narůstající bolest kloubů od adolescentního věku (obě kolena, pravý kotník), 3–4 dokumentované epizody hemartrózy od dětství. Bolest kotníku již znemožňuje chůzi i na krátkou vzdálenost. Léčen on demand pdVWF/FVIII.

Podle prof. Leebeeka by v tomto případě u pacienta s hemartrózou a artropatií pokračování v profylaxi mohlo být možností, nicméně nabádá k opatrnosti. „Ve studii se nám ukázalo, že u 40 procent pacientů s potvrzenou hemartrózou došlo k rozvoji artropatie. Zároveň 58 procent pacientů s artropatií užívalo v současné době nebo v minulosti profylaxi v kontextu hemartrózy. V porovnání s hemofilií mají pacienti s VWD méně epizod hemartrózy a podle RTG i méně poškození kloubů, navíc i zde je nedostatek kvalitních důkazů podporujících profylaxi,“ dodal s tím, že profylaxe u VWD se v mnohém liší od profylaxe u hemofilie, a to jak v indikaci, načasování, účinnosti, preferencích pacienta, QoL, tak i ve společném odborném konsensu.

Oproti tomu je prof. Peyvandiová přesvědčena, že pacientům s VWD s různými typy krvácení, včetně kloubního, může profylaxe pomoci. Jak doložila, studie VIP (n = 105) prokázala signifikantní redukci epizod hemartrózy v průběhu dlouhodobé profylaxe ve srovnání s obdobím před profylaxí. „Ačkoli se u některých pacientů v době léčby krvácení stále objevuje, frekvence je nižší a čas do další epizody se prodlužuje. U některých typů krvácení může být efekt nižší, to ale neznamená, že neexistuje a profylaxe není užitečná,“ upozornila s tím, že studie hodnotící profylaxi musí trvat minimálně jeden nebo dva roky, aby bylo možné účinnosti profylaxe porozumět.

Kazuistika

Žena, 17 let, VWD typ 2A (FVIII 55 %, VWF: Ag 40 %, GPIbM 20 %, Hb 76 g/l, MCV 72 fl), historie HMB u matky i babičky. Menoragie a únava vedoucí k absencím ve škole a ke zkrácené pracovní době v době menses (10 dní), objevuje se epistaxe a anémie z deficitu železa. Nyní, po roce, i přes léčbu TXA, hormonální léčbě, DDAVP (syntetický analog vazopresinu) a on demand terapii koncentrátem VWF HMB přetrvává.

I v tomto případě většina přítomných hlasovala pro dlouhodobou profylaxi. Nicméně prof. Leebeek připomněl, že ačkoli je HMB závažný a pro ženy zatěžující problém, evidence o přínosu VWF je i zde velmi omezená. Randomizovaná studie z roku 2023 (n = 36) porovnávající účinnost rVWF a TXA ukázala, že ani rVWF, ani TXA neměly klinicky relevantní efekt na normalizaci krvácení u žen s VWD.

Jak zdůraznila prof. Peyvandiová, HMB je typ krvácení, které není běžně hlášeno, přestože signifikantně ovlivňuje QoL pacientek a vede k chronickému deficitu železa s dopadem na fyzickou i kognitivní kondici. „Každý nástroj, který může zlepšit kvalitu života těchto pacientek, je velmi vítán. Můžeme použít hormonální nebo TXA léčbu, ale některé ženy na ni neodpovídají nebo například hormonální léčbu odmítají užívat dlouhodobě z důvodu plánovaného těhotenství. Proto je stratifikace pacientů a porozumění, jak HMB dopadá na pacienty, velmi důležité,“ argumentovala prof. Peyvandiová s tím, že data ohledně užití profylaxe u HMB jsou u žen s VWD sice limitovaná, to ale neznamená profylaktickou léčbu pro tyto pacientky zablokovat.

Jak se diskutující shodli, profylaxi u VWD je potřeba užívat šířeji než dosud a mělo by z ní profitovat více pacientů, než je tomu v současnosti. Nicméně je zapotřebí individualizovaný přístup a především více dat. „Profylaxe pro pacienty s VWD by měla být zvážena na základě fenotypu krvácení, chronické zátěže onemocnění a odpovědi na léčbu. Časnější zvážení nasazení profylaxe u vhodných pacientů může skutečně přesunout péči z reaktivní k preventivní, zlepšit výsledky a kvalitu života,“ uzavřel prof. O’Donnell.