Racionální terapie Parkinsonovy choroby a epilepsie

Co mají epilepsie a Parkinsonova choroba společného? V obou případech jde o onemocnění funkcí mozku, při nichž dochází k výrazným poruchám funkcí CNS, a jsou to také choroby, pro něž máme léčbu, i když v některých případech jen do určité míry.

U obou chorob máme k dispozici pokročilou symptomatickou terapii a dalším společným jmenovatelem kromě jiného je, že oběma nosologickým jednotkám se dominantně terapeuticky i výzkumně věnuje I. neurologická klinika FN u sv. Anny v Brně.

Proto nepřekvapí, že v rámci satelitního symposia společnosti UCB během letošního neurologického sjezdu konaného koncem listopadu na brněnském výstavišti se problematice racionální terapie epilepsie a Parkinsonovy choroby věnovali dva uznávaní odborníci z tohoto pracoviště.

O přístupu k léčbě Parkinsonovy choroby, o tom, jak vnímají tuto nemoc sami pacienti a jak toto vnímání reflektují lékaři, hovořil v první přednášce prof. MUDr. Martin Bareš, Ph.D., z centra pro abnormální pohyby a parkinsonismus I. neurologické kliniky FN u sv. Anny v Brně.

Určitou zpětnou vazbou pro lékaře mohou podle něj být například recentní výsledky studie EWO (Epidemiology of Wearing off symptoms among the population of Parkinson’s disease patients on L‑DOPA), která je první českou neintervenční epidemiologickou studií zaměřující se na časné komplikace Parkinsonovy nemoci.

Studie hodnotila na reprezentativním vzorku nemocných (z velkých i regionálních center v ČR) jejich odpovědi ve WOQ 9 dotazníku, který je určen pro screening motorických a nemotorických příznaků a pro zjišťování zlepšení stavu pacienta po podání léku. Na přítomnost stejných příznaků byli tázáni i ošetřující lékaři, čímž se mohlo srovnat vnímání pacienta s odborným pohledem.

„Z výsledků lze zaznamenat velký názorový průnik obou skupin dotazovaných ve velkých centrech, na rozdíl od regionálních pracovišť, kde se vnímání lékaře a pacienta více rozchází, což vytváří prostor pro edukaci v této oblasti. Dalším poznatkem byla skutečnost, že rozdíl byl hlavně v diagnostice nemotorických příznaků.

Zdá se, že zjisťování těchto příznaků nám stále činí větší či menší potíže. Je však dobré připomenout, že nemotorické příznaky mohou mít minimálně stejný dopad na kvalitu života našich nemocných jako motorické.

Nemotorických příznaků je celá škála. Jedná se například o poruchy spánku spolu s denní hypersomnií, která prohlubuje motorické příznaky, únavnost, senzorické problémy různého charakteru, včetně bolesti a poruchy čichu, příznaky navozené léky, nemotorické fluktuace vegetativního charakteru atd.

„Jelikož pacienti většinou nemají povědomí o všech nemotorických příznacích, doporučuje se po nich aktivně pátrat a jejich přítomnost zvažovat při plánování racionální terapie,“ říká prof. Bareš a připomíná, že i když se lékaři v terapii nejvíce soustředí na motorické příznaky, mezi deseti nejzávažnějšími symptomy, které dominují během dne, je sedm nemotorických.

Dopad nemotorických symptomů na kvalitu života parkinsoniků hodnotila také italská studie Priamo, která ukázala, že mezi nejčastější nemotorické příznaky patří apatie, následovaná únavou, poruchami paměti a pozornosti a psychiatrickými symptomy.

Zlepšení nejen motorických příznaků

Prof. Bareš následně připomněl výsledky studie RECOVER, která hodnotila podání transdermálního rotigotinu u pacientů s časně ranními motorickými fluktuacemi a postižením spánku. Šlo o dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studii, v níž bylo 336 nemocných s Parkinsonovou chorobou randomizováno v poměru 2 : 1 k transdermálnímu užívání rotigotinu s titrací od 2 mg do 16 mg za 24 hodin nebo placeba. Studie prokázala nejen signifikantní efekt rotigotinu na ovlivnění motorických příznaků, ale také na celkové zlepšení spánku.

Výhodou rotigotinu podávaného v transdermální náplasti jednou denně je konstantní uvolňování léku, absence průchodu GIT a možnost náhle léčbu přerušit odstraněním náplasti. Mezi nevýhody pak patří vznik reakce v místě aplikace, omezená koncentrace léku na cm2 a riziko nežádoucích účinků spojených s dopaminergní terapií. „Jedná se o první studii prokazující zlepšení na spánek vázaných potíží při Parkinsonově nemoci. Pacienti v ní po podání rotigotinu udávali zlepšení poruch spánku, nočního brnění končetin, křečí, bolestí, imobility, zmírnění ranní nehybnosti, nálady a celkové kvality života.

Není zatím úplně zřejmé, do jaké míry je zlepšení spánku podmíněno potlačením motorických symptomů, zde je prostor pro další výzkum. Pro pacienty je však důležité, že k těmto pozitivním efektům dochází,“ upřesňuje prof. Bareš.

Respektovat standardy i přání a potřeby pacientů

Další z novějších možností v racionální terapii parkinsoniků je intrajejunální podávání L‑DOPA ve formě gelu (firemní název Duodopa), které je určeno pro nemocné s pokročilým postižením, již nesplňují kritéria hluboké mozkové stimulace nebo si tuto stimulaci nepřejí. Předností tohoto přístupu je možnost podání léku bez průchodu GIT (vyžaduje zavedení perkutánní gastrostomie), a tím nastavení vyrovnanější plazmatické koncentrace L‑DOPA.

Nevýhodou tohoto postupu je vysoká cena a invazivní postup. „Jde o metodu určenou pouze pro malou část našich nemocných, ale i tak bychom ji v rámci racionálního přístupu měli zvažovat u některých pacientů s velmi pokročilým stadiem onemocnění.

Na naší klinice jsme tuto metodu použili od listopadu 2008 u 19 pacientů – 11 mužů a osmi žen. Nadále v ní pokračuje 13 nemocných, dva pacienti zemřeli, u dalších dvou se vyskytly nežádoucí účinky a u dvou nebyla dostatečná compliance. Obecně z komplikací této léčby dominují technické problémy s pumpou a celým systémem, medicínské komplikace jsou daleko menší, ale pořád existuje určité riziko vzniku nežádoucích účinků dopaminergní terapie,“ doplňuje prof. Bareš.

Lze tedy shrnout, že racionálním přístupem v případě pacienta s časným stadiem Parkinsonovy choroby je podání symptomatické léčby agonistou dopaminu a při ztrátě kontroly onemocnění přidat L‑DOPA. „V pozdějších fázích choroby, i přes pokroky v jiných oblastech, je základem dopaminergní terapie, která se skládá z podání L‑DOPA a agonistů dopaminu s tím, že při výběru daného přípravku bychom se měli řídit podle terapeutických standardů při respektování přání a potřeb pacienta, popř. jeho komorbidit. Přitom bychom se měli více zaměřit i na nemotorické příznaky a zvažovat popř. jiné formy podání než jen tabletové,“ uzavírá prof. Bareš.

Racionální vs. iracionální terapie epilepsie

V následující přednášce se prof. MUDr. Milan Brázdil, Ph.D., z Centra pro epilepsii I. neurologické kliniky FN u sv. Anny v Brně zamýšlel nad tím, co je racionální a co iracionální v terapii epilepsie. Definování iracionální polyterapie epilepsie je však podle něj podobně problematické jako definování racionální polyterapie.

„Určitě však není racionální, pokud přistoupíme k léčbě pacientů pouze schematicky a nebudeme respektovat individuální potřeby každého nemocného. Racionální je naopak zahájit léčbu až po nabytí jistoty etiopatogenetické podstaty záchvatů, a tudíž neléčit ‚naslepo‘, i když u některých pacientů bude i použití terapeutického testu racionálním krokem. Také se doporučuje zahájit terapii lékem první volby a většinou postupovat podle zásady start low and go slow.

Některá antiepileptika však umožňují vystoupat poměrně rychle k maximálně tolerované dávce a také u některých nemocných s nově diagnostikovanou epilepsií lze rovnou uvažovat o podání pregabalinu či gabapentinu.

Při neúspěchu prvního léku je vhodná jeho výměna za jiné antiepileptikum v monoterapii, přičemž dalším krokem je add‑on terapie novým antiepileptikem, i když bychom se měli snažit léčit minimálním množstvím antiepileptik. Jak je patrné, ani uvedené zásady nemají absolutní platnost a jsou většinou pouze relativní. Dá se však říci, že absolutně platí jen požadavek na včasné odhalení farmakorezistence a posouzení vhodnosti operační léčby,“ říká prof. Brázdil.

Kdy zvažovat alternativní monoterapii

A co lze považovat za iracionální kroky v kombinované léčbě epilepsie? Alternativní monoterapie je podle prof. Brázdila doporučována tam, kde lék první volby selhal úplně nebo se objeví netolerované nežádoucí účinky; také v případě, že první antiepileptikum je nevhodně zvolené. Rovněž u mladých žen před otěhotněním se doporučuje preferovat monoterapii před zahájením polyterapie.

„Na druhou stranu přidání dalšího léku lze volit v případě, že první přípravek vedl k částečnému odeznění záchvatů, přestože je neodstranil úplně. Lék s částečným účinkem se také nedoporučuje vysazovat v situaci, kdy hrozí závažné důsledky exacerbace, typicky u pacientů se status epilepticus v anamnéze, protože až u 67 % nemocných se po vysazení prvního antiepileptika uvádí vznik exacerbace záchvatů.

Také u nemocných s výrazným strachem z opakování záchvatů není vhodné uvažovat o přechodu na další monoterapii. Výhodnější je tzv. přechodná polyterapie, jen by se nemělo zapomenout na původní úmysl vysadit první lék, pokud se nemocný po přidání dalšího přípravku stabilizuje,“ radí prof. Brázdil.

Je známá věc, že redukce počtu antiepileptik vede u mnoha pacientů k paradoxnímu zlepšení stavu, což může souviset do určité míry se součtem nežádoucích účinků současně podávaných antiepileptik. Vždy je však nutné individuálně posoudit situaci daného pacienta.

Na druhou stranu úspěšné přidání dalšího antiepileptika pacientovi ke stávající medikaci, která částečně selhala, představuje pro lékaře nelehký úkol, zejména pokud jde o zklamaného, popř. depresivního nemocného. „U plně kompenzovaných nemocných, kteří polyterapii dobře snášejí, je naopak nutné případnou redukci léků pečlivě zvážit.

Kombinovat antiepileptika s různým mechanismem účinku

V kombinaci bychom obecně měli vycházet ze známých farmakokinetických a farmakodynamických interakcí a nepodávat současně antiepileptika s nevhodnými farmakokinetickými interakcemi, také se nedoporučuje kombinovat strukturálně podobná antiepileptika, jako například pregabalin s gabapentinem, jež působí na stejném molekulárním cíli. Nevhodné je také současné podání antiepileptik s podobným mechanismem účinku,“ dodává prof. Brázdil.

V současnosti se vychází z tzv. farmakomechanistického přístupu, podle něhož je výhodnější kombinovat dvě látky s různým mechanismem účinku pro dosažení synergistického efektu, kdy lze získat ještě něco navíc než jen součet efektů daných molekul. Výhodnost tohoto přístupu potvrzují např. výsledky post‑hoc analýzy randomizovaných klinických studií s lacosamidem (antiepileptikem – blokátorem sodíkových kanálů neuronů) z roku 2010. Podle této analýzy byly supraaditivní interakce patrné při kombinaci lacosamidu s léky, které nepůsobí přes sodíkové kanály (non‑blokátory), na rozdíl od dalších blokátorů sodíkových kanálů, jako jsou karbamazepin, fenytoin, oxkarbazepin, kde byla účinnost podobná jako v celé této skupině.

Dalším problémem podle prof. Brázdila je neadekvátní chaotická polypragmazie či podávání neadekvátních dávek antiepileptik, přičemž celosvětově je rozšířenější hlavně problematické poddávkovávání než intoxikace pacientů.

Důvody, proč se v praxi vždy nedodržuje koncept maximálně tolerované dávky, kdy se postupně navyšuje dávkování antiepileptika až do okamžiku bezzáchvatovosti nebo vzniku netolerovaných nežádoucích účinků, mohou být různé, včetně ekonomických.

„V neposlední řadě je iracionálním krokem také dlouhodobé pokračování v neefektivní polyterapii namísto kvalifikovaného zvážení operační léčby. Nejen u nás trvá poměrně dlouhou dobu od diagnostiky epilepsie, než je pacient posouzen jako kandidát operační léčby. V Belgii je to například 15 let, v České republice nejsou přesné statistiky, ale data ze studií u pacientů s resekcí u temporální epilepsie říkají, že doba od diagnostiky epilepsie do zákroku byla 17 let, v případě vagové stimulace to bylo dokonce 26 let. Uvedený interval se bohužel příliš nezkracuje, navzdory veškeré osvětě a skutečnosti, že se o epileptochirurgii v poslední době hodně hovoří,“ doplňuje prof. Brázdil.

V souvislosti s kombinováním antiepileptik je třeba si podle něj uvědomit, že iracionální polyterapie je jednou z nejčastějších příčin pseudofarmakorezistence, kdy je pacient sice léčen, ale záchvaty přetrvávají, protože je léčen nesprávně.

„V klinické praxi je problém pseudofarmakorezistence stejně zásadní jako problém skutečné farmakorezistence, s tím rozdílem, že řešení je poměrně jednoduché a spočívá v optimalizaci terapie,“ uzavírá prof. Brázdil.

-------

autor:ton

Medical Tribune

Zdroj: Medical Tribune