Přeskočit na obsah

Racionalizace antisekreční léčby – žhavé téma současnosti

Na programu prvního dne 17. vzdělávacích a diskusních gastroenterologických dnů, které se konaly v Karlových Varech od 1. do 3. prosince 2022, bylo i sympozium pořádané společností PRO.MED.CS zaměřené na žhavé téma současnosti, kterým je racionalizace antisekreční léčby.

Léky tlumící sekreci žaludeční kyseliny patří mezi nejvíce předepisované přípravky. Jedná se zejména o inhibitory protonové pumpy (PPI), které jsou považovány za léky bezpečné. Přesto, vzhledem k množství těchto léků užívaných v naší populaci, i nečetné nežádoucí účinky mohou být relativně významné. Proto je dobré znát veškeré alternativy, které lze pacientům užívajícím terapii PPI nabídnout.

Antisekreční léčba v roce 2022

Antisekreční terapie (PPI a blokátory histaminových receptorů H2B) je využívána zejména v léčbě refluxní choroby jícnu (GERD) a vředové choroby gastroduodenální. Avšak tyto léky, především PPI, jsou předepisovány i v mnoha jiných indikacích. „Produkce žaludeční kyseliny je fyziologickým procesem zajišťujícím v organismu řadu důležitých funkcí, podílí se na trávení, především aktivací enzymů, představuje jednu z prvních bariér infekcím a participuje na absorpci řady léků. Má ale i sekundární efekt, např. potlačení sekrece gastrinu vede ke zpomalení motility žaludku, zlepšení procesu trávení a kontrole proliferace žaludečních enterochromafinních buněk,“ vysvětlil v úvodní přenášce doc. MUDr. Martin Bortlík, Ph.D., z Gastroenterologického oddělení Nemocnice České Budějovice. Jak potvrdil, antisekreční terapie je extrémně často předepisovanou kategorií léků. Data hovoří o 300 milionech DDD (definovaných denních dávek) předepsaných v ČR v roce 2020, přičemž chronicky je PPI léčeno kolem deseti procent populace (více než 20 % seniorů). Naprostou většinu antisekretorik tvoří PPI (zejména omeprazol a pantoprazol), naproti tomu famotidin, jako představitel H2B, je zastoupen jen několika procenty.

Účinky PPI se odehrávají na více úrovních než jen na žaludeční sliznici. Jedná se o ireverzibilní inhibici H/K ATPázy, V‑ATPázy a dalších struktur. Protonové pumpy se nacházejí nejen v žaludeční sliznici, ale i v řadě dalších orgánů a tkání, v lysozomech všech tkání, v nefronech tubulárního epitelu, v osteoklastech, v epitelu nadvarlete, v kochleárních epitelech a zřejmě i v buňkách některých typů nádorů. „Inhibiční efekt PPI není z našeho pohledu bohužel omezen jen na sliznici žaludeční, ale má do značné míry systémový vliv. Indikace k antisekreční léčbě je poměrně široká a jsou případy, kdy použití PPI indikováno není, léky jsou pak podávány neadekvátně,“ upozornil doc. Bortlík.

Podávání antisekreční léčby není například automaticky indikováno u pacientů, kteří jsou léčeni systémovými kortikoidy, za předpokladu, že současně neužívají kyselinu acetylsalicylovou (ASA) nebo nesteroidní antirevmatika (NSAID). V praxi jsou však PPI často (a zbytečně!) předepisovány pacientům léčeným systémovými kortikoidy ve standardních dávkách, přestože se nejedná o terapii ulcerogenní. Rovněž by PPI neměly být dlouhodobě podávány v rámci prevence krvácení v jiných situacích, než je peptická ezofagitida nebo krvácení z jícnových varixů.

Nežádoucí účinky PPI mohou být poměrně široké. V první řadě se jedná o zvýšené riziko střevních infekcí, poškození ledvin a změny v trofice žaludeční sliznice. Některá data signalizují možnost zvýšeného rizika demence, gastrointestinálních malignit, kardiovaskulárních příhod, pneumonie nebo osteoporózy. Proto je důležité si uvědomit, že PPI nejsou jedinými léky, které máme k dispozici. Do kategorie antisekrečních léků patří také H2B, jejichž historie začala ve 2. polovině 70. let zavedením cimetidinu, který však měl řadu nežádoucích účinků včetně lékových interakcí. Následoval ranitidin a v roce 1985 famotidin, který se oproti předchůdcům vyznačuje lepší farmakokinetikou, je velmi dobře tolerován a téměř bez nežádoucích účinků, a to včetně lékových interakcí.

Za důležitý aspekt H2B považuje doc. Bortlík noční „acid breakthrough“ (kyselý průlom), který se projevuje jako pokles žaludečního pH pod 4 trvající v nočních hodinách minimálně po jednu hodinu (dokonce i po dvou dávkách PPI – ráno a večer). Ten může být spojen nejen se symptomy refluxu, ale i s negativním dopadem na poškození jícnové sliznice, protože se odehrává v období horizontální polohy jedince. Některé práce ukazují, že právě přidání famotidinu do večerní medikace u pacientů, kteří užívají 2× denně PPI a dochází u nich k nočnímu kyselému průlomu, může tento nežádoucí jev potlačit.

Z léčby budoucnosti připomněl doc. Bortlík prazany (draslík‑dependentní inhibitory acidity se selektivní inhibicí H/K ATPázy), které zatím v ČR k dispozici nejsou. Jejich hlavní výhodou by měla být jejich selektivita, tedy že nebudou působit v řadě dalších tkání.

„Antisekreční léčiva patří k nej­po­uží­va­něj­ším lékům v populaci. PPI jsou hlavními léky používanými v klinické praxi, jsou vysoce efektivní, ale probíhá intenzivní diskuse o jejich rizicích. H2B zažívají renesanci, vyznačují se bezpečným chováním, jsou nepochybně účinné a v některých indikacích by mohly být výhodnější než PPI (dyspepsie, on‑demand léčba, rizika PPI). Novou skupinou by v budoucnu mohly být prazany, které se zdají být efektivnější než PPI, ale zatím jsou s nimi malé zkušenosti. Nezbytné je zdůraznit, že jakkoli bezpečný lék máme, měli bychom jej vždy používat, pouze je‑li indikován,“ shrnul doc. Bortlík.

Využití H2 blokátorů u hospitalizovaných pacientů

Nad možností využití H2B u hospitalizovaných pacientů se zamyslel doc. MUDr. Ilja Tachecí, Ph.D., z II. interní gastroenterologické kliniky LF UK a FN Hradec Králové. Jak upozornil, množství potenciálních nežádoucích účinků PPI, které jsou dnes prezentovány v četných studiích, není jednoznačně prokázáno. Kvalita studií je různá a často jde o data observační. Strategie racionální antisekreční léčby zahrnuje několik kroků. „Prvním je revize léčby, dále musí být stanoven cíl terapie s předpokládanou délkou léčby, nutné je také zvažovat úpravu dávkování, především u starších nemocných, a je potřeba vidět alternativy, což jsou v současné době v ČR pouze H2B,“ uvedl.

Složitost situace naznačil na příkladu klinických doporučení, kdy např. doporučení Americké geriatrické společnosti z roku 2019 naznačují povědomí o využití H2B, a tedy možných rizicích léčby PPI, ale současně je jako jeden z důvodů pro dlouhodobou antisekreční léčbu chybně uvedeno dlouhodobé podávání kortikosteroidů. „Naše snaha vzdělávat a ukázat směr racionalizace na tomto poli bude tedy poměrně složitá a určitě multioborová. Nicméně např. kanadská iniciativa ‚Choosing Wisely‘, která chce demytizovat a konfrontovat určitá tabu současné medicíny, se mimo jiné strategií racionální léčby PPI intenzivně zabývá. I zde je jako alternativa použití PPI zmiňována léčba H2B,“ připomněl doc. Tachecí.

Ve srovnání s PPI je u H2B rychlejší nástup účinku a nižší a kratší suprese acidity v žaludku. V ČR je aktuálně dostupný jediný, naštěstí však nejlepší z H2B pro p.o. i i.v. aplikaci – famotidin. Tento lék je dobře tolerován, má jen mírné nežádoucí účinky. Není inhibitorem cytochromu P450, který ovlivňuje metabolismus theofylinu, SSRI nebo např. warfarinu. Navíc prakticky neexistuje kontraindikace podání tohoto H2B (s výjimkou těžké renální insuficience). Vhodnými kandidáty pro léčbu H2B jsou čtyři kategorie hospitalizovaných nemocných:

  • Pacienti na JIP, kde jsou H2B podávány v rámci prevence vzniku stresových vředů
  • Hospitalizovaní nemocní s poruchami funkce ledvin
  • Pacienti užívající nesteroidní antirevmatika
  • Nemocní s jaterní cirhózou

Profylaxe stresových vředů u kriticky nemocných se podává cca třetině pacientů na JIP. O účinnosti této strategie hovoří pokles frekvence krvácení ze stresových vředů o 50 procent. V prvopočátcích byly používány především H2B, nyní dominují PPI. Současně s poklesem četnosti krvácení nebyl ale naplněn předpoklad poklesu mortality a lze spekulovat také o možné roli nežádoucích účinků PPI. Doporučení uvádějí podávání antisekreční léčby u nejrizikovějších skupin nemocných (cca 18 % pacientů) a doporučují se jak PPI, tak H2B. „PPI mají mírně vyšší efektivitu, nicméně bychom měli dávat přednost H2B, protože existují důkazy, že profylaxe stresových vředů pomocí PPI signifikantně významně zvyšuje riziko infekčních komplikací, zejména infekce Clostridioides difficile (CDI).

Sekvenace mikrobiomu u nemocných s CDI (před léčbou) a zdravých dobrovolníků po 28 dnech léčby PPI prokazují obdobné snížení diverzity mikrobiomu u obou skupin. Obdobné byly i nálezy v experimentálních studiích po ATB terapii. „Zdá se tedy, že PPI jsou významným rizikovým faktorem vzniku CDI podobně jako širokospektrá ATB. Pokud jde o H2B jako alternativy PPI, není mnoho studií, ale některá retrospektivní data naznačují, že nižší suprese acidity je v tomto případě výhodnější a je spojena s nižším rizikem komplikací, jako je právě CDI,“ vysvětlil doc. Tachecí.

Antisekreční léčba může být spojena také s rizikem nozokomiálních pneumonií, nicméně zde data v neprospěch PPI již nejsou tak konzistentní, riziko vzniku pneumonií indukovaných antisekreční léčbou není omezeno na jednu konkrétní podskupinu pacientů, vyskytuje se napříč různými JIP. Toto riziko je vysvětlováno bakteriálním přerůstáním a tracheální kolonizací. Recentní data ukazují efekt PPI na imunitní systém, což by teoreticky mohlo zvyšovat rizikovost léčby v uvedených situacích. Je prokázáno, že PPI kompetují s migrací neutrofilů a hrají roli ve snížené produkci proinflamatorních cytokinů.

Naopak jasně prokázané jsou nežádoucí účinky antisekreční léčby PPI na renální funkce s rizikem vzniku jak akutní, tak chronické renální insuficience. U části nemocných PPI indukovaná akutní tubulointersticiální nefrititida následně progreduje do chronické renální insuficience. Mechanismus této komplikace není zcela objasněn, zvažuje se zhoršená regenerace buněk tubulů, oxidační stres i genetické vlivy.

Další důležitou oblastí je vliv léčby PPI na riziko komplikací u pacientů s jaterní cirhózou, u nichž je podání PPI běžným jevem. Přitom je prokázáno, že PPI v závislosti na dávce a na délce podávání zvyšují riziko encefalopatie, a tyto důkazy se propsaly i do aktuálních doporučení pro léčbu akutního variceálního krvácení. Pokud je v průběhu endoskopie u pacienta užívajícího PPI zjištěno, že jde o nemocného s jaterní cirhózou, s krvácením z jícnových varixů a není zde jiný jasný důvod k podávání PPI, měla by být jejich léčba ihned ukončena. Podávání PPI u cirhotiků je navíc spojeno s rizikem dalších infekčních komplikací (pneumonie, spontánní bakteriální peritonitida, CDI), a proto v těchto indikacích mohou být H2B výhodnější.

Další problematikou spojenou s antisekreční léčbou je i riziko vzniku NSAID enteropatie. Kombinace PPI a NSAID může být legitimní indikací, nicméně zvažuje se, že kombinace nežádoucího systémového (inhibice COX) a lokálního efektu NSAID na funkci a strukturu tenkého střeva může být účinkem PPI potencována. Experimentální data např. ukazují, že současné podání PPI a NSAID již po čtyřech dnech vede k projevům enteropatie u experimentálních potkanů nebo zhoršování enteropatie po transferu mikrobiomu ze zvířat léčených PPI. Otázkou je, zda jde jen o následek snížení žaludeční acidity, nebo neznámý imunopatogenní mechanismus PPI. Zda by i zde bylo řešením používání H2B, musí být teprve prokázáno studiemi.

Pokud jde o data ohledně reálného používání H2B v běžné klinické praxi, zatím mnoho prací neexistuje. Ale např. populační studie UK zkoumající používání antisekreční léčby u 700 praktických lékařů (databáze 15 mil. pacientů, 29 let sledování) ukázala, že zatímco bylo předepsáno 60 milionů PPI, v případě H2B to bylo jen 10 milionů. Zajímavé je, že pokud byl podáván H2B, indikace antisekreční léčby byly ve srovnání s léčbou PPI racionálnější.

„Nárůst dat indikujících komplikace léčby PPI je nepochybný. Naznačují a prokazují vyšší bezpečnost H2B, ať již je tento fenomén způsoben absencí kompetice s imunitními mechanismy, nebo nižším snížením kyselosti. Úroveň důkazů je ale často nízká a předběžná data zasluhují opatrnost v interpretaci. Nejzásadnější je u každého pacienta, kterému nasazujeme PPI nebo kterého jimi léčíme, klást si otázku, zda a proč je PPI indikován a zda je možné zvážit H2B, především v určitých hraničních indikacích nebo u rizikových skupin. Zároveň je potřeba jasně definovat endpoint léčby a nenasazovat PPI jako celoživotní lék,“ shrnul problematiku doc. Tachecí.

Antisekretorika u GERD a FD

Acidopeptická onemocnění GIT jsou všechna onemocnění v trávicím traktu mající změny navozené působením HCl jako vyvolávající faktor. Jedná se především o refluxní chorobu jícnu (RCHJ/GERD), vředovou chorobu gastroduodena a funkční dyspepsii (FD). V terapii těchto chorob jsou na prvním místě indikována antisekretorika,“ uvedl doc. MUDr. Jiří Dolina, Ph.D., z IGEK LF MU a FN Brno. Jak upozornil, problémem léčby RCHJ je překryv symptomatologie se skupinou funkčních onemocnění GIT. Terapie není kauzální a je potřeba mít na mysli nežádoucí účinky dlouhodobé léčby PPI a skutečnost, že compliance pacientů se časem zhoršuje. Zmínit je potřeba i potenciální riziko komplikací.

Stálým problémem je pyróza způsobující kruh patologických událostí od refluxu přes centrální senzibilizaci, hypersenzitivitu až po poruchu čisticí schopnosti jícnu, poruchu tkáňové rezistence a změnu v oblasti bráničního hiá­tu a funkce bránice. Pacienty s GERD dělíme dle clusterů obtíží, kde pyróza a bolest signalizují spíše RCHJ, pokud převažuje říhání, škytání a globus la­ryn­gi­tis s kašlem, jedná se spíše o funkční onemocnění. V praxi musíme být připraveni na přesah do funkční problematiky a na to, že tito pacienti budou mnohem méně reagovat na antisekreční léčbu (RCHJ 70–90 % vs. funkční nemoci pod 50 %).

Ke společným rysům pacientů s NERD (endoskopicky negativní/neerozivní refluxní nemoc jícnu) a pacientů s funkčním onemocněním (FP) patří pyróza, nízká korelace s abnormálním nálezem na pHM a to, že obě onemocnění postihují především střední generaci žen. K rozdílům může patřit inverzní tíže pyrózy u FP, dlouhodobá anamnéza pyrózy u FP, vyšší projevy somatizace u FP nebo častý překryv s FD a IBS u FP (až 77 %). K vhodným testům nebo diagnostickým vyšetřením zde patří GFS, MII‑pH jícnu „on/off therapy“, PSPW (postreflux peristaltic wave) a MNBI (mean nocturnal baseline impedance).

Minimálně dvě třetiny pacientů s problémy s pyrózou vyžadují dlouhodobou léčbu a její přehodnocování. Podle doc. Doliny je ale potřeba zabývat se i tím, zda všichni skutečně potřebují PPI, které nejsou úplně bezpečné, a zda je nelze nahradit bezpečným a dostupným H2B. Terapie RCHJ zahrnuje od rozhovoru s pacientem, dietních a režimových doporučení i farmakologickou anamnézu, kde jsou stále základem antacida, antisekreční léky (H2B a PPI), možností je i podávání prokinetik, případně experimentální léčba, rehabilitace nebo chirurgická léčba.

Antisekretorika v podobě PPI jsou používána v konzervativní léčbě acidopeptických onemocnění. Slouží k rychlejšímu ústupu symptomatologie, rychlejšímu hojení lézí, ke snížení počtu relapsů a ke snížení počtu komplikací. Avšak z dlouhodobého hlediska se nejedná o úplně bezpečnou léčbu. K jejím nejčastějším rizikům patří alimentární a systémové infekce, vliv na střevní mikrobiom, lékové interakce a absorpce B12 a Fe. Pro používání PPI oproti H2B u GERD hovoří signifikantní rychlost hojení ezofagitidy, rychlejší ústup pyrózy a kompletní ústup obtíží. Avšak pokračující medikaci PPI, zvláště u vyšších stupňů ezofagitidy, je potřeba zvážit a vždy je nutné léčbu přehodnotit po 12 týdnech. On demand režim je možný pro pacienty s NERD po ústupu obtíží, avšak dvě třetiny z nich při vysazení PPI relabují. Srovnání účinnosti PPI a H2B sice ukazují lepší výsledky pro PPI ve zhojení ezofagitidy (52 % vs. 83 %), srovnatelnější výsledek je, pokud jde o kompletní ústup potíží (40 % vs. 56 %).

V případě FD je symptomatické zlepšení po antisekreční léčbě u max. 60 procent pacientů. FD je heterogenní skupina a nelze dosáhnout přesně definované uniformní odpovědi na terapii, častý je překryv jednotlivých podskupin, komorbidity pacientů, lékové interakce a nežádoucí účinky dlouhodobé terapie PPI. S připravovaným novým přehodnocením FD bude potřeba změnit i přístup k této diagnóze. V léčbě se podle typu FD používají prokinetika, antidepresiva, anxiolytika i suprese HCl. Vždy jsou nutná režimová a dietní opatření. „Otázkou je, proč nezkusit H2B, potřebujeme opravdu dokonalou inhibici HCl? Budeme‑li mít správně vyšetřeného pacienta, kterého dlouhodobě sledujeme, je namístě změna strategie přechodem z PPI na H2B nebo přidání medikace (step‑up vs. switch vs. combi). Je potřeba být připraven, že efekt PPI trvá asi tři dny, u H2B 12 hodin, ale u PPI se účinek dostavuje do tří hodin, u H2B do jedné hodiny,“ říká doc. Dolina s tím, že správná léčba FD je cílena podle subtypů, indikovaně jsou podávány PPI a rostoucí význam mají H2B. Nezbytná je opakovaná edukace pacienta se zaměřením na dietní a režimová opatření.

„PPI jsou stále účinnými léky zvláště u jasně diagnostikovaných skupin pacientů s GERD, GU+DU a v eradikačních schématech Helicobacter pylori. Pacienti během léčby antisekretoriky by měli být sledováni, zvláště pak rizikové skupiny – kardiaci, pacienti s anémií, osteoporózou, sklonem k dysbióze a s renální insuficiencí. Při rozhodnutí o dlouhodobé antisekreční medikaci je nutné pacienta informovat o potenciálních rizicích a benefitech léčby, rovněž o možné deeskalaci antisekretorik. Rostoucí zájem o H2B zvláště u skupin pacientů s FD, funkční pyrózou, hypersenzitivitou je pochopitelný. Jsou vhodnou alternativou za PPI, možností kombinace s PPI i pro terapeutický typ přístupu on‑demand. Racionálně vedená antisekreční léčba v sobě zahrnuje jednak zvážení terapeutického přínosu a na druhé straně zvážení všech nežádoucích účinků preskribované medikace,“ uzavřel doc. Dolina.

MĚLI BYSTE VĚDĚT...

Famotidin
Famotidin je nejúčinnější H2 blokátor zajišťující i více než 80procentní snížení denní bazální a noční sekrece HCl i pepsinu v žaludku. Typický je rychlý nástup
antisekretorické aktivity již během hodiny, dostatečně dlouhé trvání účinku, dávkování 1–2× denně, velmi dobrá snášenlivost s minimem nežádoucích účinků. Je zde vysoká specifičnost vazby na histaminové H2 receptory v GIT, bez klinicky významného interakčního potenciálu.

Sdílejte článek

Doporučené

Fanatici

7. 2. 2023

Asi 1,3 miliardy lidí na světě kouří, 240 milionů lidí je závislých na alkoholu, 15 milionů lidí na nitrožilních drogách, mnoho lidé je závislých na…