Prognózu pacientů s PAH určuje odpověď na léčbu

Plicní arteriální hypertenze (PAH) je závažné progresivní onemocnění výrazně zkracující délku života. Jeho prognóza se však díky moderní terapii postupně zlepšuje. „Populace nemocných s PAH není homogenní, a lišit by se tak měla i jejich léčba. Podstatou moderního přístupu je individuální posouzení rizika s následnou personalizovanou úpravou medikace. K posouzení rizika by mělo docházet jak v čase diagnózy, tak průběžně s tím, že vývoj míry rizika slouží k monitoraci úspěšnosti terapie. Cílem je dlouhodobé udržení nízké rizikovosti. U nemocných, u kterých se nedaří dosáhnout nízkorizikového statusu nebo jej v čase ztrácejí, je vhodné léčbu eskalovat,“ sdělil na letošním setkání Evropské kardiologické společnosti v Paříži dr. Pascal de Groote z Institutu Coeur Poumon v Lille ve Francii. Tuto část programu podpořila společnost Actelion.

Tak jako u jiných vzácných onemocnění, i u PAH je až příliš často správná diagnóza stanovena s velkým odstupem od začátku symptomů. Dr. de Groote to ilustroval kazuistikou 52leté Marie. Ta byla celoživotně zdravá a aktivní, asi dva roky před první návštěvou specializovaného centra ji ale začaly trápit zpočátku mírné příznaky únavy a dušnosti. Postupně jí praktický lékař předepsal bez dostatečného diagnostického postupu medikaci na astma, která neměla žádný efekt. Teprve po 24 měsících byla Marie odeslána ke kardiologovi a do specializovaného centra PAH, nyní již s poměrně vážnou symptomatologií, kdy spadala do III. třídy podle funkční klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO FC). Pacientka ušla během šesti minut (6MWD) pouze 212 metrů, vykazovala distenzi krčních žil a klidovou tachykardii se silným systolickým šelestem. Koncentrace BNP dosahovala v čase diagnózy 285 ng/l. Při echokardiografickém vyšeření srdce dominovalo jasně patrné pravostranné zvětšení se sníženou systolickou funkcí a diagnóza PAH byla potvrzena katetrizačně se vstupním středním tlakem v plicnici (mPAP) 57 mm Hg. „Dlouhá doba od objevení se symptomů ke stanovení diagnózy je pro PAH typická. To potvrdil například letošní článek Armstronga I et al. z časopisu BMJ Pulmonary Medicine, podle kterého se do půl roku povede stanovit diagnózu jen u třetiny nemocných, naopak u 32 procent z nich to trvá více než dva roky. Dochází tak bohužel ke zbytečné progresi onemocnění a pacienti jsou frustrováni omezujícími symptomy, na které často berou zcela neúčinnou medikaci například na astma nebo na jiné potíže,“ komentoval dr. de Groote.

Výchozí i průběžné multiparametrové stanovování rizika u pacientů s PAH a jeho použití k individualizovanému výběru léčby je podpořeno odbornými doporučeními, včetně guidelines ESC/ERS z roku 2015, a algoritmem z 6. světového sympozia o PAH (6th WSPH). Skórovacích systémů je hned několik, jedním z nejčastějších je stratifikační tabulka ESC/ERS, která počítá s celkem devíti charakteristikami. Ty vyhodnocuje buď jako nízce rizikové, ve středním anebo ve vysokém riziku. „Tyto charakteristiky odrážejí jak klinické známky, tak stav funkce pravé komory a funkční výkonnost. Ideální je, pokud má pacient všechny v nízkém riziku nebo má jen několik málo v riziku středním, naopak výstražně působí jakákoli charakteristika ve vysokém riziku. Závažným znakem je zejména přítomnost synkop a zvýšená koncentrace BNP,“ komentoval dr. De Groote a pokračoval: „Tabulka ESC/ERS bohužel představuje poměrně složitý systém bez jasných předělů a existuje řada prací, které se snaží o její simplifikaci. Patří mezi ně například práce Boucly A et al. z European Respiratory Journal z roku 2017. Ta ukázala vysokou prediktivní hodnotu pouhých čtyř parametrů (WHO FC, srdeční index, 6MWD, tlak v pravé komoře) na celkové přežití. Pokud jsou alespoň tři z nich v nízkorizikovém spektru, pak je pětiletá prognóza nemocného velmi dobrá. Naopak spadají‑li dva a více z těchto parametrů do středního nebo vysokého rizika, pak je pětileté přežití signifikantně snížené. Bohužel výchozí riziko většiny pacientů spadá spíše do té horší kategorie. Cílem terapie PAH by potom mělo být dosažení a udržení nízkorizikového stavu u co nejvíce nemocných po co nejdelší dobu.“

Léčba PAH se opírá především o inhibitory fosfodiesterázy 5 (PDE5i) a antagonisty endotelinových receptorů (ERA). U některých nemocných lze léčbu doplnit perorálními nebo parenterálně podávanými agonisty prostacyklinového receptoru v čele s perorálně podávaným selexipagem. Modelová pacientka Marie vykazovala podle tabulky ESC/ERS dvě vysoce rizikové a pět středně rizikových charakteristik, její léčba tak byla zahájena rovnou perorální dvojkombinací PDE5i a ERA. „Vzhledem k tomu, že více než polovina pacientů spadá v čase diagnózy do rizikové skupiny, je podávání kombinačních režimů doporučeno u většiny z nich. Časné podávání kombinované terapie je podpořeno robustní evidencí například z klinické studie AMBITION, ve které k léčbě dosud naivní pacienti dostávali randomizovaně buď PDE5i tadalafil, nebo ERA ambrisentan, nebo oba léky najednou. Ukázalo se, že pacienti v kombinované větvi zaznamenali signifikantně méně příhod kompozitu úmrtí, hospitalizace pro PAH, progrese onemocnění a neuspokojivé odpovědi na léčbu (18 vs. 34, respektive 28 %). Lépe si vedli také z hlediska koncentrace NT‑proBNP a 6MWD. Podobný léčebný režim popisuje také jednoramenná klinická studie OPTIMA, v jejímž rámci dostávají dosud neléčení pacienti s PAH (WHO FC II–III) tadalafil v kombinaci s ERA macitentanem. Studie stále probíhá, data jsou zatím dostupná od 30 pacientů. Jejich plicní cévní rezistence (PVR) klesla během 16 týdnů z 10,9 na 5,8 Woodových jednotek a počet nemocných s WHO FC III se snížil z 24 na 8,“ komentoval dr. De Groote a dodal: „U velmi rizikových nově diagnostikovaných nemocných lze uvažovat i o trojkombinační léčbě s agonistou prostacyklinového receptoru. Srovnání režimu s tadalafilem, macitentanem a selexipagem s pouhou kombinací ERA a PDE5i již brzy přinese randomizovaná klinická studie TRITON, jejíž výsledky jsou očekávány v prosinci.“

Volba terapie podle stanoveného rizika

O výběru terapie na základě stanovování rizika u nemocných, kteří již byli v minulosti léčeni, hovořila prof. Vallerie McLaughlinová, MD, z University of Michigan v Ann Arbor v USA: „PAH představuje velmi vážné onemocnění, komunikace s nemocným je tak klíčová. Lékař by již v čase diagnózy měl nemocnému vysvětlit, jakým způsobem a proč se rutinně stanovuje jeho riziko a jaký to má vliv na výběr další léčby,“ řekla a navázala na kolegu v kazuistice pacientky Marie: „Marie dostávala kombinaci ERA a PDE5i po dobu pěti měsíců se signifikantním zlepšením. Její WHO FC klesla na II, 6MWD se téměř zdvojnásobila a BNP kleslo na středně rizikových 87 ng/l. Na kontrolním katetrizačním vyšetření se navíc ukázalo, že mPAP klesl na 52 mm Hg. Přesto vykazovala srdeční index 2,5, tedy na dolní hranici normy, a při echokardiolografickém vyšetření srdce přetrvávalo zvětšení pravé komory dosud ve vysoce rizikovém pásmu dle tabulky ESC/ERS, středně rizikové měla v tomto systému celkem tři parametry. Vzhledem k dosud ne zcela upravené hemodynamice a přetrvávajícím potížím u mladé, jinak zdravé ženy jí tak byl přidán do terapeutického režimu selexipag a začala užívat trojkombinaci. Na té se během několika měsíců téměř zcela upravila jak funkčně, tak laboratorně s BNP pod 20 ng/l. Zopakována byla rovněž katetrizace a mPAP dále klesl na 41 mm Hg, srdeční index stoupl na 2,8.“

Rozhodnutí podat dostatečně účinnou terapii, která upraví co nejvíce rizikových parametrů, bylo podpořeno daty ze švédského registru z loňské práce Kylhammara D et al., publikované v časopisu European Heart Journal. Ta sledovala celkové přežití pacientů s PAH a zjistila, že prognóza subjektů, které byly v úvodním stanovení rizika označeny pomocí tabulky ESC/ERS za nízkorizikové a v nízkorizikovém pásmu zůstaly, je jen nepatrně lepší než prognóza pacientů, kteří sice zpočátku spadali do vyššího rizika, ale během prvního roku léčby se dostali do nízkorizikového pásma. Naopak ti, kteří byli po roce léčby ve vyšším riziku, měli špatnou prognózu bez ohledu na výsledek úvodního stanovení rizika. Podobně dopadla také studie francouzských autorů Boucly A et al. z European Respiratory Journal z roku 2017. Ta sledovala nemocné dle simplifikovaného systému se třemi parametry nízkého rizika – WHO FC I nebo II, 6MWD nad 440 m a koncentrace BNP pod 50 ng/l, respektive NT‑proBNP pod 300 ng/l. Ti, kteří během první kontroly po nasazení úvodní terapie dosáhli dvou nebo tří parametrů, měli signifikantně lepší prognózu z hlediska pětiletého celkového přežití než ti, kdo nedosáhli žádného nizkorizikového parametru.

„Dlouhodobou prognózu tak podle těchto prací určuje spíše kvalita odpovědi na léčbu než pokročilost onemocnění v čase diagnózy. Registrová data potvrdila subanalýza randomizované klinické studie GRIPHON, ve které vedl vyšší počet parametrů pro nízké riziko k lepší prognóze a zároveň pacienti, kteří dostávali selexipag, dosahovali více parametrů nízkého rizika než ti, kteří dostávali placebo. Kromě toho se ukázalo, že i pacienti se vstupně poměrně dobrou výkonností WHO FC II profitovali ze selexipagu ve srovnání s placebem ve smyslu redukce rizika nežádoucí příhody o 63 procent. Ze studie GRIPHON rovněž vyplývá, že pacienti, kteří zaznamenali časnou nežádoucí příhodu během prvních tří měsíců léčby, měli signifikantně vyšší dlouhodobou mortalitu oproti ostatním, kromě konvenčních rizikových parametrů by tak měl být za rizikový pokládán také výskyt událostí jako hospitalizace pro PAH,“ zamyslela se prof. Mc‑ Laughlinová a shrnula: „V podstatě tak v souladu s algoritmem ze 6th WSPH platí, že individuální riziko by se mělo stanovovat před zahájením iniciální léčby a pak v pravidelných intervalech nebo při zhoršení stavu; v případě vzestupu rizika by se měla léčba eskalovat. Cílem je udržet nemocného dlouhodobě v nízkém riziku. Většina nemocných by měla být léčena alespoň dvojkombinací a stále častěji trojkombinací s agonistou prostacyklinového receptoru. Při neúspěchu trojkombinační terapie by u všech nemocných mělo být zváženo, zda jsou kandidáty pro transplantaci plic.“

Zdroj: MT