Proteinurie při léčbě sirolimem u nemocných po transplantaci srdce
Inhibitory mTOR, sirolimus a everolimus jsou účinná antiproliferační imunosupresiva, která se po transplantaci srdce používají spolu s mykofenolát mofetilem u těch nemocných, kteří mají renální dysfunkci. Na druhé straně, po transplantaci ledviny byl často po změně imunosuprese z inhibitorů kalcineurinu na mTOR inhibitory pozorován vznik proteinurie, v některých případech dokonce nefrotického rázu.
Cílem této studie bylo proto posoudit, zda změna imunosuprese z inhibitorů kalcinurinu na sirolimus u stabilních nemocných v pozdním období po transplantaci srdce vede k vývoji proteinurie a zda je tato spojena s renální dysfunkcí.
Tato prospektivní otevřená monocentrická studie byla provedena ve vídeňském transplantačním centru. Všichni nemocní byli alespoň 12 měsíců po transplantaci srdce. Vstupními kritérii byla renální dysfunkce trvající alespoň šest měsíců definovaná jako Cr > 1,7 mg/dl, nebo transplantační vaskulopatie definovaná jako stenóza koronárních tepen > 50 % vyšetřená angiograficky, nebo pokud se u nich vyskytl kožní nádor. Všichni nemocní měli před změnou imunosuprese snížené dávkování inhibitorů kalcineurinu (50–100 ng/ml) spolu s MMF a kortikoidy. Do studie nebyli zahrnuti nemocní, kteří měli závažnou hyerlipidémii léčenou statiny, leukopenii nebo trombocytopenii. Rovněž nemocní s recentní anamnézou rejekce, s renálními cystami, obstrukcí uretry nebo stenózou renální tepny nebyli do studie zahrnuti.
Imunosuprese byla změněna ambulantně během čtyř týdnů. V prvním týdnu obdrželi nemocní sirolimus (Rapamune) v dávce 3 mg po čtyřech hodinách po ranní dávce cyklosporinu A, jehož dávka byla snížena o 50 %, dávka MMF a steroidů nebyla změněna. Po týdnu byla dávka sirolimu upravena tak, aby dosáhla 5–10 ng/ml. Po dosažení cílových koncentrací sirolimu byla jeho dávka zvýšena o 1 mg a cyklosporin byl vysazen. Všichni nemocní byli léčeni atorvastatinem 10–20 mg/d. Většina nemocných byla léčena inhibitory ACE nebo blokátory receptoru AT1 pro angiotensin II (ARB). Nemocní byli sledováni dva roky po verzi na sirolimus.
Od roku 2002 do roku 2005 bylo na sirolimus převedeno 80 nemocných, do analýzy bylo zahrnuto 61 nemocných. Důvodem vyřazení ze sledování byly nežádoucí účinky léčby. Hlavním důvodem pro zařazení do studie byla renální dysfunkce.
Během studie zemřeli tři nemocní (dvakrát pro infekci po zahájení dialyzační léčby) a jednou pro vaskulopatii transplantovaného srdce). U dvou nemocných byla provedena po konverzi endomyokardiální biopsie, která neprokázala známky rejekce.
U většiny nemocných byla léčba sirolimem dobře tolerována. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly gastrointestinální komplikace a lymfedémy. Proteinurie před konverzí byla 0,13 g/den, po konverzi za dva roky byla 0,23 g/den. U 45 nemocných se proteinurie po změně imunosuprese zvýšila, u šesti zůstala beze změny a u 13 nemocných se proteinurie snížila. Pokud měli nemocní před konverzí proteinurii, došlo po ní k jejímu zhoršení. U čtyř nemocných s negativní anamnézou se po konverzi objevila závažná proteinurie. Ta se u nemocných objevila průměrně po 10 měsících. Nejvíce se proteinurie zvýraznila u nemocných, kteří nebyli léčeni inhibitory ACE/ARB. Renální funkce se během studie dramaticky nezměnila s výjimkou nemocných, u nichž se objevila závažná proteinurie definovaná jako > 1 g/den.
Tato studie tak ukázala, že nemocní po transplantaci srdce, kteří nevyvíjí proteinurii, profitují z konverze imunosupresivní léčby z cyklosporinu na sirolimus.
Komentář
Autor: Doc. MUDr. Ondřej Viklický, CSc.
Renální dysfunkce po transplantaci jiných orgánů než ledvin představuje závažný problém klinické transplantologie, který má obtížné řešení. Je nepochybně spojena s dlouhodobou léčbou cyklosporinem A. Jeho vysazení z léčby může být nebezpečné, protože případná rejekce vede k úmrtí nemocných. Po transplantaci ledviny je situace v tomto aspektu pro ošetřující lékaře jednodušší. Především po transplantaci srdce se již dlouhodobě u nemocných s progresivní nefropatií zkouší převod na léčbu sirolimem. Sirolimus je účinné imunosupresivum s antiproliferačními a vaskuloprotektivními účinky. Protože nemá nefrotoxické účinky jako cyklosporin A anebo tacrolimus, v řadě transplantačních center se v případě renální dysfunkce používá jako jejich alternativa. Jedním z nežádoucích účinků sirolimu je vznik proteinurie. Po transplantaci ledviny je velmi obtížné tento fenomén studovat, protože proteinurie vyjadřuje strukturální postižení, k němuž ale může dojít různým způsobem, nejčastěji rejekcí. Na druhou stranu po transplantaci srdce nejsou ledviny primárně postiženy jinak než cyklosporinem, a proto tito nemocní představují ideální populaci pro studium sirolimem indukované proteinurie.
Dlouhou dobu nebyl znám důvod, proč při léčbě sirolimem k proteinurii dochází. První deskriptivní studie popisovaly glomerulární postižení. Posléze bylo do klinické praxe přijato doporučení o nevhodnosti převádění nemocných s již existující proteinurií anebo závažnou renální dysfunkcí. Přesto i u některých z těchto nemocných dojde po převodu k významnému zvýšení proteinurie. U nich se pak doporučuje zpětný převod na léčbu cyklosporinem A.
Recentně se ukazuje, že jsou to právě antiproliferační účinky sirolimu, které odpovídají za vznik takových změn, které jsou spojené s proteinurií. V experimentálním modelu bylo prokázáno, že léčba everolimem vede k prokazatelnému snížení exprese (genu i proteinu) pro růstový faktor endotelu cév (VEGF) (Vogelbacher et al., 2007). Zcela recentně bylo u nemocných in vivo prokázáno, že zablokováním angiogeneze VEGF specifickou monoklonální protilátkou (bevacizumabem pro léčbu pokročilých tumorů) dojde k postižení mikrovaskulatury glomerulu trombotickou mikroangiopatií. Autoři pak v experimentálním modelu prokázali, že za tuto komplikaci může lokální porucha novotvorby cév zprostředkovaná VEGF (Eremina et al., 2008). Sirolimus má kromě obecně antiproliferačních účinků i schopnost blokovat angiogenezi řízenou růstovými faktory, včetně VEGF (Laschke et al., 2006). Ukazuje se, že právě porucha přirozené obměny glomerulárního endotelu je odpovědná za vnik experimentální glomerulonefritidy (Daniel et al., 2007).
V komentované studii se u nemocných po transplantaci srdce imunosupresivní léčba u většiny pacientů s již sníženou funkcí ledvin změnila. Je tak možno usuzovat, že v případě porušené renální architektury neumožní léčba sirolimem přirozenou obměnu glomerulárního endotelu, což se může projevit proteinurií. Na druhou stranu význam takto vzniklé proteinurie není zcela jasný. Každopádně platí základní nefrologická doporučení – všichni nemocní s proteinurií musejí být léčeni inhibitory systému RAS a rovněž není vhodné převádět na léčbu sirolimem nemocné se závažnou renální dysfunkcí (kreatinin 200 µmol/l) a/nebo s proteinurií (> 1 g/den).
Plnou verzi článku najdete v: Postgraduální nefrologie 2/2008, strana 27
Zdroj: