Projekt Metabolické diagnostické centrum

Metabolické diagnostické centrum a jeho financování

Projekt Metabolické vzdělávací centrum byl připraven pro druhou výzvu v rámci Finančního mechanismu Evropského hospodářského prostoru a Norska pro prioritní oblast 4 Zdravotnictví a péče o dítě a zaměření priority 4.4 Programy podpory dětí se specifickými problémy. Projekt je realizován v Ústavu dědičných metabolických poruch (ÚDMP) Všeobecné fakultní nemocnice v Praze (VFN) () a spolufinancován Finančním mechanismem Norska (85 %, tj. 1 086 268 €) a VFN (15 %, tj. 191 695 €) a bude realizován v letech 2008–2011.

Hlavním cílem projektu je přispět významným způsobem ke zvýšení efektivity diagnostiky dědičných metabolických poruch (DMP) v ÚDMP u pacientů v ČR. Toho chceme dosáhnout rozšířením a zkvalitněním diagnostiky v laboratoři ÚDMP:

a)      vybavení laboratoře bude obnoveno a doplněno špičkovými analytickými přístroji;

b)      soubor prováděných diagnostických metod a diagnostických postupů bude upraven a rozšířen;

c)      systém interní a externí kontroly kvality bude rozšířen;

d)     kvalita laboratoře bude ověřena její akreditací podle ČSN EN ISO 15189:2007;

e)      ke zvýšení úrovně klinické diferenciálně diagnostické rozvahy ošetřujících lékařů bude vydána kniha kasuistik pacientů s DMP a budou poskytovány telefonické a internetové konzultace;

f)       budou vydány 2 informační brožury o ÚDMP.

Cílovou skupinou projektu jsou pacienti s DMP z celé ČR, kteří budou díky realizaci projektu diagnostikováni ve zvýšeném počtu, a jejich rodiny, kterým bude po stanovení přesné diagnózy nabídnuto ve větším počtu genetické poradenství a ev. i možnost prenatální diagnostiky. Všechny aktivity projektu jsou vzájemně provázány a ve svém důsledku zaměřeny na pomoc cílové skupině. Neusilujeme o pouhé zvýšení kapacity pracoviště se zvýšením počtu vyšetřovaných pacientů, ale především o zvýšení kvality diagnostického procesu, tj. o zvýšení počtu diagnostikovaných pacientů.

Norský finanční mechanismus (Norway Grants, NFM)

NFM byl zřízen Norským královstvím ke zmenšování sociálních a hospodářských rozdílů v Evropském hospodářském prostoru. NFM spolufinancuje investiční a rozvojové projekty v prioritních odvětvích, kterými jsou např. ochrana a obnova kulturního dědictví, ochrana životního prostředí, rozvoj lidských zdrojů, zdravotnictví a péče o dítě, podpora udržitelného rozvoje, vědecký výzkum a vývoj, podpora soudnictví a další.

Prostředky budou poskytnuty České republice (11 %), Estonsku, Kypru, Lotyšsku, Litvě, Maďarsku, Maltě, Polsku, Slovinsku a Slovensku. Norský příspěvek v podobě grantů tvoří 60–85 % nákladů projektu. Financovány jsou projekty, které nejsou vhodné k financování ze strukturálních fondů v rámci žádného platného operačního programu či jednotného programového dokumentu ani z jiných zdrojů EU.

Celková výše finančního příspěvku činí 62,37 milionu €, jež budou uvolňovány v letech 2004–2011.

Ústav dědičných metabolických poruch (ÚDMP)

ÚDMP Všeobecné fakultní nemocnice v Praze (VFN) a 1. LF UK je celostátní centrum, které se komplexně věnuje problematice dědičných metabolických poruch, tj. diagnostice, léčbě, monitorování kompenzace, genetickému poradenství, prenatální diagnostice, výzkumu a vzdělávání.

Klíčovou aktivitou ÚDMP je laboratorní diagnostika DMP. ÚDMP zajišťuje cca 90 % selektivního screeningu DMP u pacientů z celé ČR. Většinu vyšetřovaných pacientů tvoří děti. ÚDMP také provádí novorozenecký screening fenylketonurie a screening hyperfenylalaninémie u těhotných a je připraven celonárodní novorozenecký screening vybraných DMP tandemovou hmotnostní spektrometrií.

ÚDMP se účastní systémů externí kontroly kvality a sám organizuje systém externí kontroly kvality (ERNDIM Diagnostic Proficiency Testing) pro biochemicko-genetické laboratoře střední a východní Evropy. Byla zahájena příprava k akreditaci laboratoře podle ČSN EN ISO 15189:2007.

Cílem všech aktivit ÚDMP je trvalé zlepšování diagnostiky DMP v ČR, zvýšení počtu diagnostikovaných, a tedy i léčených pacientů, zvýšení kvality léčebné péče o diagnostikované pacienty a jejich rodiny včetně péče psychologické a zlepšení prognózy pacientů s DMP tak, abychom se co nejvíce přiblížili vysoké úrovni diagnostiky a léčby DMP v západní Evropě.

Znalost skutečné incidence jednotlivých DMP umožní prosazovat v systému zdravotnictví v ČR další zlepšení podmínek pro komplexní diagnostickou, léčebnou a preventivní péči o tyto pacienty. Finanční podpora z Finančního mechanismu Norska a Všeobecné fakultní nemocnice může v tomto úsilí významně pomoci.

Dědičné metabolické poruchy  

Dědičné metabolické poruchy (DMP), původně definované jako enzymopatie, jsou skupinou několika set různých onemocnění, která jsou způsobena deficitem aktivity apoenzymu, jeho kofaktoru nebo transportního proteinu. Základní příčinou je vždy změna na úrovni DNA nebo RNA. Důsledkem poruchy je patologické hromadění substrátu či jeho metabolitů nebo nedostatek produktu reakce, což vede buď k lokálním nebo k systémovým projevům nemoci. Dědičnost DMP je převážně autosomálně recesivní, některé z nich mají dědičnost vázanou na chromosom X, mitochondriální nebo autosomálně dominantní.

Incidence jednotlivých DMP je nízká, obvykle 1 : 10 000 až 1 : 100 000, ale celkový výskyt DMP je vysoký, incidence všech DMP se odhaduje na 1 : 1 000 až na 1 : 600. Mnoho pacientů s DMP správné diagnóze uniká, takže incidence je zřejmě podstatně vyšší. Hoffmann v roce 1994 odhadl, že 60 % pacientů s DMP v Německu nemá určenou diagnózu. Velké rozdíly v kalkulované incidenci v různých zemích jsou podmíněny především 3 faktory: skutečnou genetickou incidencí, potencovanou ev. i kosanguinitou, znalostmi lékařů a dostupností diagnostických metod. 

Rejstřík klinických projevů DMP je velmi široký a zahrnuje rozsáhlou škálu symptomů z různých systémů v různých kombinacích u jednotlivých onemocnění. Mohou se objevit v kterémkoli věku, nejčastěji v dětství, méně časté, ale nikoliv výjimečné jsou první příznaky v adolescenci či dospělosti. Některé klinické příznaky jsou vysoce specifické pro určitou DMP, což je významné pro jejich diagnostiku, jiné jsou nespecifické. Klinický průběh může být chronický, někdy progresivní, pro některé DMP jsou typické opakované akutní dekompenzace, způsobené intoxikací patologickými metabolity.

Některé DMP jdou léčitelné speciálními dietami nebo podáváním vitaminových kofaktorů, jiné jsou jen omezeně léčitelné, některé DMP jsou neléčitelné, mají progresivní průběh a infaustní prognózu.

U řady DMP je možná cílená prenatální diagnostika vyšetřením metabolitů v plodové vodě, stanovením aktivity enzymu nebo mutace v choriových klcích nebo amniocytech.

Laboratorní diagnostika DMP

Dědičné metabolické poruchy by měly být součástí diferenciální diagnostiky jakéhokoliv onemocnění v jakémkoliv věku, tak jako vždy zvažujeme zánět, poranění, nádor nebo genetické onemocnění. Diagnóza DMP by měla být vždy potvrzena laboratorním vyšetřením. Včasná diagnóza DMP může umožnit úspěšné využití současných terapeutických postupů. Diagnóza u probanda by měla být vždy stanovena na takové úrovni, aby mohlo být kdykoliv v budoucnosti poskytnuto v širší rodině genetické poradenství pro určité definované onemocnění, ev. provedena prenatální diagnostika bez ohledu na to, zda rodina aktuálně plánuje další těhotenství nebo ne. Je velmi obtížné a často nemožné zpětně s odstupem let řešit diagnostiku probanda, který již nežije a není k dispozici žádný jeho biologický materiál.

Laboratorní diagnostika DMP může probíhat v zásadě dvojím způsobem – buď jako populační screening u všech osob v určitém segmentu populace (např. novorozenecký screening hyperfenylalaninémie/fenylketonurie [hyperphenylalaninemia – HPA/ phenylketonuria – PKU]) nebo jako selektivní, tj. výběrový screening u vybraných jedinců, kteří mají příznaky onemocnění, které vedly k podezření na některou z DMP.

Novorozenecký screening

Základní principy novorozeneckého screeningu se nemění. Cílem je zachytit pacienty s léčitelným onemocněním dříve, než toto onemocnění nenávratně pacienta poškodí. Onemocnění by mělo být relativně časté v dané populaci a měla by existovat jednoduchá a levná metoda pro jeho zachycení s co nejvyšší senzitivitou a specifitou. Současně by se metoda měla vyznačovat vysokým poměrem přínosu k nákladům. V dnešní době se v ČR provádí novorozenecký screening HPA/PKU, kongeniální hypotyreózy a kongeniální adrenální hyperplazie.

Tandemová hmotnostní spektrometrie (MS/MS) přináší do oblasti novorozeneckého screeningu významnou kvantitativní i kvalitativní změnu. Metoda rozšiřuje spektrum vyšetřovaných chorob na vybrané aminoacidopatie, organické acidurie a poruchy oxidace mastných kyselin během jediné analýzy z jedné kapky krve. Metoda je vysoce citlivá a specifická s minimálním počtem falešně pozitivních nálezů. Odběr krve je možno provádět již 48 hodin po narození. Zahájení celoplošného novorozeneckého screeningu DMP metodou MS/MS je plánován na říjen 2009. Otázkou vzdálenější budoucnosti je screening galaktosémie a cystické fibrózy.

Selektivní screening

DMP jsou zřídka diagnostikovatelné pouze na klinické úrovni. Řada z nich nemá jednoznačný obraz ani při použití zobrazovacích metod a standardních bioptických vyšetření a pro jejich diagnostiku je zásadní cílené vyšetření v rámci selektivního screeningu. Selektivní screening může probíhat na úrovni metabolitů, enzymu/transportního proteinu, buňky/tkáně (vyšetření histologické, histochemické a elektronmikroskopické) nebo na úrovni DNA/RNA. Ideální je možnost identifikovat poruchu na více úrovních, čímž se zvyšuje jistota správnosti diagnostiky. Vyšetření je většinou kompromisem mezi technickou proveditelností, léčebnou nezbytností a finanční nákladností. Nejširší diagnostické možnosti jsou na úrovni metabolitů.

Předpokladem pro biochemickou a lékařskou interpretaci nálezů jsou informace o pacientově věku, rodinné a osobní anamnéze, aktuální symptomatologii klinické, laboratorní a symptomech získaných zobrazovacími metodami, o výživě, medikaci a předpokládané diagnóze.

Zvláštní pozornost by měla být věnována pacientům s akutně nebo intermitentně probíhajícími DMP. Tito pacienti jsou ohroženi rizikem úmrtí během akutní ataky. Jde vždy o urgentní situaci vyžadující rychlou diagnostiku a využití specifické léčby. Vyšetření metabolitů provedené v mezidobí mezi dvěma atakami dekompenzace může být negativní a je nutné ho opakovat při příští akutní atace. Potvrzení diagnózy akutní DMP může u některých DMP snížit riziko úmrtí pacienta během příští akutní dekompenzace na minimum, např. u deficitu MCAD ([Medium-Chain Acyl-coenzyme A Dehydrogenace] porucha oxidace mastných kyselin se středně dlouhým řetězcem).

Vyšetření na vyšší úrovni (enzymy, DNA, tkáně) jsou indikována přísně individuálně.

Také při úmrtí osoby jakéhokoliv věku z nejasné příčiny by měla být diferenciálně diagnosticky zvažována možnost DMP. Je nutno uchovat veškerý dostupný biologický materiál, ev. ještě získat další materiál, případ konzultovat s lékařem diagnostického centra a provést postmortální odběr vzorků tkání (nekropsii).

Závěr

Diagnostika DMP je z mnoha důvodů náročná. S klinickými i laboratorními projevy DMP by měli být obeznámeni lékaři všech odborností, neboť díky rozmanitosti klinických i laboratorních příznaků a významné incidenci DMP je velmi pravděpodobné, že se s těmito pacienty denně setkávají ve své praxi. Především na nich záleží, zda pacienti s DMP budou správně diagnostikováni a léčeni. Celoživotní rozšiřování znalostí lékařů všech odborností v oblasti DMP je nezbytnou podmínkou pro zvýšení počtu diagnostikovaných pacientů.

DMP jsou významnou příčinou mortality a dlouhodobé morbidity ve všech věkových kategoriích. Nejtěžší formy některých DMP jsou neslučitelné se životem, ale i v takovém případě se snažíme udělat všechno pro to, aby byla stanovena diagnóza DMP, aby bylo možno nabídnout rodině prenatální diagnostiku v dalším těhotenství.

Literatura u autorky

Zdroj: