Psoriatická artritida a inhibice Janusových kináz
Na čem stavět cíle léčby psoriatické artritidy (PsA)? Jak identifikovat pacienty se stále přetrvávajícími symptomy a optimalizovat jejich péči? Které benefity přinášejí inovativní léky s mechanismem účinku jiným, než je inhibice TNFα? A proč mají v managementu této choroby stále důležitější roli sestry? Nejen na tyto otázky dostali odpovědi účastníci jednoho ze satelitních sympozií společnosti Pfizer, jež bylo součástí kongresu EULAR 2018 v Amsterdamu a kterému předsedala takřka domácí prof. Désire van der Heijdeová, PhD, z Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, Nizozemsko.
„Navzdory stávající léčbě přibližně polovina pacientů s PsA udává oteklé či citlivé klouby anebo středně těžkou až těžkou únavu – nenaplněnou potřebou terapie tohoto onemocnění tedy stále zůstává zlepšení fyzických, mentálních i sociálních aspektů. Faktem je, že do dvanácti měsíců od začátku podávání biologik musí více než polovina nemocných přejít na jiný lék kvůli nedostatečné odpovědi či toxicitě,“ konstatovala úvodem svého vystoupení prof. Laure Gossecová, PhD, z Université Pierre‑et‑Marie‑Curie, Paříž, Francie. V této souvislosti upozornila na práci Glintborga et al., publikovanou v Arthritis & Rheumatism 2011, která poukázala na medián přežití na léčbě prvním inhibitorem TNFα v délce 2,9 roku. Jak dále uvedla, z nedávného průzkumu mezi americkými pacienty s PsA, iniciovaného společností Pfizer, např. vyplývá, že 98 procent z nich zaznamenalo v posledních dvanácti měsících muskuloskeletální symptomy, více než devět z deseti tvrdilo, že tato nemoc negativně působila na jejich emocionální a duševní pohodu, a tři čtvrtiny byly přesvědčeny, že negativně ovlivnila jejich vztah s přáteli či rodinou a rovněž jejich kariéru. „Je tedy zřejmé, že PsA zásadně mění životy našich nemocných, přičemž má významně vyšší dopad na fyzickou funkci, bolest a únavu v porovnání s pacienty, kteří trpí psoriázou,“ dodala prof. Gossecová.
Připomněla také mezinárodní konsensus pracovní skupiny lékařů a pacientů GRAPPA‑OMERACT, který formuluje klíčové domény, jež mají být sledovány v klinických studiích s PsA (Orbai et al., Ann Rheum Dis. 2017). Jedná se o aktivitu muskuloskeletální a kožní nemoci, bolest, globální hodnocení pacientem, fyzickou funkci, kvalitu života (QoL) související se zdravím, únavu a systémový zánět.
Lékař versus pacient, remise versus QoL
Pokud se týká definice terapeutických cílů u PsA, z hlediska revmatologa či dermatologa je důležité dosažení remise (vymizení zánětu), dále zamezení kloubnímu poškození a nežádoucím účinkům léčby. Remise je nejčastěji definována prostřednictvím kompozitních skóre, která zahrnují různé klinické a laboratorní parametry. Při velmi nízké aktivitě onemocnění (VLDA) je třeba splnit všech sedm následujících ukazatelů (při minimální aktivitě, MDA, pak pět ze sedmi): počet oteklých kloubů ≤ 1, počet citlivých kloubů ≤ 1, počet citlivých míst v oblasti entezí ≤ 1, skóre závažnosti onemocnění psoriázou PASI ≤ 1 (nebo postižena ≤ 3 % povrchu kůže), globální hodnocení pacientem na VAS ≤ 2, skóre HAQ‑DI ≤ 0,5 a hodnocení bolesti pacientem na VAS ≤ 1,5. V případě remise, resp. nízké aktivity onemocnění (LDA) podle DAPSA je třeba numerický součet ≤ 4, resp. ≤ 14, a to při zohlednění počtu oteklých kloubů, počtu citlivých kloubů, CRP (mg/dl), globálního hodnocení pacientem (0–10) a hodnocení bolesti pacientem (0–10). „Ukazuje se, že nejobtížnější je dosáhnout VLDA, nicméně ti jedinci, u kterých byl daný cíl zaznamenán, měli v porovnání s ostatními nejnižší aktivitu reziduální nemoci,“ komentovala výsledky z reálné praxe prof. Gossecová a dodala, že zahrnutí parametru CRP nepřináší žádnou přidanou hodnotu (Wervers et al., Arthritis Care Res 2018; van Mens et al., Ann Rheum Dis 2018).
„Priority našich nemocných se však od těchto kompozitních skóre výrazně liší – zásadní je pro ně zlepšení QoL, fyzické funkce, zbavení se bolesti a únavy. Neshoda při posouzení PsA tak může brzdit sdílené rozhodování lékaře s pacientem a v konečném důsledku může zhoršit pacientův zdravotní stav,“ zdůraznila prof. Gossecová. Ze studie Desthieuxe et al., publikované v Arthritis Care & Research 2017, např. vyplývá 29% diskordance v globálním hodnocení PsA, přičemž z hlediska pacienta tento výsledek ovlivnily zejména některé psychické domény, jako jsou schopnost vyrovnat se s nemocí, sociální aktivity, deprese či únava. Prof. Gossecové rovněž představila výsledky vlastního průzkumu, které prezentovala právě na EULAR 2018. Zařazeno do něj bylo 656 nemocných s PsA, kteří spolu s více než 500 lékaři hodnotili spokojenost s kontrolou onemocnění. „Odhalili jsme devatenáctiprocentní nesoulad mezi oběma skupinami, což není zanedbatelné. Byl dán především aktuálním zdravotním stavem a zapojením pacienta do managementu PsA,“ vysvětlila přednášející.
Pozor na únavu
Účinná komunikace terapeutických cílů a sdílené klinické rozhodování tudíž mohou pomoci optimalizovat výsledky léčby. Je totiž zřejmé, že třeba únava může být indikátorem subklinického zánětu kloubů u PsA. Potvrzují to mj. multicentrická studie Gudua et al., publikovaná v Joint Bone Spine 2016, kde byly vyšší počty oteklých a citlivých kloubů asociovány s vyšší únavou, nebo výsledky registru CORRONA (Mease et al., Arthritis Care Res. 2017), jež poukazují na fakt, že nemocní s entezitidou, resp. daktylitidou byli častěji unavení. „Co se týká nefarmakologických intervencí únavy, od pacientů s revmatoidní artritidou víme, že nemají moc velký účinek. Obdobně jsme na tom i s využitím biologik, která tento symptom rovněž příliš neovlivňují,“ konstatovala prof. Gossecová a svou přednášku shrnula tím, že „dosud nevyřešené potřeby nemocných s PsA vedou většinu nemocných a zdravotnických profesionálů k tomu, že volají po zlepšení léčby“.
Inhibice JAK jako nová příležitost
Právě novým terapeutickým možnostem PsA, překračujícím hranice inhibitorů TNFα a konvenčních syntetických léků modifikujících chorobu (csDMARDs), se v další přednášce věnoval prof. Enrique Soriano z Hospital Italiano de Buenos Aires, Argentina.
Připomněl, že na patogenezi tohoto onemocnění se podílí celá řada cytokinů a chemokinů a jejich signálních drah, které se staly terapeutickými cíli. Na základě výsledků klinických studií fáze III tak byly registrovány apremilast, perorálně podávaný inhibitor PDE‑4, secukinumab a ixekizumab, injekčně podávané inhibitory IL‑17 nebo ustekinumab, monoklonální protilátka proti IL‑12/23, jež prokázaly účinnost a bezpečnost u nemocných s neadekvátní odpovědí na nesteroidní antirevmatika, csDMARDs či biologika. „Dalším přírůstkem našeho léčebného armamentária se pak stal tofacitinib, perorální inhibitor Janusových kináz, který byl jako první a zatím jediný přípravek z této lékové skupiny schválen v kombinaci s metotrexátem, a to v indikaci u dospělých pacientů s aktivní PsA,“ zdůraznil prof. Soriano.
Janusovy kinázy (JAK) jsou nitrobuněčné enzymy, které zprostředkovávají přenos informací od receptorů buněčné membrány k jádru. Do této rodiny patří JAK1, JAK2, JAK3 a TYK2 (tyrosinkináza 2), které tvoří různé hetero‑ či homodimery (pouze JAK2). Ty se mohou vázat na odlišné receptory pod vlivem širokého spektra cytokinů a růstových faktorů, např. interleukinů využívajících společný gama řetězec, ale také interferonů, růstového faktoru erytropoetinu nebo faktoru stimulujícího dělení granulocytů a makrofágů apod. (podrobněji viz schéma). „Je tedy jasné, že biologický význam signalizace prostřednictvím různých kombinací JAK se liší, a tudíž se liší i klinický dopad jejich inhibice, který se může projevit některými nežádoucími účinky,“ upřesnil prof. Soriano. Dodal, že tofacitinib je cílený syntetický lék, malá molekula, jež reverzibilně tlumí JAK, preferenčně JAK1/3. Mechanismus jeho působení spočívá v zabránění vazbě ATP v katalytické doméně JAK, čímž způsobí přerušení fosforylační kaskády nezbytné pro signalizaci cytokinů. Výhodou malých molekul je, že jsou podávány perorálně a že účinkují krátkodobě.
Tofacitinib efektivní v potlačení aktivity PsA u již léčených
Účinnost a bezpečnost tofacitinibu u nemocných s aktivní PsA byla hodnocena v klinickém programu fáze III OPAL, který sestává ze dvou klíčových randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných multicentrických studií OPAL Broaden a OPAL Beyond a z aktuálně probíhající tříleté otevřené extenze OPAL Balance.
Do jednoleté studie OPAL Broaden bylo zařazeno 422 nemocných, kteří neadekvátně odpověděli na léčbu csDMARDs nebo dosud nebyli léčeni inhibitory TNFα. Randomizováni byli k podávání csDMARDs v kombinaci s tofacitinibem v dávce 5, resp. 10 mg dvakrát denně, adalimumabem, nebo s placebem (po třech měsících umožněn switch na tofacitinib). Cílem nebylo prokázat non‑inferioritu ani superioritu tofacitinibu vůči adalimumabu. Podobný design měla i půlroční studie OPAL Beyond s 394 nemocnými, u nichž selhala terapie inhibitory TNFα. Tofacitinib v dávce 5, resp. 10 mg v ní však byl porovnáván jen s placebem. Obě dvě klinická hodnocení měla shodné primární cíle – dosažení ACR20 a změnu skóre fyzické funkce HAQ‑DI ve 12. týdnu.
„Výsledky potvrdily, že tofacitinib je oproti placebu superiorní u osob předléčených csDMARDs a efektivnější v redukci aktivity PsA u pacientů dříve užívajících inhibitory TNFα,“ uvedl prof. Soriano s tím, že obě studie naplnily svůj primární cíl. V OPAL Broaden dosáhlo ACR20 v placebové skupině 33 procent jedinců versus 50 procent ve skupině tofacitinibu 5 mg 2× denně a 52 procent ve skupině s adalimumabem (p < 0,05 pro obě srovnání), v OPAL Beyond 24 versus 50 procent ve prospěch tofacitinibu 5 mg (p < 0,05). Změna skóre HAQ‑DI ve 12. týdnu pak byla –0,18 versus –0,35 a –0,38 (p < 0,05 pro obě srovnání), resp. –0,14 versus –0,39 (p < 0,05), přičemž v průběhu dalšího sledování byly tyto hodnoty zachovány nebo ještě poklesly, a to i u osob, které byly z placeba převedeny na aktivní terapii. Podrobnější výsledky obou studií shrnuje tabulka.
Prof. Soriano se zmínil rovněž o tom, že studie OPAL Broaden poukázala na fakt, že během podávání tofacitinibu nedošlo ke strukturální progresi, resp. že změna skóre mTSS byla ve 12. měsíci ≤ 0,5 u 96 procent pacientů v porovnání s 98 procenty pacientů léčených adalimumabem. Dodal také, že tofacitinib je efektivní v řešení entezitidy a daktylitidy, na rozdíl od mnoha inhibitorů TNFα.
Bezpečnost podpořena robustními daty
Pokud jde o bezpečnostní profil tofacitinibu, rozsáhlé informace lze čerpat ze šesti studií fáze III a dvou dlouhodobých extenzí u pacientů se středně těžkou až těžkou revmatoidní artritidou (RA). Celkový soubor činí 7 061 pacientů, expozice léku přesahuje 22 800 pacientoroků pro všechny dávky (údaje k březnu 2017). Déle než osm let bylo tofacitinibem léčeno 199 jedinců s RA, přičemž průměrná expozice trvala 8,46 roku. „Výborné údaje, i když ne tak robustní, máme i z klinického programu OPAL u 783 nemocných s aktivní PsA, což představuje 1 238 pacientoroků a průměrné setrvání na léčbě tofacitinibem 577 dnů,“ konstatoval prof. Soriano s tím, že minimálně dva roky byl tofacitinib podáván 335 osobám s PsA a nevedl k výskytu žádných nových bezpečnostních signálů.
Hrubá míra incidence závažných infekcí, tedy takových, které vyžadovaly hospitalizaci, parenterální antimikrobiální terapii či splňovaly jiná kritéria, byla při léčbě tofacitinibem v dávce 5 mg ve studiích s PsA nižší než v případě RA – v placebem kontrolované fázi 0 versus 2,77 na 100 pacientoroků, při zahrnutí dat z extenze 1,53 versus 2,81. Co do výskytu infekcí herpes zoster pak byly údaje 3,67 versus 3,35 na 100 pacientoroků, resp. 2,07 versus 3,48. „I z hlediska dalších významných komplikací, jako jsou třeba perforace gastrointestinálního traktu nebo velké kardiovaskulární příhody, byl výskyt podobný. Lze proto konstatovat, že bezpečnostní profil tofacitinibu je konzistentní napříč diagnózami,“ uzavřel prof. Soriano.
Nezastupitelná role sester
„Již v guidelines EULAR z roku 2015 je uvedeno, že jedním ze zastřešujících principů je multidisciplinární péče o pacienty s PsA – s cílem maximalizovat jejich dlouhodobou QoL a každodenní fungování prostřednictvím kontroly symptomů a prevence strukturálního poškození. Zdá se, že pro optimalizaci péče je klíčová nejen vzájemná spolupráce nemocného s revmatologem, potažmo dermatologem, ale také se sestrou, která se stává jedním z pilířů, nebo s dalšími zdravotnickými profesionály – fyzioterapeuty, psychology či praktiky,“ zahájil poslední přednášku dr. Frank Behrens z Goethe‑ ‑Universität, Frankfurt nad Mohanem, Německo. I když se mohou multidisciplinární modely péče v jednotlivých zemích lišit, mají společné trendy, tj. zvýšit zapojení pacientů a zlepšit dostupnost specialistů. Nemocní totiž s různými odborníky komunikují o různých aspektech svého onemocnění a neúplné informace o jejich zdravotním stavu pak mohou vést k suboptimálnímu hodnocení závažnosti PsA – týká se to např. již zmiňované únavy.
„Pokud si chceme o každém jednotlivém pacientovi vytvořit opravdu komplexní obrázek, musíme mít na mysli, že klíčové jsou pro nás údaje od sester či jiných zdravotníků. Ti nám mohou pomoci lépe pochopit dopad symptomů PsA a nežádoucích účinků souvisejících s léčbou na každodenní život a emoční stav daného jedince, porozumět jeho preferencím týkajícím se terapie, zlepšit jeho vzdělávání či angažovanost,“ vysvětlil dr. Behrens. Jsou‑li modely multidisciplinární péče úspěšně implementovány do praxe, bývají asociovány s vysokou úrovní spokojenosti pacientů. „Naši nemocní často preferují jiné cíle léčby, než máme my lékaři. Jedním z těch nejzásadnějších je zmírnění bolesti a únavy, které převážná většina řadí mezi tři ‚top‘ priority zlepšení jejich zdravotního stavu. Dále je pro ně důležité redukovat absenci v práci, jež se dotýká asi třetiny, a také depresivní stavy, které postihují zhruba pětinu a ovlivňují mj. sociální fungování,“ zdůraznil dr. Behrens.
Jak dále uvedl, poučení přinášejí i zkušenosti s multidisciplinární péčí u jiných diagnóz. V analýze Oyangurena et al., publikované v Revista Española de Cardiología 2016, do níž bylo zařazeno 66 randomizovaných klinických studií zaměřených na srdeční selhání, bylo např. zjištěno, že v porovnání se standardní péčí vedl mezioborový přístup – přičemž významný poddíl připadal právě na sestry – mj. k relativnímu snížení mortality o 12 procent (p < 0,002). „Je tedy zřejmé, že modely multidisciplinární péče jsou úspěšné jak v dosažení terapeutických cílů, tak ve zvýšení spokojenosti pacienta, zlepšení adherence i perzistence k léčbě a rovněž nákladové efektivity,“ konstatoval dr. Behrens.
Zdroj: MT