Průlom v léčbě pacientů se srdečním selháním

Inhibitory sodíko‑glukózového kotransportéru 2 (SGLT‑2), tzv. glifloziny, byly původně vyvinuty jako perorální antidiabetika. Jen málokdo by očekával, že přinesou v medicíně takový převrat – a že prezentace výsledků studie EMPA‑REG OUTCOME si vyslouží potlesk kardiologické obce vestoje.

To připomněl v úvodu sympozia podpořeného společností Boehringer Ingelheim, které v Rotundě brněnského výstaviště proběhlo 9. května jako součást programu XXX. výročního kongresu České kardiologické společnosti, jeho předsedající prof. MUDr. Aleš Linhart, DrSc., přednosta II. interní kliniky kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN v Praze, a dodal: „Aplaus si EMPA‑REG OUTCOME vysloužila nejenom proto, že to byla po dlouhé době studie, která u některého z moderních antidiabetik potvrdila jeho schopnost přinést pacientům s diabetem i kardiovaskulární benefit, ale především proto, že empagliflozin toho byl schopen dosáhnout neuvěřitelnou rychlostí. Křivky mezi aktivně léčenými diabetiky a kontrolami v placebovém rameni se oddělily ve prospěch empagliflozinu v řádu jednotek týdnů. Málokdy a u málokteré diagnózy máme k dispozici lék, který by fungoval tak rychle. Proto nás může jen mrzet, že se glifloziny k pacientům s diabetem u nás dostávají pomalu.“

Indikace k podávání gliflozinů se po diabetu nejprve rozšířily směrem, kde by to možná, jak poznamenal prof. Linhart, rovněž očekával jen málokdo – a to na nemocné s chronickým onemocněním ledvin, ať už s diabetem, nebo bez něj. Dnes už je pro tři inhibitory SGLT‑2 – dapagliflozin, empagliflozin a kanagliflozin – k dispozici dostatek důkazů o tom, že jejich podávání vede ke zpomalení progrese renálního selhání. „Pro nás kardiology to je zcela zásadní informace, protože kardio‑renální interakci ovlivňujeme jen velmi obtížně. Od dosažení této mety byl už jen krůček k tomu, aby se glifloziny začaly zkoušet u pacientů se srdečním selháním – se sníženou i zachovanou ejekční frakcí,“ uvedl prof. Linhart.

Glifloziny a srdeční selhání se sníženou ejekční frakcí

Do studií EMPEROR‑REDUCED s empagliflozinem a DAPA‑HF s dapagliflozinem byly zařazeny prakticky naprosto identické populace pacientů – se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí levé komory ≤ 40 %, ve funkční třídě NYHA II–IV. Obě studie shodně potvrdily, že empagliflozin i dapagliflozin jsou schopny u těchto pacientů redukovat riziko celkové i kardiovaskulární mortality, a to jak u těch s diabetem, tak bez něj.

„Metaanalýza z obou uvedených studií je důvodem, proč jsou empagliflozin a dapagliflozin u těchto pacientů v mezinárodních guidelines uvedeny ve třídě doporučení I s úrovní evidence A ke snížení rizika hospitalizace pro srdeční selhání a celkové mortality. To znamená, že je těmto nemocným nikoli můžeme, ale máme podávat,“ zdůraznil prof. Linhart. Homogenita dat navíc nasvědčuje tomu, že se jedná o efekt společný celé lékové třídě.

Jak dále připomněl prof. Linhart, všechny léky, které se v minulosti v guidelines pro léčbu srdečního selhání objevily v třídě doporučení I – tedy inhibitory ACE, betablokátory, antagonisté mineralokortikoidních receptorů i duální inhibitor receptoru angiotensinu a neprilysinu –, dříve či později přinesly důkazy i o tom, že jejich užívání vede k remodelaci a zlepšení funkce levé komory. Tyto důkazy již sbírají i glifloziny. Profesor Linhart připomněl sice nevelkou, zato pečlivě provedenou studii (Santos Gallego et al., Journal of American College of Cardiology 2021), v níž u pacientů s dysfunkcí levé komory při užívání empagliflozinu došlo po šesti měsících oproti placebu ke snížení objemu i hmotnosti levé komory a nárůstu ejekční frakce, navíc byl pozorován např. vzestup spotřeby kyslíku, prodloužení 6minutového testu chůze či zlepšení skóre podle tzv. kansaského dotazníku (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire). V gliflozinech tedy kardiologie získává léčbu, která není jen symptomatická, ale ovlivňuje kauzální mechanismy dekompenzace a také zlepšuje kvalitu života.

Empagliflozin mění pravidla hry u srdečního selhání se zachovanou ejekční frakcí

„To, co nás nejvíce trápí, jsou pacienti se srdečním selháním s pouze mírně sníženou nebo zachovanou ejekční frakcí. Při pohledu do historie zjistíme, že většina studií s léky, které běžně používáme u srdečního selhání, u těchto pacientů nevyšla. Víme, že tito nemocní umírají zejména z nekardiovaskulárních příčin a že ovlivnit jejich prognózu je velmi složité,“ uvedl další téma své přednášky prof. Linhart.

To změnila velká studie EMPEROR­‑PRESERVED, která zařadila téměř 6 000 pacientů se srdečním selháním potvrzeným elevací natriuretických peptidů, s ejekční frakcí levé komory > 40 %, ve funkční třídě NYHA II–IV.

Empagliflozin u nich jako první a dosud jediný lék významně snížil kompozitní riziko kardiovaskulárního úmrtí nebo hospitalizace kvůli srdečnímu selhání, konkrétně o 21 procent. „Snížení frekvence hospitalizací pro srdeční selhání je u našich pacientů nesmírně významné. Je totiž známo, že původně pětiletá prognóza nemocných se v okamžiku, kdy jsou hospitalizováni, v průměru zkracuje na pouhé dva roky,“ zdůraznil prof. Linhart.

Závěrem zrekapituloval, že inhibitory SGLT‑2 mají k dnešnímu dni již celou řadu indikací. U pacientů s diabetem k léčbě jejich primárního onemocnění a k prevenci srdečního selhání a kardiovaskulárních příhod. V celé populaci k prevenci renálních příhod, léčbě srdečního selhání se sníženou i zachovanou ejekční frakcí (v posledně jmenovaném případě je výsledek natolik čerstvý, že se ještě nestačil odrazit v evropských ani tuzemských doporučeních) a také k nefroprotekci při srdečním selhání. Léčba glifloziny by měla být pacientům s indikací nasazena co nejčasněji, protože pak budou profitovat i z extrémně rychlého nástupu jejich účinku.

Zkušenosti diabetologa s léčbou empagliflozinem

MUDr. Katarína Nováková z Diabetologického centra s. r. o. v Olomouci připomněla, že přibližně jeden ze tří diabetiků 2. typu má kardiovaskulární onemocnění a přes léčebný pokrok jich většina dosud na kardiovaskulární onemocnění i umírá. Diabetes je spojen také s vyšším rizikem srdečního selhání – přibližně 30 procent pacientů se srdečním selháním má diabetes, a naopak diabetes je spojen s dvoj‑ až pětinásobným rizikem vzniku srdečního selhání. Pacienti s diabetem mají i vyšší riziko onemocnění ledvin, které se celosvětově vyskytuje zhruba u 50 procent všech diabetiků.

Proto je tak významné, že existuje skupina léků, které jsou schopny nejen ovlivnit kompenzaci diabetu, ale mají i pozitivní vliv na komorbidity. Glifloziny se v roce 2020 zařadily v doporučeném postupu péče o diabetes mellitus 2. typu mezi léky druhé volby hned po metforminu, pokud glykovaný hemoglobin (HbA1c) nedosahuje cílových mezí, stanovených v ČR na hodnotě 60 mmol/mol.

„Cíle léčby mají být vždy stanoveny individuálně se zřetelem ke stavu pacienta a k přítomnosti přidružených onemocnění. U vybraných skupin nemocných by mělo být vždy zváženo antidiabetikum s prokázaným příznivým efektem na jejich komorbiditu, tj. u osob s vysokým kardiovaskulárním rizikem empagliflozin anebo liraglutid a u osob s rizikem srdečního selhání empagliflozin nebo kanagliflozin,“ zdůraznila MUDr. Nováková.

O tom, kolik pacientů s diabetem je potenciálně vhodných pro léčbu glifloziny, vypovídá podle ní to, že poté, co dostala nabídku prezentovat na kongresu některé kazuistiky ze své praxe, hned první dva pacienti, kteří toho dne přišli do její ordinace, byli přímo učebnicovými příklady…

Kazuistika 1

Žena, ročník narození 1951. Diabetes mellitus 2. typu jí byl diagnostikován v roce 2013, léčena byla nejprve perorálními antidiabetiky, od roku 2017 inzulinem v intenzifikovaném režimu. V roce 2020 prodělala infarkt myokardu s elevacemi úseku ST, podstoupila perkutánní intervenci se zavedením lékového stentu, následně i aortokoronární bypass.

MUDr. Nováková ji převzala do péče v lednu 2021, tou dobou byla pacientka léčena i pro hypertenzi a hypercholesterolémii, užívala bisoprolol, perindopril, atorvastatin v maximální dávce, klopidogrel, dabigatran, inzulin HMR a inzulin detemir. „I když jsem byla přesvědčena, že by si zasluhovala změnu léčby na gliflozin, koncentrace glykovaného hemoglobinu 55 mmol/mol nezakládala nárok na úhradu ze zdravotního pojištění a pacientka nebyla ochotna hradit si lék sama,“ uvedla MUDr. Nováková.

V únoru 2021 byla pacientka hospitalizována pro srdeční selhávání s poklesem ejekční frakce na 40–45 %, přidružila se fibrilace síní. Protože nějaký čas strávila v léčebně dlouhodobě nemocných, ke kontrole na diabetologii se dostavila až v červnu 2021. Srdeční selhání bylo hodnoceno ve funkční třídě NYHA II–III a došlo k dekompenzaci diabetu (HbA1c 98 mmol/mol). Byla jí upravena inzulinová léčba a mohl jí být vzhledem ke koncentraci glykovaného hemoglobinu přidán hrazený empagliflozin – samozřejmě po důkladné edukaci ohledně osobní hygieny při nové léčbě.

V září 2021 při další kontrole byl HbA1c 63 mmol/mol a nemocná udávala subjektivně lepší toleranci zátěže, klasifikována ve funkční třídě NYHA I–II. „Protože nelze předpokládat, že by pacientka ve svém věku nějak radikálně změnila své stravovací a pohybové návyky, šlo zlepšení nepochybně především na vrub upravené léčby,“ uvedla MUDr. Nováková.

Od té doby se zdravotní stav pacientky dále zlepšuje, vzhledem k občasným hypoglykémiím jí byl vynechán prandiální inzulin a ponechán pouze bazální. Při zatím poslední kontrole v dubnu letošního roku klesla koncentrace HbA1c na 43 mmol/mol, pacientka je prakticky zcela bez námahové dušnosti (NYHA I). Terapii empagliflozinem toleruje bez nežádoucích účinků a je s ní spokojena. Dokonce i navzdory inzulinové léčbě zhubla za devět měsíců o 4 kg.

Kazuistika 2

Muž, ročník narození 1955. Diabetes 2. typu má v anamnéze od roku 2018, do loňského května byl léčen perorálními antidiabetiky u svého praktického lékaře. Má hypertenzi, hypercholesterolémii, je kuřák. Prodělal koronarografii provedenou po pozitivním SPECT pro námahovou dušnost s implantací dvou stentů.

Když jej MUDr. Nováková loni přebírala do péče, byl léčen metforminem, glimepiridem, klopidogrelem, bisoprololem a rosuvasatinem s ezetimibem.

Laboratorně zjištěna hraniční koncentrace HbA1c 58 mmol/mol, empagliflozin si ale nechtěl hradit sám. Byl edukován ohledně diety a pohybu, léčba byla ponechána beze změn. „Na edukaci ovšem evidentně moc nedbal, při další plánované kontrole v lednu 2022 měl HbA1c 61 mmol/mol, vážil 99,5 kg a BMI měl 31,2 kg/m². Při jeho aktuální hodnotě koncentrace glykovaného hemoglobinu jsem velmi ráda sáhla po možnosti úhrady empagliflozinu, zároveň jsem snížila dávky stávající léčby,“ uvedla MUDr. Nováková. V dubnu letošního roku proběhla zatím poslední kontrola. Koncentrace glykovaného hemoglobinu klesla na 49 mmol/mol, pacient zhubl o 7 kg a BMI činí 28,71 kg/m². Pacient je velmi spokojen, mohl mu být z léčby zcela vysazen derivát sulfonylurey, nemá dysurie ani jiné potíže a léčbu toleruje velmi dobře.

Kazuistika 3 – zkušenosti kardiologa s léčbou empagliflozinem

Závěrečnou kazuistiku pro sympozium připravil prof. MUDr. Filip Málek, Ph.D., MBA, vedoucí lékař Ambulance srdečního selhání Nemocnice Na Homolce, Praha. Představil v ní případ 48letého muže, bez diabetu. Od 35 let má diagnostikovánu dyslipidémii a hypertenzi. Už ve 40 letech prodělal infarkt myokardu, pro poškození koronárních tepen byl v r. 2014 proveden aortokoronární bypass. Následkem infarktu je těžká dysfunkce levé komory, od r. 2015 se léčí pro srdeční selhání.

„Důležitou informací z anamnézy je, že pacient je v kompletní remisi Hodgkinova lymfomu, pro který byl ve 23 letech léčen chemoterapií a radioterapií hrudníku. Jako kardiologové tedy řešíme pravděpodobně následky této léčby, která by mohla mít na svědomí i akcelerovanou hypertenzi,“ uvedl prof. Málek.

Z důvodu dysfunkce levé komory přetrvávající navzdory léčbě byl pacientovi v roce 2016 zaveden implantabilní defibrilátor, v r. 2018 proběhl upgrade na biventrikulární defibrilátor z důvodu nově zjištěného rozšíření komplexu QRS. V témže roce byla pacientovi provedena radiofrekvenční ablace flutteru síní.

Od května 2021 stav pacienta vyžadoval opakované hospitalizace pro dekompenzaci srdečního selhání s nutností podávání vysokých dávek diuretik parenterálně. Byla u něj zjištěna těžká dysfunkce levé komory s ejekční frakcí 30 %, středně významná chlopenní regurgitace na atrioventrikulárních ústích a postižení aortální chlopně. Při rekoronarografii byly bypassy průchodné, nově byly popsány významné stenózy kmene levé tepny a ramus circumflexus.

„Z katetrizačního protokolu vyplývá poměrně významně snížený minutový srdeční výdej i srdeční index, významně vyšší plnicí tlaky obou komor i v pravé síni, v plicnici v zaklínění v klidu a zatím poměrně přijatelná plicní vaskulární rezistence. Takový nález samozřejmě zakládá úvahu, zda pacient není kandidátem pro transplantaci srdce nebo zavedení mechanické srdeční podpory,“ zrekapituloval prof. Málek. Po konzultaci s Transplantačním centrem IKEM byl tento postup s ohledem na pacientovu historii shledán extrémně rizikovým. Přednost byla dána farmakoterapii a postupným nechirurgickým intervencím, pokud je pacientův stav umožní.

Stávající farmakoterapie ovšem nebyla podle prof. Málka optimální: „Pacient netoleroval ani sakubitril/valsartan, byť v nejnižší dávce, ani inhibitory ACE. Toleroval pouze nízkou dávku kandesartanu, střední dávku metoprololu a základní dávku agonisty mineralokortikoidního receptoru, měl poměrně vysokou dávku kličkových diuretik, k tomu antikoagulační terapii apixabanem pro fibrilaci síní a užíval amiodaron pro komorové tachykardie.“

Bylo rozhodnuto přidat do léčby empagliflozin, který měl v té době již schválenu indikaci pro srdeční selhání, ale bez úhrady z veřejného zdravotního pojištění. Pacient souhlasil s tím, že si bude lék hradit sám.

Po zahájení podávání empagliflozinu došlo k rychlému zlepšení klinického stavu. Během šesti týdnů nastal významný pokles hmotnosti a ústup otoku dolních končetin. Díky tomu mohl pacient následně podstoupit velmi rizikové intervence – angioplastiku kmenové věnčité tepny a ramus circumflexus s implantací lékových stentů v první fázi v prosinci 2021 a v druhé fázi v lednu 2022 katetrizační náhradu aortální chlopně. Všechny výkony zvládl velmi dobře.

Při následné ambulantní kontrole pacient udává další zlepšení výkonnosti i pokračující snížení hmotnosti o další 3 kg, takže bude moci být pravděpodobně uvažováno o snížení dávky kličkového diuretika. Pacient je klasifikován ve funkční třídě NYHA II a kvalita jeho života se zlepšila. Zatímco předtím již nebyl schopen prakticky žádné aktivity, nyní dokonce začal pracovat na zahrádce.

„Zapojení empagliflozinu do terapie bylo při všech pacientových rizicích spojeno s příznivým efektem na stav systémové kongesce. Ale efekt není dán jen samotnou dekongescí, ale je systémový a dlouhodobý. Stabilizace srdečního selhání pomocí empagliflozinu umožnila pokračovat v plánovaných intervencích a oddálit nutnost léčby pokročilého chronického srdečního selhání, tedy transplantace či mechanické srdeční podpory,“ uzavřel prof. Málek.   red