Rapidní kontrola ulcerózní kolitidy

Ulcerózní kolitida (UC) je celoživotní zánětlivé onemocnění s výrazným emocionálním a sociálním dopadem na pacienta. Navzdory všem pokrokům je v tomto případě stále potřeba zlepšení léčby a jejího managementu, aby mohlo být dosaženo lepší kontroly nad onemocněním. Významem včasné intenzivní léčby UC se zabývalo sympozium podpořené společností Abbvie, které se konalo v březnu v rámci 14. kongresu ECCO (European Crohn’s and Colitis Organisation) v Kodani.

Ulcerózní kolitida patří do skupiny idiopatických střevních zánětů, které zasahují různé části trávicí trubice. Etiologie a patogeneze UC nebyla dosud uspokojivě vyřešena. Je pravděpodobné, že se jedná o kombinaci faktorů genetických, imunologických a faktorů prostředí. Za hlavní mechanismus vedoucí k nekontrolovanému zánětu je považována imunopatologická reakce na složky střevní mikrobioty u geneticky predisponovaných jedinců. Na porozumění zánětlivému procesu a symptomatickému obrazu UC se ve své přednášce zaměřil Dr. Johan Burisch, Bispebjerg Hospital, Kodaň, Dánsko, podle něhož je běžnou chybou, že UC není považována za progresivní onemocnění. Jde o velmi oslabující stav s vysokou zátěží nemoci. Mezi hlavní příznaky ulcerózní kolitidy patří průjem, krvácení do stolice, defekace hlenu a bolesti břicha. „Pacienti si nejčastěji stěžují na únavu, abdominální bolesti, inkontinenci, tenze a urgentnost. To vše se odráží ve snížené kvalitě života. Vliv choroby na život nemocných je ale mnohem dalekosáhlejší. Pouze s částečnou nebo vůbec žádnou odpovědí na léčbu se setkává 43 % pacientů,“ uvedl Dr. Burisch. Prospektivní studie s téměř 2 000 pacienty ukazuje, že výskyt problémů, jako jsou únava, deprese, úzkost, poruchy spánku, ale i nezaměstnanost, není ve spojení s UC zanedbatelná (tab. 1).

PŘEHLÍŽENÉ SYMPTOMY UC

Přitom právě často se vyskytující únava je v případě IBD nedostatečně definována a bývá přehlížena. Jak ukazují dostupná data, únava je mnohem častější u nově diagnostikovaných pacientů s IBD, bez ohledu na aktivitu onemocnění jí trpí více než polovina pacientů (UC cca 50 %, Crohnova nemoc [CN] cca 70 % vs. necelých 10 % u zdravé populace). Únava se navíc objevuje i po dvaceti letech od diagnózy a zvyšuje zátěž onemocnění bez ohledu na aktivitu nemoci (CN: aktivní cca 18 %, neaktivní 14 %, UC: aktivní cca 18 %, neaktivní téměř 14 %).

Abdominální bolest a urgence vyprazdňování jsou běžné nejen u pacientů s CN, ale i u nemocných s UC.

Běžné jsou i extraintestinální projevy (EIM), které často ovlivňují průběh onemocnění a jejichž výskyt úzce souvisí s podstatně nižší kvalitou života.

PROGRESIVITA ONEMOCNĚNÍ

Jak Dr. Burisch zdůraznil, UC je progresivní onemocnění, kdy při každém vzplanutí dochází k dalšímu poškození zažívacího traktu, což má za následek strukturální změny ovlivňující disabilitu pacientů. Jak ukazují data (Epi‑IBD, kohorta 2010), nejnižším rozsahem onemocnění – proktitidou (E1) – trpělo v době diagnózy 20 % pacientů, 41 % bylo diagnostikováno s levostrannou UC (E2) a 39 % s extenzivní UC (E3). V průběhu života přitom zhruba u 20 % nemocných s původně limitovanou UC dojde k rozvoji extenzivní formy onemocnění.

Progrese a extenze choroby se pojí s nejhoršími dlouhodobými výsledky léčby. Ukazuje se, že ti, kteří byli diagnostikováni s limitovanou UC, jež se vyvinula v extenzivní formu, mají dokonce vyšší riziko kolektomie než ti, kteří byli diagnostikováni extenzivní UC hned zpočátku. „Extenze onemocnění se zdá být nejdůležitějším prediktorem dlouhodobých výsledků, který v tuto chvíli máme. Ať jde o kolektomii, riziko karcinomu nebo mortalitu, nejohroženější skupinou jsou právě pacienti s extenzivní ulcerózní kolitidou,“ uvedl Dr. Burisch s tím, že progresivita onemocnění se odráží v řadě aspektů. Často dochází ke strukturálním změnám, např. striktury postihují 1,5–11,2 % nemocných. Běžné jsou funkční abnormality mající za následek např. sníženou kontraktilitu a pohyblivost střev a zhoršenou permeabilitu tlustého střeva, což vede k symptomům, jako jsou inkontinence a urgence, které značně ovlivňují kvalitu života pacientů s UC. Nezřídka dochází i k anorektálním dysfunkcím.

Jak Dr. Burisch shrnul, UC je nemoc mnoha tváří, která může mít obdobně jako CN zásadní vliv na každodenní život pacienta. V průběhu času se jedná o progresivní a potenciálně omezující onemocnění, a proto je zřejmé, že včasná a efektivní léčba je nezbytná pro zlepšení kvality života nemocného. V současné době je u této diagnózy potřeba léčebných strategií, které by zabránily dlouhodobým následkům choroby.

VČASNÝ MANAGEMENT UC

I přes množství dostupných informací není podle prof. Jeana‑Frédérica Colombela, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, USA, ulcerózní kolitida na rozdíl od CN stále ještě vždy chápána jako progresivní onemocnění. „Přitom UC způsobuje poškození střev, kdy může velmi rychle dojít ke ztrátě jejich funkce. Nejedná se tedy vždy o důsledek dlouhotrvajícího onemocnění. Zásadní je zde otázka rozsahu onemocnění. Ti, kteří začínají s limitovanou formou UC a u nichž dojde k rozvoji v extenzivní formu, jsou pacienti s nejobtížněji zvladatelnou nemocí. Pevně věřím, že včasný management je v případě UC stejně důležitý jako u CN. Pokud s léčbou začneme včas a můžeme ji kontrolovat, je naděje, že se nám podaří zablokovat progresi onemocnění a riziko kolektomie. A možná čekáme příliš dlouho, riziko progrese podceňujeme a ztrácíme čas,“ varoval prof. Colombel.

Jeho domněnku potvrzují i data z východní a západní Evropy znázorňující léčbu během prvních pěti let po stanovení diagnózy UC, z nichž je zřejmé, že čekáme příliš dlouho, než v léčbě UC sáhneme k biologické léčbě. Zdaleka nejčastější terapií je 5‑ASA, následovaná v době diagnózy kortikosteroidy, jichž s délkou trvání onemocnění ubývá. Naopak je tomu u imunomodulační léčby, které s délkou trvání nemoci přibývá. Ačkoli biologická léčba v čase předstihuje léčbu kortikosteroidy, není nasazována v počátečních fázích nemoci a její využití nedosahuje ani deseti procent, což by podle prof. Colombela bylo dobré zvýšit.

Jak ukazují např. data z Velké Británie, užití steroidů u středně závažné/závažné UC je vyšší než v případě CN (76 % vs. 58 %). Podle ECCO guidelines dochází v případě CN k nadměrnému užívání steroidů ve 26,6 %, ale u UC dokonce v téměř 42 %. Na otázku, proč užíváme takové množství kortikosteroidů a pacienty s UC jimi opakovaně léčíme, prof. Colombel odpovídá, že důvodem je skutečnost, že dostatečně nepoužíváme jiné terapie, protože si o nich myslíme, že nepůsobí dostatečně rychle. Opak je pravdou. Dokladem toho je např. studie ULTRA 1 a 2 s adalimumabem, kde se již ve druhém týdnu užívání tohoto biologika mění skóre rektálního krvácení a frekvence stolice.

Proč záleží na tom, abychom dostali onemocnění pod kontrolu včas? Odpovědí jsou přesvědčivá data retrospektivní studie ACT 1 a ACT 2, která potvrzují, že slizniční hojení, k němuž dochází u pacientů léčených infliximabem, je spojeno se signifikantním poklesem rizika kolektomie. Tedy jasný důkaz toho, že včasná kontrola je spojena se zlepšením výsledků.

KOMU JE URČENA ČASNÁ INTENZIVNÍ LÉČBA?

Je zřejmé, že biologika ani jiné malé molekuly nelze používat u všech pacientů. Proto je tak důležitá personalizace, díky níž lze určit i pacienty, kteří potřebují extenzivní léčbu.

Predikce rizika rozvoje extenzivní UC

Prognostické faktory, které mohou uspíšit extenzivní UC:

• klinické faktory: diagnóza opožděná o déle než šest měsíců, rodinná zátěž IBD, mladý věk v době diagnózy, závažnost onemocnění,

• nasazení steroidů v době diagnózy,

• souběžná primární sklerotizující cholangitida,

• špatná odpověď na léčbu (více než tři relapsy za rok).

Predikce rizika kolektomie u UC

K vysoce rizikovým faktorům patří:

• věk pod 40 let,

• extenzivní kolitida,

• ASR/CRP ≥ 30,

• užívání systémových steroidů v době diagnózy.

Jak ukazují data studie IBSEN (n = 464), u pacientů s těmito čtyřmi rizikovými faktory je riziko kolektomie v prvních deseti letech od stanovení diagnózy velmi vysoké (40,1 %). „Věřím, že toto jsou právě ti pacienti, u nichž potřebujeme velmi časnou intervenci těmi nejefektivnějšími léky. V současnosti disponujeme celkem přesvědčivými daty, která ukazují, že kontrola zánětu a slizniční hojení mohou zastavit riziko progrese kolektomie. V první linii léčby máme dnes k dispozici rychle účinné léky, kromě steroidů a pro případ, selže‑li 5‑ASA. Data nám jasně říkají, že v léčbě IBD užíváme zbytečně mnoho steroidů, obzvláště u UC. Navíc tyto léky mají jen limitovaný efekt způsobený nežádoucími účinky dlouhodobého užívání,“ shrnul prof. Colombel s tím, že další terapeutické možnosti, jako jsou adalimumab, infliximab, tofacitinib a vedolizumab, by měly být brány v úvahu zejména u pacientů s vysokým rizikem progrese onemocnění.

DOSAŽENÍ DLOUHODOBÉ KONTROLY UC

Strategie k dosažení dlouhodobé remise u UC vycházejí z již zmíněné efektivní rapidní kontroly onemocnění, přes uplatnění strategie léčby k cíli (T2T – treat to target), s níž souvisí intenzivní monitorování, a vedou k individualizované léčbě.

Jak vyplývá z doporučení STRIDE, strategie T2T je založena na kompozitních cílových parametrech léčby, které zahrnují jak klinickou, tak PRO (pacienty reportované výsledky) remisi a endoskopickou remisi. V případě klinické/PRO remise by kontrola měla být prováděna minimálně každé tři měsíce v době aktivity UC. U endoskopické remise se doporučuje provádět kontrolu v intervalech 3–6 měsíců po zahájení terapie. Jak připomíná prof. Edouard Louis, Liége University Hospital, Liége, Belgie, v případě UC lze pracovat i s histopatologií, která je velmi citlivým měřením zánětu. Obdobně je to s biomarkery (CRP a FCP).

„Základem je, abychom postupovali od monitorování přes optimalizaci léčby až k dosažení léčebného cíle. U monitorování je velmi důležité brát v úvahu akceptovatelnost, protože jej budeme opakovat, a použijeme‑li metodu, kterou pacient neakceptuje, časem ho ztratíme,“ upozornil. Zajímavá data ukazuje francouzská studie, podle níž jsou nejlépe akceptovanou monitorovací metodou krevní testy, následuje odběr stolice, kolonoskopie a na posledním místě stojí rektosigmoidoskopie, která je naopak gastroenterology považována za snadnou a velmi spolehlivou proceduru. „Ukazuje se, že odběr vzorků stolice a jejich analýza jsou lépe akceptovány než endoskopie, takže by možná v budoucnosti mohl být FCP více využíván v rámci pravidelného monitorování pacienta,“ doplnil prof. Louis a v této souvislosti prezentoval data studie ukazující, že dvakrát provedený FCP (> 300 μg/g) v rozmezí jednoho měsíce byl nejlepším prediktorem vzplanutí onemocnění. Dalším možným nástrojem k monitorování UC by v budoucnu mohl být i ultrazvuk, který pacienti rovněž velmi dobře akceptují.

Aby bylo dosaženo cíle, je vedle monitorování potřeba optimalizovat léčbu, jak ukazují data studie CALM u Crohnovy choroby. Studie CALM se zaměřila na zhodnocení dvou léčebných algoritmů u pacientů s CN – klinický management (CM) a intenzivní kontrolu (TC). Léčba byla eskalována podle předem stanovených kritérií selhání. Jde o první studii, která demonstruje, že intenzivní kontrola, pro niž je charakteristické používání biomarkerů zánětu, zlepšuje výsledky u nemocných s CN ve srovnání s klasickým přístupem. Léčba pacientů s CN zaměřená pouze na samotné klinické příznaky nemusí totiž adekvátně kontrolovat aktivitu zánětu. Oproti tomu sledování koncentrace biomarkerů CRP a FCP umožňuje včasné zvýšení dávek léčby, což vede k lepším endoskopickým a klinickým výsledkům. Jak prof. Louis vyčíslil, zvýšené náklady na intenzivnější léčbu jsou přitom vyrovnány díky poklesu nákladů spojených např. s hospitalizací.

Podle prof. Louise jsou základní principy optimalizace léčby u UC stále ještě postaveny především na používání 5‑ASA, což je zatím nejpoužívanější, i když dnes stále častěji přeskakovaný stupeň, po němž následuje biologická léčba s optimalizací dávky biologika, kombinovanou terapií a v případě potřeby i změnou biologika.

V rámci této eskalace jsou dva obtížnější, leč důležité kroky: jednak rozhodnout se používat i jiné léky než 5‑ASA, jednak nahradit jedno biologikum jiným.

Jak ukazuje retrospektivní multicentrická belgická studie (> 60 měsíců) BIRD sledující optimalizaci dávky adalimumabu u pacientů s UC, z eskalace dávky adalimumabu profitovala většina nemocných.

„Kontrola a optimalizace patří ke klíčovým elementům, jak dosáhnout cíle léčby. Monitorování musí být založeno jak na PRO, tak na spolehlivém objektivním hodnocení. Důležité je, aby forma monitorování byla trvalá a akceptovaná pacientem. Optimalizace léčby musí kopírovat strukturovaný několikastupňový proces, v jehož rámci musíme neustále analyzovat potenciální benefit, aby byl v rovnováze s možným rizikem včetně ztráty léčebné odpovědi např. při změně biologik nebo jiných malých molekul,“ shrnul prof. Louis.

Jak se diskutující shodli, dnes již existuje dostatek evidence potvrzující, že UC je progresivním zánětlivým onemocněním, pro něž je důležité včasné zahájení terapie. Včasná účinná léčba a personalizovaná stratifikace rizika jako součást strategie T2T mohou ovlivnit progresi onemocnění a zlepšit dlouhodobé klinické výsledky. V neposlední řadě pravidelné monitorování onemocnění (včetně biomarkerů) a optimalizace léčby jsou základem intenzivní kontroly, která je nezbytná k dosažení stanovených cílů.

Zdroj: MT