Přeskočit na obsah

Redukce kardiovaskulárního rizika by měla být komplexní

U kontroly kardiovaskulárních rizikových faktorů platí, že čím dříve se indikovaná terapie zahájí, tím lepší mají pacienti dlouhodobou prognózu. Zároveň je namístě volit léčbu tak, aby jednotlivé látky působily komplementárně a ideálně se v účinku navzájem potencovaly. „Na trhu se objevuje větší množství nejrůznějších fixních kombinací, a to jak zaměřených na léčbu jedné diagnózy, tak polypill obsahující více lékových skupin, například antihypertenziva a statiny. Při volbě konkrétních látek je potom vhodné zohlednit všechna onemocnění, proti kterým jsou léky určeny. Například kombinace metabolicky nepříznivě působících betablokátorů a naopak na léčbu poškozeného metabolismu lipidů určeného statinu může být u mnoha pacientů kontraproduktivní. Pokud totiž není pro nasazení betablokátorů jiný důvod, pak je výhodnější volit antihypertenziva s metabolicky neutrálním účinkem, vhodná je například kombinace amlodipinu, perindoprilu a atorvastatinu,“ uvedl na letošním XXX. sjezdu ČKS prof. MUDr. Aleš Linhart, DrSc., z II. interní kliniky kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN v Praze. Tuto část programu podpořila společnost Servier.

Přítomnost hypertenze má negativní vliv na kvalitu života. To platí v České republice o to významněji, neboť obecné subjektivní vnímání kvality zdraví ve věku nad 65 let je u nás v celoevropském srovnání poměrně nízké, a to i v porovnání s hospodářsky slabšími zeměmi. Češi přitom tráví rekordně významnou část života v nemoci a arteriální hypertenze je u nás velmi prevalentní, ve věkové skupině 55–64 let se týká 72 procent mužů a 57 procent žen. „Zajímavé přitom je, že snížení kvality života hypertoniků není ani tak způsobeno obtěžujícími symptomy nebo podobně očekávatelnými faktory, snad s výjimkou srdečních symptomů a erektilní dysfunkce. Pacienti popisují spíše mnohem měkčí důvody, jako je nepříjemný pocit z toho, že je člověk najednou nemocný a dostane jakousi nálepku, případně že se od něj očekávají změny v životním stylu. Proto je v komunikaci s pacienty zásadní přemýšlet o způsobu, jakým se o hypertenzi hovoří. Nevnímat ji tolik jako nemoc, ale spíše jako rizikový faktor, na kterém je třeba co nejdříve zapracovat, abychom ho společně s pacientem zvládli a ten se skutečně nemocným nestal,“ doplnil ho prof. MUDr. Michal Vrablík, Ph.D., z III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze a pokračoval: „Právě subjektivní nepříjemné vnímání vlastní nemoci může být naopak potencováno větším množstvím užívaných tablet. Redukce jejich počtu pomocí fixních kombinací tak přispívá k lepší adherenci nejenom tím, že je režim prostě jednoduší, ale i nastolením větší psychické pohody nemocného. Kvalita života totiž opět stoupá, pokud dojde k dobré kontrole a pacientovi je to patřičně zdůrazněno, paradoxně ale na nějakou dobu stoupá také tehdy, pokud se rozhodne doporučenou léčbu nebrat, a popřít tak do jisté míry realitu. Polypill pomáhají k tomu, aby se rozhodl spíše pro první z těchto variant.“

Předpokladem pro udržení kvality života hypertoniků je zahájení efektivní a dobře snášené terapie. Tu je podle současných doporučení třeba začít již v kombinaci, a to fixní, výjimkou jsou křehcí nemocní nebo ti s velmi hraničně zvýšenými hodnotami. Podle dat z velkých randomizovaných studií je totiž léčba jen jednou látkou nedostatečná u 80–90 procent pacientů, dvojkombinace potom nestačí u 60 procent. „Stejně, jako by se měla léčba obecně nasazovat časně, tak by se mělo časně uvažovat i o eskalaci, pokud jedna látka nebo dvojkombinace nestačí. Kombinace dvou léků je pětkrát účinnější než zdvojnásobení dávky jednoho léku, jejich účinky se navzájem potencují. Naopak navyšováním dávky se rychle dosáhne plató účinnosti, neúměrně ale stoupá riziko nežádoucích účinků. Maximální dávky antihypertenziv by tak měly být rezervovány pro vysoce rezistentní pacienty nebo ty, kteří netolerují některé hlavní lékové skupiny. Užívání fixních kombinací nejenom zvyšuje adherenci nemocných oproti kombinacím volným, prokazatelně ale také zvyšuje účinnost léčby, pacienti užívající fixní kombinaci dosahují například podle analýzy Thom et al. z JAMA z roku 2013 nižších hodnot krevního tlaku i LDL cholesterolu. Předpokladem pro kvalitní fixní kombinaci léčiv jsou kompatibilní farmakokinetické vlastnosti, což je v případě antihypertenziv a statinu s dlouhým biologickým poločasem a dávkováním jednou denně většinou splněno,“ komentoval prof. Linhart.

Začít včas

Velkou a častou chybou v léčbě kardiovaskulárních rizikových faktorů je podle prof. Linharta to, že je zahajována pozdě. To je způsobeno na jedné straně inercií lékaře, na druhé straně ale často i naléháním samotného pacienta. V případě již manifestní hypertenze nebo hypercholesterolémie je samotné doporučení režimových opatření dostatečně účinné jen v malém množství případů, často samozřejmě proto, že jen málokdo je schopen svůj životní styl zásadně změnit. Z mnoha klinických studií s dlouhodobým sledováním je přitom zřejmé, že časná intervence přináší benefit, který přetrvává po řadu let nebo i dekád, a to i přes to, že po skončení aktivního období dochází ve studijní i kontrolní skupině ke změnám v medikaci. Příkladem je studie ADVANCE, ve které dostali hypertonici s diabetem buď fixní kombinaci perindoprilu a indapamidu, nebo placebo. Během necelých pěti let aktivního trvání studie došlo k separaci křivek tvrdého endpointu celkové mortality s hazard ratio (HR) 0,86. Tento efekt ale přetrvává, i po 12 letech sledování se křivky dosud neprotnuly, a to i přes to, že pacienti z aktivní větve po skončení vlastní studie uvedenou léčbu většinově dál neužívali. Analogická data přinesla práce HOPE a její extenze HOPE‑TOO s ramiprilem vs. placebo, ve které nejenže se křivky kompozitního endpointu kardiovaskulárních příhod v extenzi k sobě již nepřiblížily, jejich separace se dále prohlubovala. Jev následně potvrdila metaanalýza extenzí 18 velkých randomizovaných studií antihypertenzní léčby, léčby po infarktu myokardu (IM) a srdečního selhání (Kostis et al.). V aktivní fázi v ní farmaka snížila celkovou mortalitu s odds ratio (OR) 0,84, v extenzích přetrvávalo OR = 0,85. Jedná se tak o nějakou formu fyziologicko‑metabolické paměti, kde zanedbanou časnou intervenci již nelze později zcela dohonit. „Pokud se povede ochránit cévy záhy po stanovení diagnózy, tak efekt přetrvává po velmi dlouhou dobu, pravděpodobně celoživotně. Časná identifikace osob v riziku v relativním mládí je tak zcela zásadní a bez ní nebude ani léčba moderními přípravky dostatečně účinná. Hypertonici do 55 let věku sice mají nejnižší absolutní riziko kardiovaskulárních příhod oproti starším osobám, ale i oni mají z léčby jednoznačný relativní profit, doložený kvalitnějšími daty, než ve starším věku s velmi úzkými konfidenčními intervaly,“ sdělil prof. Linhart.

Prof. Vrablík na něj navázal: „V léčbě dyslipidémie je situace velmi podobná. Křivky z extenzí randomizovaných studií se statiny mají obdobný tvar, po zahájení léčby dojde k separaci a ta přetrvává po roky až desetiletí. Důvodem je časné omezení endoteliální dysfunkce a redukce vzniku tukových proužků až manifestních cévních lézí. V terapii dyslipidémie platí, že celková zátěž je součinem míry zvýšené koncentrace a času působení. A právě v té časové rovině se každý rok kompenzace počítá. Fakt, že časná intervence dlouhodobě funguje, doložila například Heart Protection Study, ve které efekt pětiletého užívání simvastatinu přetrval v jedenáctiletém sledování, a to i přes to, že po skončení studie byla koncentrace LDL cholesterolu (LDL‑C) v aktivní i kontrolní větvi shodně 2,6 mmol/l. Nějaký statin byl pravděpodobně nasazen i nemocným z kontrolní větve, ti už ale efekt těch časně intervenovaných nikdy nedohonili. I zde existuje pro doložení tohoto efektu metaanalýza osmi extenzí randomizovaných studií (Kostis et al.), podle které byla relativní redukce rizika v aktivní fázi nižší než potom během extenzí, a dlouhodobě se tak rozdíl mezi časně a pozdně intervenovanými prohluboval,“ řekl a dodal: „Roční léčba statiny snižuje riziko koronárních příhod asi o deset procent, pětiletá o dvacet procent a z genetických studií osob s vrozeně nízkými koncentracemi LDL‑C je zřejmé, že celoživotně nižší LDL‑C o 1 mmol/l vede k asi 50% redukci rizika. Je tak velký rozdíl, jestli intervence proběhne v čtvrté, nebo šesté životní dekádě.“

Malé, ale statisticky signifikantní rozdíly

Redukce kardiovaskulárního rizika by podle prof. Linharta měla být komplexní: „Pokud se na jedné straně zdaří účinně snížit krevní tlak, ale je toho dosaženo látkou, která indukuje diabetes nebo poškozuje metabolismus lipidů, pak nelze vyloženě hovořit o úspěchu. V tomto smyslu je vhodné zmínit data ze studie ASCOT‑BPLA a jejího šestnáctiletého prodlouženého sledování Legacy. Studie srovnávala antihypertenzní působení amlodipinu a atenololu, k prvnímu jmenovanému šlo při nedostatečné samostatné účinnosti přidat perindopril (na konci aktivní fáze studie u 68,4 % nemocných), k druhému bendroflumethiazid. Pacienti, kteří užívali amlodipin ± perindopril, zaznamenali o 14 procent nižší kardiovaskulární mortalitu. Pacienti léčení amlodipinem rovněž vykazovali během léčby o 0,2 mmol/l nižší glykémii, o 0,79 kg nižší tělesnou hmotnost, o 0,23 mmol/l nižší triglyceridy nebo o 0,11 mmol/l vyšší HDL cholesterol. Tyto rozdíly byly sice malé, ale statisticky signifikantní a na velké populaci téměř 20 000 pacientů přinášely významný kumulativní benefit. K rozvoji nově zjištěného diabetu došlo během úvodního pětiletého sledování u 567 vs. 799 pacientů a zejména v nejvíce k diabetu rizikovém kvartilu (z hlediska lačné glykémie, BMI a dalších parametrů) byl rozdíl velmi významný. Metabolická neutralita antihypertenzní terapie je tak žádoucí u všech nemocných, naprosto klíčové je ale její zohlednění především u pacientů s již přítomnými známkami metabolického syndromu a inzulinové rezistence.“

Studie ASCOT měla faktoriální design, pacienti s nižšími vstupními koncentracemi cholesterolu byli randomizováni ještě k z dnešního pohledu velmi nízké dávce 10 mg atorvastatinu. U těch, kteří užívali amlodipin ± perindopril, vedlo přidání atorvastatinu ve srovnání s placebem ke snížení kumulativní incidence fatálního a nefatálního IM o robustních 53 procent s tím, že rozdíl mezi léčenými a neléčenými v čase stoupal. Přidání atorvastatinu k atenololu ± bendroflumethiazidu snížilo incidenci IM jen o statisticky nevýznamných 16 procent a křivky se již dále neseparovaly. „I zde se tak ukázalo, že metabolická intervence na jedné straně pomáhá jen v případě, pokud není z druhé strany sabotována metabolicky nepříznivou další medikací,“ opakoval prof. Linhart a pokračoval: „Během extenze Legacy se ukázalo, že pacienti užívající amlodipin, případně v kombinaci s perindoprilem a atorvastatinem, měli i po uplynutí této delší doby signifikantně nižší riziko kardiovaskulární (HR = 0,90) a hlavně cerebrovaskulární (HR = 0,71) mortality než ti na režimu založeném na atenololu. Rozdíl v hodnotách krevního tlaku i v koncentracích LDL‑C byl v extenzi již minimální, takže se opět uplatnila již zmíněná metabolická paměť.“

Kolega prof. Vrablík ho doplnil: „V extenzi byl stále patrný drobný rozdíl koncentrace LDL‑C 0,3 mmol/l. To sice není mnoho, ale z kardiovaskulárních studií víme, že redukce o 1 mmol/l redukuje riziko koronární příhody o asi 21 procent. Zde bychom proto očekávali redukci koronárních příhod asi o sedm procent, což bylo asi i díky délce expozice překonáno. Podílet se mohly i pleiotropní účinky statinů, například přímé působení na cévy nebo snížení zánětlivé odpovědi.“

Profesor Linhart v tématu potenciace antihypertenzního účinku statinů pokračoval: „Zdá se, že přidání statinu do terapeutického režimu skutečně potencuje účinek antihypertenziv. To potvrdila rovněž analýza Kanaki et al. z toku 2012 z časopisu Journal of Human Hypertension. Přidání atorvastatinu k antihypertenzivům u osob s hypertenzí a hypercholesterolémií vedlo během 26 týdnů k signifikantně významnějšímu poklesu systolického krevního tlaku při 24hodinové monitoraci. Statiny zde pravděpodobně vedly k omezení cévního zánětu patologickou koncentrací lipidů a cholesterolových krystalů a s tím i ke snížení aktivity inflamazomů, interleukinů a dalších cytokinů, omezení vaskulární permeability a dalším efektům,“ řekl a prof. Vrablík ho doplnil: „Kombinace atorvastatinu a amlodipinu má kromě vlivu na krevní tlak také pozitivní efekt na fibrinolytickou rovnováhu, podle práce Fogari et al. z roku 2014 z časopisu American Journal of Hypertension snížily obě látky současně výrazněji nejenom krevní tlak, ale i koncentraci PA1‑1 a naopak zvýšily koncentraci t‑PA výrazněji než každá látka zvlášť.“

Sdílejte článek

Doporučené

Lymfoproliferativní onemocnění

28. 6. 2022

V hematologickém bloku na 17. kongresu Interní medicína pro praxi v Olomouci zazněly od MUDr. Jozefa Michalky z Interní hematologické a onkologické…