První sublingvální tableta pro léčbu alergie na roztoče

Společnost ALK představila odborné veřejnosti první sublingvální tabletu pro terapii alergické rýmy, konjunktivitidy a astmatu na podkladě alergie na roztoče v rámci sympozia, které se konalo 14. března 2018 v pražském Národním domě. Odborným garantem a moderátorem večera byl profesor Petr Panzner a u řečnického pultu se vystřídali přední čeští alergologové spolu se zástupcem slovenských alergologů: primářka Irena Krčmová, doktorka Ester Seberová, docent Petr Čáp, profesor Martin Hrubiško, doktor Tomáš Rohovský. Roztočovou tabletu ACARIZAX SQ podrobně představil zástupce společnosti ALK Roman Benedik. Čtenářům MT přinášíme základní a nejdůležitější informace z této odborné akce.

Alergie není jen zdravotní, ale především celospolečenský problém. V současnosti je alergie považována za ohrožení veřejného zdraví pandemických rozměrů. Deklarace Evropské akademie alergologie a klinické imunologie (EAACI) o alergenové imunoterapii představuje celoevropský pohled na závažnost vývoje alergických onemocnění. Celoevropská výzva a deklarace EAACI o alergenové imunoterapii vyzývá ke konkrétním opatřením ve smyslu zvyšování povědomí, zabezpečení podpory výzkumu a dostupnosti alergenové imunoterapie a v široké mezioborové spolupráci. Problematika je obsažena v několika zásadních materiálech evropských společností (EAACI, EFA i Evropského parlamentu). Rychlý nárůst prevalence alergických onemocnění od roku 1950 do současnosti je označován za nejrozsáhlejší civilizační neinfekční pandemii 20. a 21. století. Výskyt od poloviny minulého století stoupl na pěti‑ až desetinásobek. Jde tudíž o politický, ekonomický a medicínský problém, k jehož řešení je nutné využít intenzivní mezioborovou komunikaci.

MĚLI BYSTE VĚDĚT…

Alergická onemocnění

• Alergická onemocnění postihují v EU každého čtvrtého člověka

• Je u nich patrná zřetelně vyšší prevalence než u jiných sledovaných chronických a celoživotních onemocnění

• Alergické choroby se posunují do nižších věkových skupin

• Alergické choroby směřují k těžším projevům

• Alergické choroby významně narušují kvalitu života

• Alergické choroby zasahují do pracovních a školních činností

• V EU žije 100 milionů pacientů s alergickou rinitidou a 70 milionů astmatiků

• Na celém světě žije 400–500 milionů pacientů s alergickou rýmou

• Globální prevalence astmatu činí 235–300 milionů

• Zhruba 50 % alergiků trpí roztočovou alergií (česká studie FOSCA uvádí 40 %)

• Roztoči jsou jediným alergenem, který je spojen se zvýšeným rizikem astmatu nezávisle na jiných alergenech.

Evropská doporučení

V evropských dokumentech (EAACI AIT guidelines 2017) je zakotveno doporučení včasného podávání specifické alergenové imunoterapie (SAIT), které se opírá o data klinických studií. Jde o to, aby se nenaplnila prognóza, že v roce 2025 bude 50 procent Evropanů trpět alergií. Zásadní výzvou je, aby se všichni pacienti dozvěděli o možnosti léčby alergie metodou SAIT, a také aby tato léčba byla indikována v souladu s aktuálními mezinárodními doporučeními pro SAIT. Písemná deklarace, specifický dokument EUP, vyzývá země Evropského společenství k zabezpečení dostupnosti hrazené léčby pro všechny pacienty s diagnostikovanými alergickými nemocemi podle mezinárodních doporučení ARIA a GINA. Na půdě Evropského parlamentu proto také vznikla pracovní skupina pro alergie a astma, kde má ČR dva zástupce. Úkolem pracovní skupiny je zvýšit povědomí o nutnosti naplnění doporučení k léčbě SAIT.

Specifická alergenová imunoterapie působí preventivně proti rozšíření alergie a proti progresi alergických onemocnění dýchacích cest. Brání přechodu od alergické rýmy k alergickému astmatu a od monosenzibilizace k polysenzibilizaci. Doporučené postupy však jednoznačně říkají, že je nutné používat standardizované terapeutické alergeny s účinností prokázanou v klinických studiích. Klinickými studiemi byl prokázán dlouhodobý léčebný efekt při kontinuálním tříletém podávání alergenové imunoterapie. V současnosti však průměrně uplyne doba 8,5 roku, než pacient s alergickou rýmou dostane AIT.

MĚLI BYSTE VĚDĚT…

Definice WHO

Specifická alergenová imunoterapie (SAIT) je léčebný postup, při němž se do organismu alergika v pravidelných časových intervalech vpravují definované dávky terapeutického alergenu, který je příčinou potíží a je pro něj prokázána přecitlivělost mediovaná IgE.

Alergenová imunoterapie

Alergenová imunoterapie (AIT) je kauzální léčebný princip nenahraditelný farmaky. Galenická forma tablet napomáhá lepší adherenci k terapii ve srovnání s injekční i kapkovou formou SLIT.

Přestože se AIT v praxi provádí řadu desetiletí, mechanismus jejího účinku není sice zcela objasněn. Důležitá je aktivace T regulačních lymfocytů navozujících postupně určitou toleranci k příslušnému alergenu, dále je důležitá stimulace produkce protizánětlivého cytokinu IL‑10 a tvorba blokujících protilátek izotypu IgG4. Vše ve výsledku vede k určité zpětnovazebné blokaci specifických IgE protilátek (cestou blokujících IgG4) a k inhibici prozánětlivé odpovědi Th2.

V současné době je nejslibnější perspektivou AIT nová galenická forma tablet, která nahrazuje injekce či kapky, je určena k sublingvální aplikaci pro dospělé i děti a značně zvyšuje adherenci k léčbě.

Kromě zmírnění příznaků a snížení spotřeby medikace přináší AIT i chorobu modifikující účinek. Zde bylo potvrzeno přetrvávání efektu AIT ještě dva roky po tříleté vakcinaci standardizovanými SQ tabletami ALK s obsahem extraktu bojínku (GRAZAX). V tomto účinku možná spočívá nejperspektivnější přínos AIT.

Nově jsou k dispozici poměrně robustní data o účinnosti AIT, přinášející objektivní doložitelné poznatky na bázi EBM (evidence‑based medicine). Tato data nejsou zaměřena jen na účinnost a bezpečnost léčby u alergické rinokonjunktivitidy, ale poskytují také údaje přímo o terapii astmatu. Zvláště dopad AIT na astma v randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích pozvedá tuto léta známou metodu na novou úroveň.

Ovlivnění alergie na roztoče

Data, která jsou nyní nově k dispozici, přinášejí poznatky o významném zlepšení symptomatologie a snížení medikace u alergické rinitidy a ovlivnění času do první exacerbace u perzistujícího astmatu, které není zcela pod kontrolou, za současné výrazné redukce až vysazení terapie inhalačními steroidy u astmatu při souběžné léčbě tabletami SQ se standardizovaným extraktem roztočů (house dust mites, HDM). V této souvislosti jsou k dispozici přesvědčivé výsledky ze tří studií, z nichž jedna je zaměřena na alergickou rinitidu (AR) ‒ MT‑06 MERIT (Demoly P et al., 2016) ‒ a dvě na astma ‒ MT‑02 (Mosbech H et al., 2014) a MT‑04 MITRA (Virchow JC et al., 2016). Předmětem testování byly rychle rozpustné tablety se standardizovaným extraktem z roztočů Dermatophagoides pteronyssinus et farinae, resp. ACARIZAX (v dávce 1, 3, 6 a 12 SQ‑HDM).

Studie MT‑06 MERIT testovala bezpečnost a účinnost roztočových sublingválních tablet u nemocných s alergickou rinitidou. Byla koncipována jako multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná, srovnávající ve dvou ramenech s odlišnou intenzitou téže léčby (12 SQ‑HDM vs. 6 SQ‑HDM) a rovněž kontrolovaná placebem. Primárním cílem této studie bylo hodnotit v čase celkové kombinované skóre (total combined rhinitis score, TCRS), tj. sumu symptomů rýmy a skóre medikace. Hodnotou absolutního rozdílu SLIT vs. placebo 1,22, p = 0,001, bylo splněno předdefinované kritérium klinické relevance absolutního rozdílu TCRS ≥ 1. Klinického účinku výrazného snížení příznaků i spotřeby farmakologické medikace bylo dosaženo už po 14 týdnech léčby přípravkem 12 SQ‑HDM a efekt byl udržován po zbývajících devět měsíců terapie, což naznačuje celoroční účinek. Navíc zde byla prokázána statisticky zlepšená kvalita života (dotazník kvality života [QoL] pacientů s rinokonjunktivitidou, p = 0,0031 vs. placebo). Prostřednictvím post hoc analýzy bylo dále zjištěno, že léčba přípravkem 12 SQ‑HDM snížila pravděpodobnost výskytu symptomů rýmy v tzv. příznakových dnech na polovinu (dny se středně těžkými až těžkými příznaky i při použití farmakoterapie, p = 0,001 vs. placebo). Asi třetina pacientů byla polysenzibilizovaná.

Studie MT‑02 ověřovala bezpečnost a účinnost roztočových sublingválních tablet u nemocných s alergickým astmatem. Byla navržena jako multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná, srovnávající ve třech ramenech s odlišnou intenzitou téže léčby (1 SQ‑HDM vs. 3 SQ‑HDM, resp. 6 SQ‑HDM) a rovněž kontrolovaná placebem. Studie byla provedena v osmi evropských zemích s 604 pacienty ve věku od 14 let s alergickým astmatem způsobeným roztoči a léčeným inhalačními kortikosteroidy (IKS) v dávkovém rozpětí 100‒800 μg budesonidu denně. Primárním cílem studie bylo dosáhnout signifikantní redukce dávky IKS po roce léčby. Průměrné snížení denní dávky IKS z výchozích hodnot dosahovalo 42 % (208 μg budesonidu) ve srovnání s pouze 15% redukcí (126 μg budesonidu) v placebové skupině. Absolutní rozdíl v dosaženém snížení mezi placebem a dávkou 6 SQ‑HDM činil v průměru 81 μg (95% CI 27–136; p = 0,004). V post hoc analýze u 108 jedinců s nižší kontrolou astmatu (podskupina s těžší formou astmatu), kteří museli být léčeni vyššími dávkami IKS ve stanoveném rozpětí (400‒800 μg budesonidu denně), bylo dokonce dosaženo ještě výraznějšího poklesu dávek IKS oproti výchozím hodnotám (63 % vs. 9 %). Absolutní rozdíl v dosaženém snížení mezi placebem a dávkou 6 SQ‑HDM zde byl v průměru 327 μg (95% CI 182–471; p = 0,0001). Také bylo zjištěno, že asi třetina (34 %) jedinců léčených dávkou 6 SQ‑HDM byla schopna kompletně přerušit terapii IKS po roce léčby ve srovnání s pouze 21 procenty nemocných v placebové skupině. Na této studii je velmi pozoruhodný zvláště příznivý účinek souběžné terapie HDM u jedinců se závažnější formou astmatu.

Studie MT‑04 MITRA zkoumala bezpečnost a účinnost roztočových sublingválních tablet u nemocných s alergickým astmatem, jež nebylo zcela pod kontrolou. Byla koncipována jako multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná, kontrolovaná placebem a srovnávající ve dvou ramenech účinek s odlišnou intenzitou téže léčby (12 SQ‑HDM, resp. 6 SQ‑HDM). Studie trvající 18 měsíců byla provedena ve třinácti evropských zemích s 834 pacienty s alergickým astmatem způsobeným roztoči a ne zcela dobře kontrolovaným IKS. Přibližně třetina jedinců byla monosenzibilizována jen na roztoče, jedna třetina na jeden nebo dva přídatné aeroalergeny a třetina na více než tři alergeny. Pacienti užívali IKS a krátkodobě působící úlevové inhalační ß2‑agonisty po dobu 7‒12 měsíců. Pak následovala šestiměsíční perioda 50% redukce dávek IKS, přičemž jedincům, u nichž v prvních třech měsících tohoto období nedošlo k žádné exacerbaci, byla terapie IKS odebrána kompletně.

Primárním cílem této studie bylo zkoumat čas do první středně těžké až těžké exacerbace astmatu, porovnat výsledky v jednotlivých studijních ramenech a rovněž je srovnat s placebem. Dosažený čas do první exacerbace byl ve skupině léčené dávkou 6 SQ‑HDM 170 dní, resp. 180 dní u skupiny s vyšší dávkou HDM (12 SQ‑HDM). V případě placeba byl průměrný čas do první exacerbace 100 dní. Z výsledků je jasně patrná redukce rizika astmatické exacerbace, jež se promítla do oddálení času do první exacerbace u jedinců léčených HDM. Předem definovaný klinicky relevantní účinek nastal pro poměr rizika HR (hazard ratio) ≤ 0,7, korespondující s redukcí rizika ≥ 30 %. Primární hodnoticí kritérium bylo splněno, neboť ve studii byl prokázán statisticky významný pokles rizika při středně těžké až těžké exacerbaci astmatu při snížení, resp. odnětí IKS za používání tablet HDM ve srovnání s placebem (HR = 0,66 ‒ 34 %; 95% CI 0,47‒0,93; p = 0,017 pro dávku 12 SQ‑HD; resp. HR = 0,69 ‒ 31 %; p = 0,028 pro dávku 6 SQ‑HDM).

Analýza ukázala, že nežádoucí účinky spojené s podáváním SQ HDM tablet byly dobře tolerovány. Většina nežádoucích účinků byla mírného a přechodného charakteru s vymizením do 1‒2 týdnů od zahájení léčby. Objevily se obvykle ihned po užití tablet a trvaly v rozmezí minut až hodin. Převážně šlo pouze o svědění v ústech, mírný lokální edém v podjazykové oblasti a přechodné podráždění v krku.

Jak se pozná alergie na roztoče

Podle dostupných údajů je alergie na roztoče poddiagnostikovaná, mnoho pacientů ji považuje za „trvalé nachlazení“, na obturaci nosu si časem zvyknou. Další pacienti jsou léčeni na ORL, u pediatra, u praktického lékaře. Proto je nutné pacienty přecitlivělé na roztoče aktivně vyhledávat. K nejčastějším projevům patří alergická rinokonjunktivitida a astma. Roztoči jsou vedle pylů dominantním inhalačním alergenem, avšak na rozdíl od pylů s celoročním výskytem se zhoršením v topné sezóně. Jsou hlavním spouštěčem alergického onemocnění dýchacích cest. Diagnóza se stanoví podrobnou anamnézou, prick testy a průkazem specifických IgE protilátek a dalšími metodami (komponentová diagnostika, bazotesty).

Specifická AIT je jedinou kauzální terapií a měla by být užita vždy, jsou‑li splněna indikační kritéria a nejsou‑li přítomny kontraindikace.

Indikace SAIT

• Potvrzení I. typu alergické reakce

• Korelace mezi expozicí alergenu a klinickými příznaky

• Přítomnost alergie na jeden či několik málo alergenů

• Existence standardizované vakcíny

• Nemožnost eliminace alergenu

• Spolupráce pacienta

Absolutní kontraindikace SAIT neexistují, jsou spíše relativní, vždy je nutno individuálně zvážit přínos a riziko.

Relativní kontraindikací je každé klinicky závažné onemocnění, které by v kombinaci se SAIT představovalo neúměrnou zátěž pro pacienta, případně by bránilo zvládnutí nežádoucích účinků SAIT. K relativním kontraindikacím se řadí například horečnatá onemocnění, zánětlivé stavy, primární imunodeficity, závažné imunopatologické stavy, malignity, psychické poruchy, současná léčba betablokátory, věk pod 5 a nad 60 let, astma s FEV1 pod 70 % náležité hodnoty, závažná kardiovaskulární, renální, hepatální onemocnění apod.

Význam sublingvální tablety

Při charakteristice AIT je potřeba hodnotit vždy několik aspektů ‒ především kvalitu léčebných alergenů a úroveň standardizace, dále schémata podávání (předsezónní, sezónní, celoroční), rozsah, výsledky a kvalitu evidence a adherenci k léčbě.

Mimořádně vysoké kvality u alergie na roztoče domácího prachu pomohla docílit přísná standardizace (standard quality, SQ) založená na důmyslném zpracování zdrojového materiálu roztočů zformovaného do rychle rozpustných lyofilyzátů k sublingválnímu podání. U SLIT je nutné dosáhnout optimální kombinace adekvátní biologické aktivity, transmukózního difuzního gradientu, který je u tabletových forem v přímém vztahu s vehikulem (rychlost rozpuštění), dávkování, frekvence podání a trvání léčby. Sublingvální tablety SLIT HDM společnosti ALK se vyznačují vysokou a rychlou rozpustností, která ovlivňuje biologickou dostupnost. Doporučovaný čas, po který má být tableta pod jazykem, je jedna minuta. V této časové periodě je prokázáno signifikantně vyšší uvolnění účinné látky, tj. jednotlivých složek extraktu, ve srovnání s klasickou tabletou. Tablety SLIT HDM obsahují plný extrakt s kontrolou stejného poměru hlavních složek Dermatophagoides pteronyssinus (Der p1, Der p2) a Dermatophagoides farinae (Der f1 a Der f2) s prokázanou přítomností 44 složek Dermatophagoides farinae a 53 složek Dermatophagoides farinae v každé tabletě. Při výrobě tablet HDM je kladen důraz na vysokou úroveň standardizace.

Tableta SLIT HDM se aplikuje pod jazyk s doporučeným časem v trvání jedné minuty a z pohledu možné interakce s jídlem se doporučuje po uplynutí 1 minuty od aplikace ještě následujících 5 minut nejíst a nepít tekutiny. Zkušenosti z posledních let s obdobnou formou sublingválních tablet (pyly trav) ukazují, že tato forma je dobře zvládána i dospívajícími a na rozdíl od injekcí nevyžaduje každé další podání návštěvu lékaře. Také ve srovnání s dosud užívanými sublingválními kapkami jde jistě o praktičtější způsob aplikace, a to s významně nižší variabilitou účinných látek.

Pro tuto inovativní tabletovou formu roztočové AIT (ACARIZAX SQ) platí mimo jiné tři významné vlastnosti, a to rychlá a vysoká rozpustnost tablet, vysoká míra standardizace a také vysoká úroveň evidence (EBM). Z uvedených jmenovaných vlastností dvě poslední uvádějí též aktuální guidelines Evropské akademie alergologie a klinické imunologie (EAACI) jako důvod k přednostnímu výběru léčiva ze skupiny AIT pro indikaci v reálné praxi.

K VĚCI...

Guidelines EAACI 2017, respirační alergie, souhrn

• Prokázán krátkodobý i dlouhodobý léčebný efekt SAIT (symptomy, redukce léků, kvalita života) u pacientů s alergickou rýmou/rinokonjunktivitidou a s astmatem alergického fenotypu

• Dlouhodobý (a preventivní) efekt SAIT prokázán pouze při kontinuálním dlouhodobém podávání (minimálně 3 roky)

• Doporučená forma SCIT i SLIT – podle preference pacienta (dostupnosti alergenu)

• Doporučeno užívat pouze standardizované alergeny s účinností prokázanou v kvalitních klinických studiích

• Indikace SAIT u alergické rýmy při selhání konvenční farmakoterapie u pacientů požadujících kauzální ovlivnění průběhu alergického onemocnění

• Doporučení adresováno i lékařům dalších odborností –důležitost spolupráce pro indikace a včasné zahájení AIT

• Urgentní potřeba kvalitních dlouhodobých klinických studií – plánovaná inovace 2022

Zdroj: MT