PROMID hodnotila účinek somatostatinového analoga

Teprve v roce 2000 došlo na základě klasifikace WHO k roztřídění těchto tumorů podle místa jejich vzniku a stupně diferenciace, projevů funkčních symptomů, biologických charakteristik (mitotický index a proliferační index Ki‑67) a maligního potenciálu ve vztahu k jejich velikosti i projevům lymfatické a vaskulární invazivity (1).

Léčba funkčních (produkujících) neuroendokrinních nádorů strukturálními analogy somatostatinu vychází ze znalosti jejich vazby k somatostatinovým receptorům typu 2 a 5 (SSTRs). Tím dochází k inhibici sekrece peptidových hormonů v nádoru a zároveň inhibici jeho růstu.

Jak ale léčebně postupovat u dobře diferencovaných metastatických nádorů, které jsou afunkční? Prozatím byla tato situace vždy řešena pouze cytoredukčními chirurgickými výkony, radiofrekvenční ablací nebo chemoembolizací jaterních metastáz.

Existují však signifikantní data o antiproliferačním efektu oktreotidu LAR, obdobě přirozeně se vyskytujícího hormonu somatostatinu, z pokusů in vitro i in vivo na buněčných kulturách a zvířecích nádorových modelech (2, 3, 4).

PROMID: protinádorový účinek oktreotidu LAR

Prof. Rudolf Arnold z Philipps University v Marburgu představil na letošních kongresech ASCO GIT, ENETS a ASCO 2009 studii PROMID. Jedná se o placebem kontrolovanou, dvojitě zaslepenou, prospektivní randomizovanou studii fáze IIIb hodnotící efekt oktreotidu LAR při kontrole nádorového růstu u pacientů s metastatickými, dobře diferencovanými NET midgut nádory. Cílem studie bylo vyhodnotit protinádorový účinek oktreotidu LAR, hypotézou pak, že oktreotid LAR je účinnější v délce přežití bez nádorové progrese a dlouhodobého přežití než placebo. Studie se v letech 2001 až 2008 zúčastnilo 18 německých center.

Ve studii bylo léčeno 85 pacientů z plánovaných 162 (více pacientů se za dobu trvání studie nepodařilo získat). Vstupní kritéria zahrnovala nově diagnostikované a neléčené pacienty s histologicky potvrzeným, lokálně inoperabilním nebo metastatickým, dobře diferencovaným NET (funkčním nebo nefunkčním), jehož primární lokalizace byla midgut nebo neznámá. U pacientů nepřicházely v úvahu jiné kurativní léčebné metody a nádorová léze byla měřitelná podle CT nebo MR. Design: ve studii byl podáván oktreotid LAR 30 mg nebo placebo každých 28 dní do nádorové progrese dokumentované CT či MR nebo úmrtím. Primárním cílem studie bylo zjištění doby do nádorové progrese, sekundárním cílem pak celkové přežití, objektivní odpověď (WHO kritéria), biochemická odpověď, kontrola symptomů, kvalita života a celková bezpečnost.Plánovaná interim analýza byla provedena se zaznamenáním 67 nádorových progresí a 16 úmrtí u 85 pacientů za použití log‑rank testu.

Studie byla vyhodnocena jako bezpečná. Nebyla zaznamenána žádná úmrtí ve spojení s léčbou. Nejčastější nežádoucí účinky se týkaly gastrointestinálních a hematologických obtíží a celkového stavu (únava, horečka) u 11 pacientů s oktreotidem a deseti pacientů s placebem. k přerušení terapie došlo u dvou nemocných ze 42 s oktreotidem a žádného ze 43 pacientů s placebem. Výsledky byly statisticky signifikantní.

U pacientů léčených oktreotidem bylo dosaženo 67% redukce rizika nádorové progrese proti skupině léčené placebem. Předchozí studie s oktreotidem demonstrovaly nádorovou stabilizaci a parciální regresi, ale nebyly kontrolovány placebem a jednalo se o heterogenní skupiny nemocných (5, 6, 7). Celkově lze shrnout, že oktreotid LAR signifikantně prodlužuje dobu do progrese (TTP).

Největším dosaženým efektem byla stabilizace onemocnění (SD). Oktreotid prokázal efektivitu jak u funkčních, tak i nefunkčních NET. Jeho antiproliferativní účinky byly více vyjádřené u pacientů po resekci primárního nádoru nebo s malým jaterním postižením (méně než 10 procent).

Najdou somatostatinová analoga uplatnění v terapii asymptomatických pacientů?

Oktreotid LAR by se mohl stát standardní terapií u pacientů s nově diagnostikovanými metastatickými NET s malým jaterním postižením. Stejně tak by mohl být slibný jako následná léčba po cytoredukčních operacích. Celkové přežití pacientů ve studii PROMID zatím nebylo možné stanovit, protože nebyl ještě dosažen medián přežití ve větvi s oktreotidem (8).

V současné době probíhají i další studie se somatostatinovými analogy, které by mohly podpořit výsledky studie PROMID. V České republice prozatím nejsou tato léčiva registrována k terapii nemocných bez funkčních syndromů. Doufejme, že výsledky studie PROMID, ale i dalších obdobných studií přispějí k jejich užití i u asymptomatických nemocných.

Literatura
1. Caplin M, Kvols L. An overview of gastrointestinal
and pancreatic endocrine tumours, Handbook
of neuroendocrine tumours, their current and future
management. Bioscientifica, 2006; s. 3–6. 2. Weckbecker
G. Digestion 1996;57(Suppl. 1):22–28. 3. Susini
C, Buscail
L. Ann Oncol 2006;17(12):1733–1742.
4. Oberg K. Evolving perspectives on the antiproliferative
effects of octreotide treatment. Abstract book 6th
Annual ENETS Conference. Granada, 2009. 5. Saltz L,
et al. Cancer 1993;2:244–248. 6. Arnold R, et al. Gut
1996;38:430–438. 7. Frank M, et al. Am J Gastroenterol
1999;94(5):1381–1387. 8. Arnold R, et al. PROMID
study, ASCO 2009. 9. Van Cutsem E, Verslype
Ch. Emerging therapies for neuroendocrine tumors.
ESMO 2008 presentation.

Zdroj: Medical Tribune