Racionalizace antisekreční léčby – žhavé téma současnosti

Na programu prvního dne 17. vzdělávacích a diskusních gastroenterologických dnů, které se konaly v Karlových Varech od 1. do 3. prosince 2022, bylo i sympozium pořádané společností PRO.MED.CS zaměřené na žhavé téma současnosti, kterým je racionalizace antisekreční léčby.

Léky tlumící sekreci žaludeční kyseliny patří mezi nejvíce předepisované přípravky. Jedná se zejména o inhibitory protonové pumpy (PPI), které jsou považovány za léky bezpečné. Přesto, vzhledem k množství těchto léků užívaných v naší populaci, i nečetné nežádoucí účinky mohou být relativně významné. Proto je dobré znát veškeré alternativy, které lze pacientům užívajícím terapii PPI nabídnout.

Antisekreční léčba v roce 2022

Antisekreční terapie (PPI a blokátory histaminových receptorů H₂B) je využívána zejména v léčbě refluxní choroby jícnu (GERD) a vředové choroby gastroduodenální. Avšak tyto léky, především PPI, jsou předepisovány i v mnoha jiných indikacích. „Produkce žaludeční kyseliny je fyziologickým procesem zajišťujícím v organismu řadu důležitých funkcí, podílí se na trávení, především aktivací enzymů, představuje jednu z prvních bariér infekcím a participuje na absorpci řady léků. Má ale i sekundární efekt, např. potlačení sekrece gastrinu vede ke zpomalení motility žaludku, zlepšení procesu trávení a kontrole proliferace žaludečních enterochromafinních buněk,“ vysvětlil v úvodní přenášce doc. MUDr. Martin Bortlík, Ph.D., z Gastroenterologického oddělení Nemocnice České Budějovice. Jak potvrdil, antisekreční terapie je extrémně často předepisovanou kategorií léků. Data hovoří o 300 milionech DDD (definovaných denních dávek) předepsaných v ČR v roce 2020, přičemž chronicky je PPI léčeno kolem deseti procent populace (více než 20 % seniorů). Naprostou většinu antisekretorik tvoří PPI (zejména omeprazol a pantoprazol), naproti tomu famotidin, jako představitel H2B, je zastoupen jen několika procenty.

Účinky PPI se odehrávají na více úrovních než jen na žaludeční sliznici. Jedná se o ireverzibilní inhibici H/K ATPázy, V‑ATPázy a dalších struktur. Protonové pumpy se nacházejí nejen v žaludeční sliznici, ale i v řadě dalších orgánů a tkání, v lysozomech všech tkání, v nefronech tubulárního epitelu, v osteoklastech, v epitelu nadvarlete, v kochleárních epitelech a zřejmě i v buňkách některých typů nádorů. „Inhibiční efekt PPI není z našeho pohledu bohužel omezen jen na sliznici žaludeční, ale má do značné míry systémový vliv. Indikace k antisekreční léčbě je poměrně široká a jsou případy, kdy použití PPI indikováno není, léky jsou pak podávány neadekvátně,“ upozornil doc. Bortlík.

Podávání antisekreční léčby není například automaticky indikováno u pacientů, kteří jsou léčeni systémovými kortikoidy, za předpokladu, že současně neužívají kyselinu acetylsalicylovou (ASA) nebo nesteroidní antirevmatika (NSAID). V praxi jsou však PPI často (a zbytečně!) předepisovány pacientům léčeným systémovými kortikoidy ve standardních dávkách, přestože se nejedná o terapii ulcerogenní. Rovněž by PPI neměly být dlouhodobě podávány v rámci prevence krvácení v jiných situacích, než je peptická ezofagitida nebo krvácení z jícnových varixů.

Nežádoucí účinky PPI mohou být poměrně široké. V první řadě se jedná o zvýšené riziko střevních infekcí, poškození ledvin a změny v trofice žaludeční sliznice. Některá data signalizují možnost zvýšeného rizika demence, gastrointestinálních malignit, kardiovaskulárních příhod, pneumonie nebo osteoporózy. Proto je důležité si uvědomit, že PPI nejsou jedinými léky, které máme k dispozici. Do kategorie antisekrečních léků patří také H2B, jejichž historie začala ve 2. polovině 70. let zavedením cimetidinu, který však měl řadu nežádoucích účinků včetně lékových interakcí. Následoval ranitidin a v roce 1985 famotidin, který se oproti předchůdcům vyznačuje lepší farmakokinetikou, je velmi dobře tolerován a téměř bez nežádoucích účinků, a to včetně lékových interakcí.

Za důležitý aspekt H2B považuje doc. Bortlík noční „acid breakthrough“ (kyselý průlom), který se projevuje jako pokles žaludečního pH pod 4 trvající v nočních hodinách minimálně po jednu hodinu (dokonce i po dvou dávkách PPI – ráno a večer). Ten může být spojen nejen se symptomy refluxu, ale i s negativním dopadem na poškození jícnové sliznice, protože se odehrává v období horizontální polohy jedince. Některé práce ukazují, že právě přidání famotidinu do večerní medikace u pacientů, kteří užívají 2× denně PPI a dochází u nich k nočnímu kyselému průlomu, může tento nežádoucí jev potlačit.

Z léčby budoucnosti připomněl doc. Bortlík prazany (draslík‑dependentní inhibitory acidity se selektivní inhibicí H/K ATPázy), které zatím v ČR k dispozici nejsou. Jejich hlavní výhodou by měla být jejich selektivita, tedy že nebudou působit v řadě dalších tkání.

„Antisekreční léčiva patří k nej­po­uží­va­něj­ším lékům v populaci. PPI jsou hlavními léky používanými v klinické praxi, jsou vysoce efektivní, ale probíhá intenzivní diskuse o jejich rizicích. H₂B zažívají renesanci, vyznačují se bezpečným chováním, jsou nepochybně účinné a v některých indikacích by mohly být výhodnější než PPI (dyspepsie, on‑demand léčba, rizika PPI). Novou skupinou by v budoucnu mohly být prazany, které se zdají být efektivnější než PPI, ale zatím jsou s nimi malé zkušenosti. Nezbytné je zdůraznit, že jakkoli bezpečný lék máme, měli bychom jej vždy používat, pouze je‑li indikován,“ shrnul doc. Bortlík.

Využití H₂ blokátorů u hospitalizovaných pacientů

Nad možností využití H₂B u hospitalizovaných pacientů se zamyslel doc. MUDr. Ilja Tachecí, Ph.D., z II. interní gastroenterologické kliniky LF UK a FN Hradec Králové. Jak upozornil, množství potenciálních nežádoucích účinků PPI, které jsou dnes prezentovány v četných studiích, není jednoznačně prokázáno. Kvalita studií je různá a často jde o data observační. Strategie racionální antisekreční léčby zahrnuje několik kroků. „Prvním je revize léčby, dále musí být stanoven cíl terapie s předpokládanou délkou léčby, nutné je také zvažovat úpravu dávkování, především u starších nemocných, a je potřeba vidět alternativy, což jsou v současné době v ČR pouze H₂B,“ uvedl.

Složitost situace naznačil na příkladu klinických doporučení, kdy např. doporučení Americké geriatrické společnosti z roku 2019 naznačují povědomí o využití H₂B, a tedy možných rizicích léčby PPI, ale současně je jako jeden z důvodů pro dlouhodobou antisekreční léčbu chybně uvedeno dlouhodobé podávání kortikosteroidů. „Naše snaha vzdělávat a ukázat směr racionalizace na tomto poli bude tedy poměrně složitá a určitě multioborová. Nicméně např. kanadská iniciativa ‚Choosing Wisely‘, která chce demytizovat a konfrontovat určitá tabu současné medicíny, se mimo jiné strategií racionální léčby PPI intenzivně zabývá. I zde je jako alternativa použití PPI zmiňována léčba H₂B,“ připomněl doc. Tachecí.

Ve srovnání s PPI je u H2B rychlejší nástup účinku a nižší a kratší suprese acidity v žaludku. V ČR je aktuálně dostupný jediný, naštěstí však nejlepší z H₂B pro p.o. i i.v. aplikaci – famotidin. Tento lék je dobře tolerován, má jen mírné nežádoucí účinky. Není inhibitorem cytochromu P450, který ovlivňuje metabolismus theofylinu, SSRI nebo např. warfarinu. Navíc prakticky neexistuje kontraindikace podání tohoto H₂B (s výjimkou těžké renální insuficience). Vhodnými kandidáty pro léčbu H₂B jsou čtyři kategorie hospitalizovaných nemocných:

• Pacienti na JIP, kde jsou H₂B podávány v rámci prevence vzniku stresových vředů
• Hospitalizovaní nemocní s poruchami funkce ledvin
• Pacienti užívající nesteroidní antirevmatika
• Nemocní s jaterní cirhózou

Profylaxe stresových vředů u kriticky nemocných se podává cca třetině pacientů na JIP. O účinnosti této strategie hovoří pokles frekvence krvácení ze stresových vředů o 50 procent. V prvopočátcích byly používány především H₂B, nyní dominují PPI. Současně s poklesem četnosti krvácení nebyl ale naplněn předpoklad poklesu mortality a lze spekulovat také o možné roli nežádoucích účinků PPI. Doporučení uvádějí podávání antisekreční léčby u nejrizikovějších skupin nemocných (cca 18 % pacientů) a doporučují se jak PPI, tak H₂B. „PPI mají mírně vyšší efektivitu, nicméně bychom měli dávat přednost H₂B, protože existují důkazy, že profylaxe stresových vředů pomocí PPI signifikantně významně zvyšuje riziko infekčních komplikací, zejména infekce Clostridioides difficile (CDI).

Sekvenace mikrobiomu u nemocných s CDI (před léčbou) a zdravých dobrovolníků po 28 dnech léčby PPI prokazují obdobné snížení diverzity mikrobiomu u obou skupin. Obdobné byly i nálezy v experimentálních studiích po ATB terapii. „Zdá se tedy, že PPI jsou významným rizikovým faktorem vzniku CDI podobně jako širokospektrá ATB. Pokud jde o H₂B jako alternativy PPI, není mnoho studií, ale některá retrospektivní data naznačují, že nižší suprese acidity je v tomto případě výhodnější a je spojena s nižším rizikem komplikací, jako je právě CDI,“ vysvětlil doc. Tachecí.

Antisekreční léčba může být spojena také s rizikem nozokomiálních pneumonií, nicméně zde data v neprospěch PPI již nejsou tak konzistentní, riziko vzniku pneumonií indukovaných antisekreční léčbou není omezeno na jednu konkrétní podskupinu pacientů, vyskytuje se napříč různými JIP. Toto riziko je vysvětlováno bakteriálním přerůstáním a tracheální kolonizací. Recentní data ukazují efekt PPI na imunitní systém, což by teoreticky mohlo zvyšovat rizikovost léčby v uvedených situacích. Je prokázáno, že PPI kompetují s migrací neutrofilů a hrají roli ve snížené produkci proinflamatorních cytokinů.

Naopak jasně prokázané jsou nežádoucí účinky antisekreční léčby PPI na renální funkce s rizikem vzniku jak akutní, tak chronické renální insuficience. U části nemocných PPI indukovaná akutní tubulointersticiální nefrititida následně progreduje do chronické renální insuficience. Mechanismus této komplikace není zcela objasněn, zvažuje se zhoršená regenerace buněk tubulů, oxidační stres i genetické vlivy.

Další důležitou oblastí je vliv léčby PPI na riziko komplikací u pacientů s jaterní cirhózou, u nichž je podání PPI běžným jevem. Přitom je prokázáno, že PPI v závislosti na dávce a na délce podávání zvyšují riziko encefalopatie, a tyto důkazy se propsaly i do aktuálních doporučení pro léčbu akutního variceálního krvácení. Pokud je v průběhu endoskopie u pacienta užívajícího PPI zjištěno, že jde o nemocného s jaterní cirhózou, s krvácením z jícnových varixů a není zde jiný jasný důvod k podávání PPI, měla by být jejich léčba ihned ukončena. Podávání PPI u cirhotiků je navíc spojeno s rizikem dalších infekčních komplikací (pneumonie, spontánní bakteriální peritonitida, CDI), a proto v těchto indikacích mohou být H₂B výhodnější.

Další problematikou spojenou s antisekreční léčbou je i riziko vzniku NSAID enteropatie. Kombinace PPI a NSAID může být legitimní indikací, nicméně zvažuje se, že kombinace nežádoucího systémového (inhibice COX) a lokálního efektu NSAID na funkci a strukturu tenkého střeva může být účinkem PPI potencována. Experimentální data např. ukazují, že současné podání PPI a NSAID již po čtyřech dnech vede k projevům enteropatie u experimentálních potkanů nebo zhoršování enteropatie po transferu mikrobiomu ze zvířat léčených PPI. Otázkou je, zda jde jen o následek snížení žaludeční acidity, nebo neznámý imunopatogenní mechanismus PPI. Zda by i zde bylo řešením používání H₂B, musí být teprve prokázáno studiemi.

Pokud jde o data ohledně reálného používání H₂B v běžné klinické praxi, zatím mnoho prací neexistuje. Ale např. populační studie UK zkoumající používání antisekreční léčby u 700 praktických lékařů (databáze 15 mil. pacientů, 29 let sledování) ukázala, že zatímco bylo předepsáno 60 milionů PPI, v případě H₂B to bylo jen 10 milionů. Zajímavé je, že pokud byl podáván H₂B, indikace antisekreční léčby byly ve srovnání s léčbou PPI racionálnější.

„Nárůst dat indikujících komplikace léčby PPI je nepochybný. Naznačují a prokazují vyšší bezpečnost H₂B, ať již je tento fenomén způsoben absencí kompetice s imunitními mechanismy, nebo nižším snížením kyselosti. Úroveň důkazů je ale často nízká a předběžná data zasluhují opatrnost v interpretaci. Nejzásadnější je u každého pacienta, kterému nasazujeme PPI nebo kterého jimi léčíme, klást si otázku, zda a proč je PPI indikován a zda je možné zvážit H₂B, především v určitých hraničních indikacích nebo u rizikových skupin. Zároveň je potřeba jasně definovat endpoint léčby a nenasazovat PPI jako celoživotní lék,“ shrnul problematiku doc. Tachecí.

Antisekretorika u GERD a FD

Acidopeptická onemocnění GIT jsou všechna onemocnění v trávicím traktu mající změny navozené působením HCl jako vyvolávající faktor. Jedná se především o refluxní chorobu jícnu (RCHJ/GERD), vředovou chorobu gastroduodena a funkční dyspepsii (FD). V terapii těchto chorob jsou na prvním místě indikována antisekretorika,“ uvedl doc. MUDr. Jiří Dolina, Ph.D., z IGEK LF MU a FN Brno. Jak upozornil, problémem léčby RCHJ je překryv symptomatologie se skupinou funkčních onemocnění GIT. Terapie není kauzální a je potřeba mít na mysli nežádoucí účinky dlouhodobé léčby PPI a skutečnost, že compliance pacientů se časem zhoršuje. Zmínit je potřeba i potenciální riziko komplikací.

Stálým problémem je pyróza způsobující kruh patologických událostí od refluxu přes centrální senzibilizaci, hypersenzitivitu až po poruchu čisticí schopnosti jícnu, poruchu tkáňové rezistence a změnu v oblasti bráničního hiá­tu a funkce bránice. Pacienty s GERD dělíme dle clusterů obtíží, kde pyróza a bolest signalizují spíše RCHJ, pokud převažuje říhání, škytání a globus la­ryn­gi­tis s kašlem, jedná se spíše o funkční onemocnění. V praxi musíme být připraveni na přesah do funkční problematiky a na to, že tito pacienti budou mnohem méně reagovat na antisekreční léčbu (RCHJ 70–90 % vs. funkční nemoci pod 50 %).

Ke společným rysům pacientů s NERD (endoskopicky negativní/neerozivní refluxní nemoc jícnu) a pacientů s funkčním onemocněním (FP) patří pyróza, nízká korelace s abnormálním nálezem na pHM a to, že obě onemocnění postihují především střední generaci žen. K rozdílům může patřit inverzní tíže pyrózy u FP, dlouhodobá anamnéza pyrózy u FP, vyšší projevy somatizace u FP nebo častý překryv s FD a IBS u FP (až 77 %). K vhodným testům nebo diagnostickým vyšetřením zde patří GFS, MII‑pH jícnu „on/off therapy“, PSPW (postreflux peristaltic wave) a MNBI (mean nocturnal baseline impedance).

Minimálně dvě třetiny pacientů s problémy s pyrózou vyžadují dlouhodobou léčbu a její přehodnocování. Podle doc. Doliny je ale potřeba zabývat se i tím, zda všichni skutečně potřebují PPI, které nejsou úplně bezpečné, a zda je nelze nahradit bezpečným a dostupným H₂B. Terapie RCHJ zahrnuje od rozhovoru s pacientem, dietních a režimových doporučení i farmakologickou anamnézu, kde jsou stále základem antacida, antisekreční léky (H₂B a PPI), možností je i podávání prokinetik, případně experimentální léčba, rehabilitace nebo chirurgická léčba.

Antisekretorika v podobě PPI jsou používána v konzervativní léčbě acidopeptických onemocnění. Slouží k rychlejšímu ústupu symptomatologie, rychlejšímu hojení lézí, ke snížení počtu relapsů a ke snížení počtu komplikací. Avšak z dlouhodobého hlediska se nejedná o úplně bezpečnou léčbu. K jejím nejčastějším rizikům patří alimentární a systémové infekce, vliv na střevní mikrobiom, lékové interakce a absorpce B₁₂ a Fe. Pro používání PPI oproti H₂B u GERD hovoří signifikantní rychlost hojení ezofagitidy, rychlejší ústup pyrózy a kompletní ústup obtíží. Avšak pokračující medikaci PPI, zvláště u vyšších stupňů ezofagitidy, je potřeba zvážit a vždy je nutné léčbu přehodnotit po 12 týdnech. On demand režim je možný pro pacienty s NERD po ústupu obtíží, avšak dvě třetiny z nich při vysazení PPI relabují. Srovnání účinnosti PPI a H₂B sice ukazují lepší výsledky pro PPI ve zhojení ezofagitidy (52 % vs. 83 %), srovnatelnější výsledek je, pokud jde o kompletní ústup potíží (40 % vs. 56 %).

V případě FD je symptomatické zlepšení po antisekreční léčbě u max. 60 procent pacientů. FD je heterogenní skupina a nelze dosáhnout přesně definované uniformní odpovědi na terapii, častý je překryv jednotlivých podskupin, komorbidity pacientů, lékové interakce a nežádoucí účinky dlouhodobé terapie PPI. S připravovaným novým přehodnocením FD bude potřeba změnit i přístup k této diagnóze. V léčbě se podle typu FD používají prokinetika, antidepresiva, anxiolytika i suprese HCl. Vždy jsou nutná režimová a dietní opatření. „Otázkou je, proč nezkusit H₂B, potřebujeme opravdu dokonalou inhibici HCl? Budeme‑li mít správně vyšetřeného pacienta, kterého dlouhodobě sledujeme, je namístě změna strategie přechodem z PPI na H₂B nebo přidání medikace (step‑up vs. switch vs. combi). Je potřeba být připraven, že efekt PPI trvá asi tři dny, u H₂B 12 hodin, ale u PPI se účinek dostavuje do tří hodin, u H₂B do jedné hodiny,“ říká doc. Dolina s tím, že správná léčba FD je cílena podle subtypů, indikovaně jsou podávány PPI a rostoucí význam mají H₂B. Nezbytná je opakovaná edukace pacienta se zaměřením na dietní a režimová opatření.

„PPI jsou stále účinnými léky zvláště u jasně diagnostikovaných skupin pacientů s GERD, GU+DU a v eradikačních schématech Helicobacter pylori. Pacienti během léčby antisekretoriky by měli být sledováni, zvláště pak rizikové skupiny – kardiaci, pacienti s anémií, osteoporózou, sklonem k dysbióze a s renální insuficiencí. Při rozhodnutí o dlouhodobé antisekreční medikaci je nutné pacienta informovat o potenciálních rizicích a benefitech léčby, rovněž o možné deeskalaci antisekretorik. Rostoucí zájem o H₂B zvláště u skupin pacientů s FD, funkční pyrózou, hypersenzitivitou je pochopitelný. Jsou vhodnou alternativou za PPI, možností kombinace s PPI i pro terapeutický typ přístupu on‑demand. Racionálně vedená antisekreční léčba v sobě zahrnuje jednak zvážení terapeutického přínosu a na druhé straně zvážení všech nežádoucích účinků preskribované medikace,“ uzavřel doc. Dolina.