Renální postižení u systémových onemocnění pojiva

SOUHRN

Ledvinné postižení u systémových revmatických onemocnění je obvykle multifaktoriální etiologie. Riziko rozvoje renálního postižení závisí na typu základního revmatického onemocnění, dále na podávané terapii a na přítomnosti komorbidit (např. hypertenzní nemoc, diabetes mellitus a další). Glomeruly, tubuly a cévní struktury jsou cílem autoimunitních zánětlivých dějů, které vedou k jejich poškození. Imunologicky zprostředkované ledvinné postižení může vést u nemocných k rozvoji chronického onemocnění ledvin. Systémový lupus erythematodes, vaskulitidy, zejména ANCA asociované, systémová sklerodermie, smíšené onemocnění pojiva, Sjögrenův syndrom, revmatoidní artritida či dna jsou revmatická onemocnění, u kterých může být diagnostikováno postižení ledvin, či dokonce může být vedoucím příznakem podílejícím se na morbiditě a mortalitě nemocných. Pravidelná monitorace a včasná detekce postižení ledvin s následnou multioborovou spoluprací revmatologa, nefrologa, radiologa a patologa vede ke snížení rizika rozvoje terminálního ledvinného selhání, morbidity a mortality.

Klíčová slova: systémové onemocnění pojiva, systémový lupus erythematodes, vaskulitidy, systémová sklerodermie, Sjögrenův syndrom, revmatoidní artritida

SUMMARY

Renal impairment in systemic rheumatic diseases has usually a multifactorial aetiology. The risk of developing renal impairment depends on the type of underlying rheumatic disease, on the therapy administered, and on the presence of comorbidities (eg hypertension, diabetes mellitus and others). Glomerules, tubules and vascular structures are the target of autoimmune inflammatory processes that lead to their damage. Immunologically mediated renal impairment may lead to the development of chronic kidney disease in patients. Systemic lupus erythematosus, vasculitis, especially ANCA‑associated, systemic scleroderma, mixed bladder disease, Sjögren‘s syndrome, rheumatoid arthritis, or gout are rheumatic diseases in which kidney involvement can be diagnosed or even a leading symptom contributing to morbidity and mortality. Regular monitoring and early detection of renal impairment followed by a multidisciplinary collaboration between a rheumatologist, nephrologist, radiologist and pathologist leads to a reduction in the risk of developing terminal renal failure, morbidity and mortality.

Key words: systemic connective tissue disease, systemic lupus erythematosus, vasculitis, systemic scleroderma, Sjögren‘s syndrome, rheumatoid arthritis

ÚVOD

Organismus má celou řadu mechanismů k udržení homeostázy. Ledviny jsou orgánem, který nejen zajišťuje rovnováhu vnitřního prostředí, ale má i schopnost hormonální produkce (erytropoetin, renin a 1,25‑dihydroxykalciferol). Základní funkční jednotku ledviny představuje nefron skládající se z glomerulu s navazující sítí tubulů. Základem glomerulu je Bowmanovo pouzdro skládající se z klubíčka krevních kapilár s přívodnou a odvodnou arterií a s centrálně uloženým mezangiem. Glomerulární kapilární stěna je tvořena endotelovými buňkami, glomerulární bazální membránou a podocyty. Tyto struktury mohou být ovlivněny u revmatických onemocnění autoimunitním procesem.^1,2

Systémové autoimunitní revmatické choroby jsou spojeny s celou řadou imunologických a orgánových abnormalit. Orgánové postižení může být specifické, či nespecifické v závislosti na typu vyvolávající příčiny. Jednou z hlavních příčin poškození ledvin je chronický zánět imunologicky zprostředkovaný aberantní aktivací buněčné a humorální složky imunitního systému, další je hypoxie tkáně, exogenní příčiny (infekce, léky), endogenní (hyperglykemie, paraprotein a další) a vzácně genetické defekty. Vznik a depozice imunokomplexů v tkáni podněcuje aktivaci prozánětlivých buněčných populací, které vedou k produkci zánětlivých cytokinů, jež se podílejí na aktivaci prozánětlivé kaskády a usnadňují chemotaxi dalších buněk do místa tkáňového postižení. Mezi infiltrující buňky patří T lymfocyty, makrofágy a trombocyty se schopností produkce chemokinů a cytokinů působících na renální tkáň. Cirkulující imunokomplexy se mohou ukládat do mezangia (Henochova– Schönleinova purpura = IgA vaskulitida, IgA nefropatie, postinfekční glomerulonefritida, lupusová nefritida typu II) nebo subendoteliálně (lupusová nefritida typu III, membranózní proliferativní glomerulonefritida) či subepiteliálně (postinfekční glomerulonefritida, lupusová nefritida typu V, idiopatická membranózní nefropatie) a podél glomerulární bazální membrány (Goodpastureův syndrom). Zánětlivá odpověď je vyvolána a udržována prostřednictvím buněk imunitního systému a celou řadou molekul podílejících se na rozvoji imunitní odpovědi. Autoprotilátky ve většině případů nevznikají v ledvinné tkáni, jsou však do ní transportovány prostřednictvím imunokomplexů a jejich depozice vede ke vzniku lokálního zánětu a k poškození cílového orgánu. Projevy ledvinného postižení u autoimunitních onemocnění často probíhají ve svých časných fázích asymptomaticky a mohou být detekovány pouze laboratorními či zobrazovacími metodami. Teprve při pokročilém postižení dochází k rozvojům otoků, ke změnám kvantity a kvality moči, k poklesu glomerulární filtrace a k elevaci N katabolitů. Ledvinné postižení má u systémových revmatických chorob rozdílné manifestace, od asymptomatických laboratorních abnormalit až po závažné renální selhání.^3–6

ZÁKLADNÍ VYŠETŘOVACÍ METODY U SYSTÉMOVÝCH ONEMOCNĚNÍ POJIVA SE ZAMĚŘENÍM NA LEDVINY

Včasná diagnostika ledvinného postižení u nemocného s revmatologickým onemocněním výrazně zlepšuje prognózu nemocných. Mezi základní, avšak nezbytné úkony patří: 1. dobře odebraná anamnéza, 2. klinické vyšetření, 3. laboratorní vyšetření včetně funkčních testů a kvantitativní zhodnocení sledovaných parametrů v moči sbírané za určitou časovou jednotku, podrobněji viz níže, 4. chemické vyšetření moči a močového sedimentu, 5. sonografické vyšetření ledvin, 6. včasná multioborová spolupráce revmatologa s nefrologem.

Důležité je aktivní vyhledávání a pravidelná monitorace nemocných s revmatickým onemocněním, u kterých hrozí riziko rozvoje renální manifestace. Je nutné nepodceňovat varovné symptomy (otoky, akcelerovaná hypertenze, bolesti v bederní krajině, únava, dyspepsie, dysurie, změny charakteru a množství moči) a laboratorní abnormality (vzestup koncentrace dusíkatých katabolitů, pokles glomerulární filtrace, proteinurie, mikroskopická hematurie, anémie, změny acidobazické rovnováhy a další). Revmatické onemocnění není jedinou příčinou postižení ledvin a u těchto nemocných se může vyskytnout i další choroba nezávislá na základním onemocnění nebo dochází k projevům nefrotoxicity léčby.

Anamnéza proto není zaměřena jen na projevy systémového onemocnění pojiva, ale i na další choroby nemocného (diabetes mellitus, hypertenzní nemoc či chronické močové infekce a další). Vzácnější je přítomnost dědičných onemocnění ledvin v rodinné anamnéze (polycystické onemocnění ledvin, hereditární glomerulopatie a tubulopatie, výskyt hypertenzní nemoci v raném věku). Farmakologická anamnéza se netýká jen přítomnosti nefrotoxických léků, ale i potravinových doplňků, dietních zvyklostí s přihlédnutím k bílkovinnému příjmu. Nesteroidní antirevmatika mohou být zneužívána a jejich nadměrný příjem se může podílet na progresi renálního postižení.

Fyzikální vyšetření může odhalit známky hypo‑ či hyperhydratace, přítomnost otoků nejen na dolních končetinách, ale charakteristicky i v obličeji okolo víček, což je typické pro nefrotický syndrom. Výrazná hyperhydratace může být spojena s přítomností fluidothoraxu či ascitu. Obzvláště alarmující je přítomnost třecího šelestu u rozvinutého uremického syndromu. Palpace ledvin má výtěžnost jen u astenických jedinců při zvětšení ledvin tumorem či u polycystických ledvin. Jemný poklep hranou dlaně na oblast ledvin na zadní straně trupu, tzv. tapottement, je bolestivý při akutních bakteriálních zánětech ledvin. Samozřejmostí je změření krevního tlaku na obou končetinách.

Mezi klíčová laboratorní vyšetření patří základní biochemický a hematologický screening (krevní obraz včetně diferenciálního rozpočtu, sedimentace erytrocytů). Koncentrace močoviny a sérového kreatininu patří k citlivým ukazatelům změn ve filtračních funkcích ledvin. Glomerulární filtrace odráží funkci ledvin. Změny homeostázy se odrážejí v porušené acidobazické rovnováze.

Imunologická vyšetření jsou v revmatologii nezbytná k diagnostice autoimunitního onemocnění (imunoglobuliny, cirkulující imunokomplexy, antinukleární protilátky, ANCA, anti‑dsDNA, složky komplementu C3 a C4, protilátky proti složce komplementu C1q, kryoglobuliny).

Vyšetření moči se uskutečňuje jednak z jednorázového odběru, jednak ze sběru za 24 hodin. Hodnotí se barva moči, zápach, zákal, dále pH, hustota a osmolalita. Močový sediment může obsahovat buněčné elementy (erytrocyty, leukocyty, epiteliální buňky eventuálně přítomnost bakterií), válce a krystaly. Přítomnost aktivního močového sedimentu bez přítomnosti infekce je častým nálezem u pacientů s lupusovou nefritidou. Původ erytrocytů u mikroskopické hematurie je zjišťován ve fázovém kontrastu k ozřejmení zdroje erytrocytů: deformované erytrocyty jsou glomerulárního původu a neporušené erytrocyty mají původ z krvácení z močových cest. Válce jsou ve své podstatě odlitkem částí tubulu vznikajícím aglutinací bílkovin (hyalinní, erytrocytární, epiteliální, granulované, struvitové) a bývají přítomny u různých ledvinných onemocnění. Erytrocytární válce jsou typické pro glomerulonefritidu. Krystaly nalezené v moči jsou důležité pro průkaz vybraných onemocnění (urátovové, struvitové, cystinové, kalcium-oxalátové a další). Leukocyturie je většinou známkou močové infekce, ale pokud přetrvává a nebylo vykultivováno agens (tzv. sterilní leukocyturie), je třeba pomýšlet na možnost tuberkulózy močového ústrojí nebo močových cest, obzvláště u imunosuprimovaných pacientů, případně na intersticiální nefritidu.

Funkční vyšetření zahrnuje analýzu objemu moči za 24 hodin (proteinurie, odpady vybraných minerálů v moči). Poměr protein/kreatinin v ranní moči je orientační vyšetření, které přestavuje menší zátěž pro pacienta a je vhodné u non‑compliantních pacientů či při zdravotním omezení neumožňujícím správný sběr moči za 24 hodin.

Za fyziologickou proteinurii za 24 hodin je považována hodnota do 0,15 g. Původ proteinurie lze rozlišit podle poškozených částí nefronu na glomerulární (poškození glomerulární membrány) a tubulární (nedostatečné vstřebávání nízkomolekulárních bílkovin zpět do organismu). Původ proteinurie může být ale i prerenální, kdy koncentrace sérových bílkovin je výrazně zvýšena typicky u mnohočetného myelomu (overflow proteinuria). Postrenální proteinurie je často přítomna u nemocných, u nichž dochází ke zvýšené prostupnosti podslizničních kapilár močových cest (infekce, febrilie, neoplazie).

Základním neinvazivním vyšetřením je ultrazvuk, následně dle nálezu může být toto vyšetření doplněno duplexní sonografií renálních tepen, CT a MR vyšetřením, scintigrafickým vyšetřením ledvin a dalšími.

Perkutánní biopsie ledvin se provádí pod sonografickou kontrolou na pracovišti s dostatečnou zkušeností a zázemím nejen technickým, ale i personálním. Indikace, provedení a vyhodnocení histologického nálezu vyžaduje multioborovou spolupráci nefrologa, revmatologa a patologa. Revmatologickou indikací renální biopsie je podezření na rychle progredující glomerulonefritidu (RPGN) s deterioriací ledvinných funkcí. Systémová onemocnění pojiva, při nichž se může vyskytnout RPGN, zahrnují systémový lupus erythematodes (SLE) a ANCA (protilátky proti cytoplazmě neutrofilů) asociované vaskulitidy. Mezi další indikace patří náhle vzniklé selhání ledvin, akutní nefrotický syndrom, přetrvávající proteinurie a hematurie. Renální biopsie je výtěžná v případě pozitivního močového nálezu.^1,3,7

POSTIŽENÍ LEDVIN U VYBRANÝCH SYSTÉMOVÝCH REVMATICKÝCH ONEMOCNĚNÍ

Systémový lupus erythematodes Ledvinné postižení je jedním se závažných orgánových projevů SLE. Přítomnost lupusové nefritidy je spojena se zvýšením morbidity a mortality a rovněž s nárůstem pobytu nemocných ve zdravotnických zařízeních. Při podezření na přítomnost lupusové nefritidy (LN) je indikováno bioptické vyšetření. Renální postižení u SLE může probíhat plíživě od asymptomatických změn s minimálními laboratorními a histologickými změnami, ale také může mít bouřlivý průběh s život ohrožujícími komplikacemi vyžadujícími dialyzační terapii. Detekce aktivního močového sedimentu, narůstající proteinurie, mikroskopická hematurie či rozvoj nefrotického syndromu patří ke známkám přítomnosti ledvinného postižení a je nutné zvážit provedení renální biopsie k určení typu LN s následným zahájením léčby. Histologická klasifikace LN zahrnuje celkem šest hlavních tříd glomerulonefritid s jejich podskupinami (tab. 1). Klasifikace je v současnosti přepracovávána tak, aby vyhovovala současným poznatkům o patogenetických mechanismech a histologických změnách spojených s LN. Přechody mezi jednotlivými typ LN jsou časté, nicméně vždy k závažnějšímu typu histologického nálezu.^9,10

Předpokládá se několik mechanismů podílejících se na vzniku a progresi LN. Anti‑dsDNA protilátky jsou součástí subendoteliálních glomerulárních depozit a předpokládá se jejich podíl na rozvoji proliferativní LN. Ukládání cirkulujících imunokomplexů v ledvinné tkáni a jejich tvorba in situ se podílí na vzniku proliferativní nefritidy. Stran membranózní lupusové nefritidy se hovoří o vlivu epimebranózních depozit. U nemocných se SLE je detekována celá řada autoprotilátek – antinukleární protilátky (ANA), anti‑dsDNA protilátky a další. Byl nalezen vztah mezi přítomností protilátek proti složce komplementu C1q. Mezi negativní prognostické faktory patří přítomnost antifosfolipidových protilátek.¹¹ Postižení ledvin u SLE nepředstavuje jen glomerulonefritida, ale může být přítomna intersticiální nefritida, vaskulitida či projevy mikroangiopatického postižení. Trombóza renálních žil může být jednou z manifestací sekundárního antifosfolipidového syndromu u pacientů se SLE. Vzácný je výskyt makroskopické hematurie spojené s ledvinným postižením u SLE, ale může se vyskytnout jako nežádoucí účinek léčby při terapii cyklofosfamidem u hemoragické cystitidy. U makroskopické hematurie je nutné došetření její další etiologie ve spolupráci s urologem (sonografické vyšetření, cystoskopie a další) k vyloučení renálního karcinomu či karcinomu močového měchýře.¹² Komplikace nefrotického syndromu u LN se neliší od komplikací nefrotického syndromu z jiných příčin. U pacientů s nefrotickým syndromem je vyšší riziko tromboembolických příhod a dochází k akceleraci aterosklerózy se zvyšováním kardiovaskulárního rizika. Vzácnější komplikací LN je rozvoj distální renální tubulární acidózy (RTA), často v terénu sekundárního Sjögrenova syndromu.⁹

Primární a sekundární antifosfolipidový syndrom

Primární a sekundární antifosfolipidový syndrom (AFS) je charakterizován vznikem trombotických příhod, opakovanými potraty a přítomností antifosfolipidových protilátek a protilátek proti β₂‑glykoproteinu. Primární AFS je samostatnou nozologickou jednotkou, zatímco sekundární doprovází další autoimunitní onemocnění, např. SLE a další. Mezi typické ledvinné manifestace u AFS patří různé formy trombotického postižení vedoucí k rozvoji infarktu ledviny. Jedná se o trombózu renálních žil či arterií nebo o projevy trombotické mikroangiopatie podobného charakteru jako u trombotické trombocytopenické purpury. Pokud dojde k rozvoji těchto změn, jsou pozorovány v ledvinných cévách a vedou k ischemickému kolapsu glomerulů. Histologicky není detekována přítomnost imunokomplexů. U pacientů s AFP byl dokumentován výskyt celé řady glomerulonefritid, například s minimálními změnami glomerulů, membranózní, dále byla popsána C3 nefropatie či pauciimunní srpkovitá nefritida. Ledvinné postižení u AFS většinou uniká detekci vzhledem k minimálním klinickým a laboratorním projevům u asymptomatických forem, rovněž řada nemocných nepodstupuje bioptické vyšetření pro jeho rizikovost při trombocytopenii či nutnosti agresivnější antikoagulační terapie.¹³

Smíšená choroba pojiva

Smíšená choroba pojiva (MCTD) je syndrom zastřešující projevy různých autoimunitních onemocnění (SLE, systémové sklerodermie, myozitidy), typická je přítomnost anti‑RNP protilátek. Uvádí se, že asi 25–50 % pacientů má různě vyjádřené ledvinné postižení. Rizikovou skupinou jsou nemocní s multiorgánovým postižením. Mezi nejběžnější histologický nález patří membranózní glomerulonefritida a mezangiálně proliferativní glomerulonefritida podobně jako u pacientů se SLE. Vzácněji pak je prokázána difuzní ferativní glomerulonefritida, vaskulární a glomerulární skleróza. Pacienti s projevy systémové sklerodermie jsou ohroženi rozvojem sklerodermické renální krize s maligní hypertenzí a rychlou deterioriací renálních funkcí.^14–16

Sjögrenův syndrom

Sjögrenův syndrom (SS) je chronické zánětlivé onemocnění postihující především exokrinní žlázy, které je však běžně provázeno i četnými extraglandulárními orgánovými postiženími. Dochází k lymfocytární infiltraci postižených exokrinních žláz. Sekundární forma SS je asociována s přítomností dalšího autoimunitního revmatického onemocnění. Ledvinné postižení u SS se vyskytuje jen u malé části nemocných jako potenciálně závažná extragrandulární manifestace. Tubulointersticiální nefritida s histologickým průkazem ložiskových lymfocytárních infiltrátů je nejčastějším histologickým nálezem. Postižení tubulů vede k rozvoji distální renální tubulární acidózy, nefrogenního diabetu insipidu či glykosurie bez přítomnosti hyperglykemií. Vzácně je vyjádřen Fanconiho syndrom (renální tubulární acidóza, glykosurie, aminoacidurie). Pokud je přítomna v histologickém obraze membranózní nefropatie nebo proliferativní glomerulonefritida u SS, je třeba pomýšlet na možnost překryvného syndromu se SLE.^17,18

Revmatoidní artritida (RA)

Revmatoidní artritida je chronické zánětlivé autoimunitní onemocnění postihující především synoviální tkáň a kloubní aparát a při obzvlášť závažném průběhu může dojít k rozvoji závažného mimokloubního orgánového postižení. Nezanedbatelný je i možný podíl terapie na rozvoji renální insuficience, zejména u nemocných nadužívajících nesteroidní antiflogistika. Vznik glomerulonefritidy je poměrně vzácnou komplikací RA. Histologicky je nejčastěji prokázána fokálně proliferativní nebo membranózní glomerulonefritida. Velmi ojediněle dochází ke vzniku rychle progredující glomerulonefritidy s průkazem srpků. Dosud nebyly identifikovány u RA specifické protilátky zodpovědné za rozvoj glomerulonefritidy, byla však popsána asociace mezi vysokými titry revmatoidního faktoru.

Systémová AA amyloidóza je další možnou formou ledvinného postižení u RA, která se může rozvinout u nemocných s přetrvávající výraznou zánětlivou aktivitou choroby.^19–22

Vaskulitidy

Společnou charakteristikou vaskulitid je postižení cévní stěny vedoucí k poškození orgánů, které jsou jimi zásobovány, což může zahrnovat i postižení ledvin, jež bývá typické pro ANCA asociované vaskulitidy (granulomatóza s polyangiitidou, mikroskopická polyangiitida a eozinofilní granulomatóza s polyangiitidou).²³ Další typy vaskulitid mohou být spojeny s ledvinným postižením, které většinou nebývá typickým projevem.

ANCA asociované vaskulitidy

ANCA asociované vaskulitidy se vyznačují přítomností ANCA protilátek (protilátek proti cytoplazmě neutrofilních leukocytů, které se vyskytují ve dvou typech: c‑ANCA (proti proteináze 3) a p‑ANCA (proti myeloperoxidáze). Mezi nejčastější typy ANCA asociovaných vaskulitid patří granulomatóza s polyangiitidou, mikroskopická polyangiitida a eozinofilní granulomatóza s polyangiitidou (syndrom Churga–Straussové). Tato tři onemocnění se od sebe liší charakterem orgánového postižení a jeho závažností. Pacienti s ANCA asociovanými vaskulitidami jsou ohroženi plicními a ledvinnými manifestacemi. Histologicky je v ledvinné tkáni přítomna pauciimunní glomerulonefritida s epitelovými srpky, které mohou progredovat na fibroepitelové a v konečné fázi fibrózní se zánikem postižených glomerulů a tím pak v progresi renální insuficience do stadia renálního selhání. Je nutné zmínit rozdíl mezi LN a pauciimunní glomerulonefritidou, který spočívá v absenci výrazných depozit složek komplementu či imunoglobulinů u pauciimunní nefrititidy.^24,25

Granulomatóza s polyangiitidou je ANCA asociovaná vaskulitida, pro kterou je typická přítomnost c‑ANCA protilátek. V klinickém obraze je charakteristické postižení horních cest dýchacích, plic a ledvin. Histologicky je prokázán granulomatózní zánět. Eozinofilní granulomatóza s polyangiitidou je p‑ANCA asociovaná vaskulitida s tvorbou granulomů s výraznou eozinofilií v krevním obraze v terénu alergie či astmatu, častá je přítomnost plicních infiltrátů. Mikroskopická polyangiitida je c‑ANCA asociovaná nekrotizující vaskulitida bez přítomnosti granulomů a s častou přítomností nekrotizující glomerulonefritidy.^25–27

Ostatní vaskulitidy

U nemocných s vaskulitidou bývá přítomno postižení cév typických pro vaskulitidu, nicméně není detekována přítomnost ANCA protilátek. Tyto vaskulitidy postihují cévy různého kalibru a může se při nich vyskytnout ledvinné postižení.

Henochova–Schönleinova purpura je vaskulitida malých cév charakterizovaná tkáňovou depozicí IgA imunokomplexů a multiorgánovými manifestacemi (kůže, gastrointestinálního traktu, ledvin a kloubů), která se vyskytuje převážně v dětské populaci a vzácněji u dospělých. Postižení ledvin má různorodou tíži od mírné formy s malou proteinurií a hematurií až po těžké projevy s rozvojem renální insuficience s těžkým nefrotickým syndromem v terénu rychle progredující glomerulonefritidy. V histologickém obraze bývá popisována mezangiální proliferativní glomerulonefritida s charakteristickými depozity IgA v mezangiu. Ojedinělým nálezem je přítomnost nekrotizující glomerulonefritidy s tvorbou srpků.^23,28

Polyarteritis nodosa je vaskulitida, která postihuje celou cévní stěnu malých a středních cév. Byla zjištěna koincidence s infekcí hepatitidy typu B u nemocných s polyariteritis nodosa. Pouze u méně než 5 % nemocných byla doložena přítomnost ANCA protilátek. Projevy tohoto onemocnění závisejí na lokalizaci cévního postižení. Ledvinné postižení vzniká většinou v důsledku ischemické nefropatie s rozvojem akcelerované hypertenzní nemoci často nefrogenního původu. Angiografie zobrazuje četné stenózy a mikroaneuryzmata renálních arterií.²⁹

Behcetova nemoc (BN) je systémová vaskulitida, pro kterou je typický výsev ulcerací v oblasti úst a genitálu, často spojených i s postižením dalších orgánových soustav (velké cévy, kůže, klouby, nervový systém), vzácněji pak i ledvin. Histologicky je popisována přítomnost fokální nebo difuzní proliferativní a membranózní glomerulonefritidy. Mezi komplikacemi může být rozvoj amyloidózy s nefrotickým syndromem. Typická jsou intrarenální mikroaneuryzmata. Laboratorně lze vzácně zachytit mírnou proteinurii a mikroskopickou hematurii u 10 % pacientů s BN, ale pouze u 1 % se rozvinou závažné ledvinné komplikace.³⁰

Kryoglobulinemická vaskulitida je charakterizována přítomností kryoglobulinů, což jsou imunoglobuliny se schopností reverzibilně precipitovat v chladu, nejčastěji při teplotě 4 °C. Dosud bylo popsáno několik typů kryoglobulinů, monoklonální typ I se vyskytuje u monoklonálních gamapatií a nemá protilátkovou aktivitu, typy II a III jsou charakterizovány přítomností smíšených kryoglobulinů složených nejméně ze dvou typů imunoglobulinů se schopností protilátkové aktivity. Typ II je charakterizován přítomností monoklonálních imunoglobulinů s revmatoidní aktivitou proti polyklonální IgG, rovněž byla zjištěna asociace s infekcí virem hepatitidy C. Typ III je tvořen polyklonálními imunoglobulity s asociací se systémovými onemocněními pojiva, s infekcemi, leukemií a s hepatobiliárními chorobami. U smíšené kryoglobulinemie dochází k precipitaci imunoglobulinů v chladu a k depozici imunokomplexů v malých a středních arteriích, což vede ke vzniku hypokomplementemie. Objevuje se kožní purpura s přítomností leukoklastické vaskulitidy. K postižení ledvin dochází až u 60 % pacientů. Histologicky se jedná o membranoproliferativní glomerulonefritidu s neutrofilním a monocytárním infiltrátem u smíšené kryoglobulinemie typu II. Mezi závažné komplikace patří rozvoj nefrotického syndromu a akcelerace hypertenzní nemoci. V průběhu akutního nefrotického syndromu lze v ledvinné tkáni detekovat amorfní, eozinofilní a PAS pozitivní depozita.^31–33

Systémová sklerodermie

Ledvinné postižení je typické pro difuzní formu systémové sklerodermie (SSc). Jedná se o autoimunitní systémové onemocnění pojivové tkáně charakterizované postižením kůže, cév a orgánu, mimo jiné i ledvin. Ledvinné projevy většinou probíhají asymptomaticky, či jen s minimálním laboratorním nálezem a onemocnění má vcelku dobrou prognózu, nicméně obávanou život ohrožující komplikací SSc je renální krize. Manifestuje se akutním renálním selháním a hypertenzní krizí, většinou bez předchozích varovných známek ledvinného postižení. Příčinou je trombotická mikroangiopatie s histologickým průkazem proliferace intimy arkuátních a interlobulárních renálních arterií. Typickým nálezem je koncentrická hypertrofie podobná cibulové slupce. Proliferativní změny mohou být doprovázeny trombózami arteriol a nekrózami. Příčinou hypertenzní krize je mimo jiné aktivace osy renin‑angiotenzin‑aldosteron. Kauzální podání inhibitorů ACE zlepšilo celkovou prognózu nemocných v renální krizi. Jisté riziko pro vyvolání renální krize představuje podávání vysokých dávek glukokortikoidů a užívání cyklosporinu A.^33,34

Relabující polychondritida

Relabujicí polychondritida je autoimunitní onemocnění postihující převážně chrupavky, například nos, uši, larynx, tracheu. Při postižení chrupavčitých struktur dýchacích může dojít k život ohrožujícím komplikacím. Ledvinné projevy jsou velmi vzácné a manifestují se mikroskopickou hematurií.³⁶

Spondyloartritidy (reaktivní artritida, ankylozující spondylitida)

Spondyloartritidy jsou heterogenní skupinou onemocnění postihujících pohybový aparát, mezi vzácné extramuskulární manifestace patří rozvoj sekundární amyloidózy s postižením ledvin. Rovněž byla dokumentována možná koincidence s IgA nefropatií. Klinicky se mohou projevit mikroskopickou hematurií bez poklesu glomerulární filtrace nebo jen s jejím mírným poklesem.³⁷

Dna

Hyperurikemie vzniká při nadprodukci kyseliny močové či při jejím sníženém vylučování. Je dokumentována celá řada příčin vzniku hyperurikemie, jednak genetická porucha urátových transportérů, metabolická příčina při zvýšené tvorbě kyseliny močové (zvýšený rozpad buněk např. při chemoterapii, zvýšený přísun purinů potravou, enzymatické poruchy), nebo v důsledku sníženého vylučování kyseliny močové ledvinami (chronická renální insuficience, kličková diuretika, cyklosporin A, salicyláty, zvýšené koncentrace laktátu). Dnavá artritida patří mezi metabolická onemocnění s poruchou tvorby purinů vedoucí k hromadění konečného produktu jejich degradace kyseliny močové. Krystaly kyseliny močové se predilekčně hromadí v kloubech s indukcí zánětlivé odpovědi. Ledvinné postižení je dvojího typu, jednak v podobě chronické dnavé nefropatie, jednak v podobě urátové nefrolitiázy. Oba typy mohou být přítomny současně. Dnavá nefropatie se projevuje jako chronická intersticiální nefritida s depozity krystalů natrium urátu v ledvinném parenchymu. Ledvinné postižení má většinou plíživou progresi a rizikoví jsou nemocní s neléčenou hyperurikemií, u kterých může dojít k rozvoji a k progresi renální insuficience do konečného stadia ledvinného selhávání.^38–40

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY LÉKŮ UŽÍVANÝCH V REVMATOLOGII – NEFROTOXICITA

Cílem léčby systémových autoimunitních revmatických chorob je navození remise, či alespoň nízké aktivity onemocnění. Nemocní s život ohrožujícími projevy choroby vyžadují agresivnější imunosupresivní léčbu, která sice potlačí chorobu, ale přináší s sebou potenciální komplikace v podobě krátkodobých a dlouhodobých vedlejších účinků. Je nutné zmínit, že většinu nefrotoxických lékových komplikaci častěji způsobují běžná a nezřídka nadužívaná nesteroidní antirevmatika než imunosupresivní terapie. Nefrotoxický efekt mohou mít i potravinové doplňky či prostředky alternativní medicíny. Nutné je i přihlédnutí k lékovým interakcím konkomitatně podávané terapie.⁷

Nesteroidní antirevmatika

Nesteroidní antirevmatika (NSA) jsou využívána pro svůj protizánětlivý, analgetický a antipyretický efekt. Hlavním mechanismem účinku této lékové skupiny je inhibice prostaglandinů prostřednictvím inaktivace izoenzymů cyklooxygenázy (COX), která katalyzuje přeměnu kyseliny arachidonové přes několik meziproduktů až k prostaglandinům. Prostaglandiny zvyšují citlivost periferních nociceptorů k bradykininu a histaminu. Prostaglandiny PGE₂, PGF_2α a PGI₂ jsou produkovány a metabolizovány v ledvinné tkáni, kde se podílejí na regulaci průtoku krve ledvinnou tkání, ovlivňují produkci reninu a tubulární transport iontů a vody. Občasné terapeutické využití stran renálních funkcí u zdravých jedinců představuje jen minimální riziko, ale u pacientů s preexistujícím ledvinným onemocněním riziko nefrotoxicity zvyšuje úměrně míře ledvinné nedostatečnosti. Lékové interakce mohou zvyšovat nefrotoxicitu NSA, například kombinace ACEI, diuretik a NSA. Varovným příznakem ledvinného onemocnění je pokles glomerulární filtrace a elevace urey a kreatininu, tento stav může být reverzibilní, pokud je podávání NSA přerušeno. Progredující renální postižení vede k rozvoji akutní tubulární nekrózy v terénu většinou preexistujícího ledvinného postižení. Přerušení podávávání NSA nemusí vést k restituci renálních funkcí a v určitých případech je nutné zahájit přechodnou hemodialyzační terapii. Méně častá je akutní intersticiální nefritida, většinou se vyskytuje u pacientů vyšší věkové hranice dlouhodobě nadužívajících NSA. Vzácný je rozvoj membranózní nefritidy. Pro obě tyto renální manifestace je typická vyšší proteinurie s rizikem rozvoje nefrotického syndromu. Tyto dva nálezy se dají odlišit pouze bioptickým vyšetřením.

Komplikace dlouhodobého užívání NSA vede k rozvoji chronické analgetické nefropatie s histologickým průkazem nekrózy renálních papil, chronické intersticiální nefritidy a sklerotizující mikroangiopatie. Před stažením fenacetinu z trhu byla papilární nekróza spojena nejčastěji s tímto lékem, nicméně i další NSA a jejich směsi mohou tuto komplikaci vyvolat, i když v menší míře.

Mezi komplikace terapie NSA patří rozvoj periferních edémů, k němuž dochází většinou v prvních týdnech od zahájení terapie v důsledku inhibice PGE₂ vedoucí ke zvýšené resorpci natria bez známek ledvinné léze.^41–43

Soli zlata

Okrajově bude zmíněna nefrotoxicita solí zlata, které se využívaly v léčbě RA. Proteinurie byla detekována dle literatury u 10 % nemocných. Vzácně byla popisována v histologickém nálezu přítomnost membranózní i mezangiálně proliferativní glomerulonefritidy.^44,45

Kalcineurinové inhibitory

Jedním z nežádoucích účinků kalcineurinových inhibitorů (cyklosporin A a takrolimus) může být rozvoj akutní a chronické nefrotoxicity. Jednou z vlastností kalcinuerinových inhibitorů je, že jsou to velmi účinné vazokonstrikory aferentních arteriol a dlouhodobá expozice těchto cév vede k poškození endotelu včetně hladké svaloviny cévní stěny a k její hyalinóze. Pokud toto působení pokračuje, vede k rozvoji tubulointersticiální fibrózy a glomerulosklerózy. Varovnou známkou nefrotoxicity kalcineurinových receptorů je vznik či akcelerace hypertenzní nemoci, u které chybí noční pokles krevního tlaku typický pro esenciální hypertenzi.

Akutní nefrotoxita je závislá na dávce a vede k vazokonstrikci aferentních arteriol s následným poklesem glomerulární filtrace a se zvýšením hodnoty dusíkatých katabolitů. Ukončení terapie, či už jen pouhé snížení dávky vede k úpravě renálních funkcí. Dlouhodobá expozice kalcineurinovým inhibitorům může zapříčinit vznik chronické nefrotoxicity. Histologicky je prokázána přítomnost tubulointersticiální fibrózy a glomerulární sklerózy. Vzácnou komplikací je rozvoj hemolyticko‑uremického syndromu nebo mikroangiopatického syndromu. Prevencí rozvoje nefrotoxicity je obezřetné titrování dávek cyklosporinu A rozdělených do dvou denních dávek, sledování koncentrací a důsledná monitorace ledvinných funkcí a krevního tlaku. Samozřejmostí je těsná kontrola pacienta v případě navýšení dávkování či vzniku hypertenze. Při elevaci hodnot kreatininu o 30 % výchozí hodnoty, a to i přesto, že se koncentrace nachází ve fyziologickém rozmezí, je nutno redukovat dávky cyklosporinu až o čtvrtinu. Podávání cyklosporinu je kontraindikováno při zvýšení hodnoty kreatininu nad 150 μmol/l. Terapie cyklosporinem A často vede k elevaci hodnot kyseliny močové s rozvojem hyperurikemie a všech jejích komplikací (artritida, urátová nefropatie).^46,47

Metotrexát

Metotrexát má nízkou nefrotoxicitu, ale při ledvinné nedostatečnosti se snižuje jeho vylučování z organismu a v kombinaci s NSA dochází ke zvyšovaní jeho toxicity. Dávky metotrexátu je nutno redukovat u pacientů s mírnou renální insuficiencí, v případě závažného postižení ledvin je jeho podávání kontraindikováno.⁴⁴

Leflunomid

Nefrotoxicita leflunomidu nebyla dosud prokázána. Byla však dokumentována u určitého procenta pacientů akcelerace krevního tlaku dosud neobjasněnou patogenetickou cestou. Vzhledem k obavám z kumulace léčiva je podávaní leflunomidu relativně kontraindikováno u ledvinného selhání.⁴⁸

Azathioprin

Azathioprin patří do skupiny purinových analog. Azathioprin vstupuje do organismu jako prodrug a následně je metabolizován. Jeho vyšší dávky působí cytotoxicky, nižší imunosupresivně. Pacientům užívajícím azathioprin by neměl být podáván inhibitor xantinoxidázy (alopurinol), který interferuje s metabolismem azathioprinu a může indukovat závažné polycytopenie. Obávanou komplikací je hypersenzitivní syndrom, který má multiorgánovou manifestaci, mimo jiné i rozvoj akutní renální insuficience s oligourií až anurií.⁴⁹

Cyklofosfamid

Cyklofosfamid je cytostatikum a imunosupresivum s alkylačním účinkem využívaným v léčbě závažných orgánových projevů systémových onemocnění pojiva. Jedním z jeho mnoha nežádoucích účinků je toxické působení jednoho z jeho metabolitů (akrolein) na močový měchýř, což může vést k hemoragická cystitidě, pyelitidě, uretritidě a může dojít i k ulceracím, či dokonce k nekróze močového měchýře s možným rozvojem sekundární malignity. Ke snížení rizika je vhodné současné podávání mesny a vydatná hydratace v rámci pulzní intravenózní terapie. Dávky cyklofosfamidu je nutné redukovat při snížené renální funkci a u pacientů starších 60 let.^48,50

Mykofenolát mofetil

Mykofenolát mofetil je užíván v revmatologii především při nedostatečném efektu jiných imunosupresiv nebo při jejich kontraindikaci (např. hepatopatie), může sloužit k indukční i k udržovací terapii.

Jeho výhodou je dobrá snášenlivost, není kontraindikován při snížené funkci ledvin. Problematická je monitorace léčby, obvykle se používá fixní dávkování odvozené z transplantologických indikací.⁵¹

Antiuratika

Úprava dávky antiuratik je nutná v případě renální insuficience. Platí to u kolchicinu, který může výrazně snížit ledvinné funkce v terénu predisponující renální nedostatečnosti. Alopurinol může ve velmi vzácných případech indukovat vznik intersticiální nefritidy. Urikosurika jsou při renální insuficienci kontraindikována.⁴⁸

Sulfasalazin

Sulfasalazin má schopnost zabarvit moč a pot do oranžova. Jeho nefrotoxicita je velmi nízká, nicméně byly popsány velmi vzácné případy rozvoje akutní renální insuficience na podkladě akutní tubulointersticiální nefritidy.⁴⁸

Biologické léky

Dosud nebyla popsána přímá nefrotoxicita biologik či malých molekul u pacientů s revmatickými onemocněními související s jejich podáváním. Nicméně dosud chybějí spolehlivá data u pacientů se závažnou renální insuficiencí. Je však zřejmé, že pacienti jsou ohroženi větší incidencí močových infekcí.⁴⁸

ZÁVĚR

Nemocní se systémovými revmatickými chorobami musejí být pravidelně sledováni stran rozvoje orgánového postižení či projevů nežádoucích účinků léčby. Řada ledvinných manifestací probíhá dlouhodobě asymptomaticky a je doprovázena pouze mírnými laboratorními abnormalitami. Jejich včasná detekce a léčba vede ve většině případů ke zlepšení prognózy a k snížení mortality a morbidity nemocných. Ledvinné postižení lze dělit z hlediska tří příčin, které se mohou navzájem překrývat. Mezi první patří samotné projevy systémového onemocnění pojiva, druhá je v důsledku nefrotoxicity indukované terapií a třetí představuje postižení ledvin nezávislé na revmatickém onemocnění. Všechny tyto příčiny ovlivňují diagnostický i terapeutický přístup k nemocným. Péče o pacienta s postižením ledvin vyžaduje multioborovou spolupráci mezi revmatologem a nefrologem. Správné načasování provedení renální biopsie s histologickým vyšetřením rozhodne o další strategii léčby. Jedná se buď o intenzifikaci imunosupresivní terapie, nebo naopak o její redukce či úpravu léčby, pokud je příčina postižení spjata s nefrotoxicitou léčby. Důsledná monitorace nemocného, načasování neinvazivních a invazivních vyšetření s včasnou diagnostikou a léčbou spojenou s multidisciplinární spoluprací revmatologa a nefrologa vede ke snížení morbidity a mortality.

Podpořeno projektem (Ministerstva zdravotnictví) koncepčního rozvoje výzkumné organizace 023728 (Revmatologický ústav).

LITERATURA

1. Tesař V, Schück O, a kol. Klinická nefrologie. Praha: Grada, 2006.

2. Haroon M, Adeeb F, Devlin J, et al. A comparative study of renal dysfunction in patients with inflammatory arthropathies: strong association with cardiovascular diseases and not with anti‑rheumatic therapies, inflammatory markers or duration of arthritis. Int J Rheum Dis 2011;14:255–260.

3. Anders HJ, Vielhauer V. Renal co‑morbidity in patients with rheumatic diseases. Arthritis Res Ther 2011,29;13:222.

4. Slobodin G, Hussein A, Rozenbaum M, Rosner I. The emergency room in systemic rheumatic diseases. Emerg Med J 2006; 23:667–671.

5. Merrill JT. Bull NYU. Treatment of systemic lupus erythematosus: a 2012 update. Hosp Jt Dis 2012;70:172–176.

6. Guo X, Nzerue C. How to prevent, recognize, and treat drug‑induced nephrotoxicity. Cleve Clin J Med 2002;69:289– 290,293–294,296–297.

7. Levey AS, Coresh J, Balk E, et al. National Kidney Foundation practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Ann Intern Med 2003;139:137–147.

8. Seymour AE, Spargo BH, Penksa R. Contributions of renal biopsy studies to the understanding of disease. Am J Pathol 1971;65:550–598.

9. Systemic lupus erythematosus: Basic, applied and clinical aspects. George Tsokos editors. Academic Press; 1 edition (December 23, 2015) Kindle Edition.

10. Markowitz GS, D‘Agati VD. Classification of lupus nephritis. Curr Opin Nephrol Hypertens 2009;18:220–225.

11. Nowling TK, Gilkeson GS. Mechanisms of tissue injury in lupus nephritis. Arthritis Res Ther 2011;13:250.

12. Houssiau F. Thirty years of cyclophosphamide: assessing the evidence. Lupus. 2007;16:212–216.

13. Tektonidou MG. Antiphospholipid Syndrome Nephropathy: From Pathogenesis to Treatment. Frontiers in Immunology. 2018;9:1181. doi:10.3389/fimmu.2018.01181.

14. Yamaguchi T, Ohshima S, Tanaka T, et al Renal crisis due to intimal hyperplasia in a patient with mixed connective tissue disease (MCTD) accompanied by pulmonary hypertension. Intern Med 2001;40:1250–1253.

15. Gaubitz M. Epidemiology of connective tissue disorders. Rheumatology (Oxford) 2006;45(Suppl 3):iii3–4.

16. Dent TH, Johnson VW. Aspects of mixed connective tissue disease: a review. R Soc Med 1992;85:744–746.

17. Pessler F, Emery H, Dai L, et al. The spectrum of renal tubular acidosis in paediatric Sjögren syndrome. Rheumatology (Oxford) 2006;45:85–91.

18. Skopouli FN. Kidney injury in Sjögren‘s syndrome. Nephrol Dial Transplant 2001;16(Suppl 6):63–64.

19. Schiff MH, Whelton A. Renal toxicity associated with disease‑modifying antirheumatic drugs used for the treatment of rheumatoid arthritis. Semin Arthritis Rheum 2000;30:196–208.

20. Irie F, Kobayashi M, Hirayama K, et al. Rheumatoid arthritis associated with membranous nephropathy and IgA nephritis with necrotizing lesions. Nephrol Dial Transplant 1996;11:1338–1341.

21. Boers M, Croonen AM, Dijkmans BA, et al. Renal findings in rheumatoid arthritis: clinical aspects of 132 necropsies. Ann Rheum Dis 1987;46:658–663.

22. Obici L, Merlini G. AA amyloidosis: basic knowledge, unmet needs and future treatments. Swiss Med Wkly 2012; 142:w13580.

23. Basu N, Watts R, Bajema I, et al. EULAR points to consider in the development of classification and diagnostic criteria in systemic vasculitis. Ann Rheum Dis 2010;69:1744–1750.

24. Hruskova Z, Casian A, Konopasek P, et al. Long‑term outcome of severe alveolar haemorrhage in ANCA‑associated vasculitis: a retrospective cohort study. Scand J Rheumatol 2013;42:211–214.

25. Slot MC, Tervaert JW, Boomsma MM. Positive classic antineutrophil cytoplasmic antibody (C‑ANCA) titer at switch to azathioprine therapy associated with relapse in proteinase 3‑related vasculitis. Arthritis Rheum 2004;51:269–273.

26. Syed R, Rehman A, Valecha G, El‑Sayegh S. Pauci‑Immune Crescentic Glomerulonephritis: An ANCA‑Associated Vasculitis. BioMed Research International 2015;2015:402826.

27. Vizjak A, Rott T, Koselj‑Kajtna M, et al. Histologic and immunohistologic study and clinical presentation of ANCA‑associated glomerulonephritis with correlation to ANCA antigen specificity. Am J Kidney Dis 2003;41:539–549.

28. Ozen S. The „other“ vasculitis syndromes and kidney involvement. Pediatr Nephrol 2010;25:1633–1639.

29. Agarwal A, Bansal M, Pandey R, Swaminathan S. Bilateral subcapsular and perinephric hemorrhage as the initial presentation of polyarteritis nodosa. Intern Med 2012;51:1073–1076.

30. Akpolat T, Diri B, Oğuz Y, et al. Behçet‘s disease and renal failure. Nephrol Dial Transplant 2003;18:888–891.

31. Sargur R, White P, Egner W. Cryoglobulin evaluation: best practice? Ann Clin Biochem 2010;47(Pt 1):8–16.

32. Lauletta G, Russi S, Conteduca V, Sansonno L. Hepatitis C virus infection and mixed cryoglobulinemia. Clin Dev Immunol 2012:502156.

33. De Vita S, Soldano F, Isola M, et al. Preliminary classification criteria for the cryoglobulinaemic vasculitis. Ann Rheum Dis 2011;70:1183–1190.

34. Denton CP, Lapadula G, Mouthon L, et al. Renal complications and scleroderma renal crisis. Rheumatology (Oxford) 2009;48(Suppl 3):iii32‑5.

35. Zandman‑Goddard G, Tweezer‑Zaks N, Shoenfeld Y. New therapeutic strategies for systemic sclerosis – a critical analysis of the literature. Clin Dev Immunol 2005;12:165–173.

36. Kent PD, Michet CJ Jr, Luthra HS. Relapsing polychondritis. Curr Opin Rheumatol 2004;16:56–61.

37. Lai KN, Li PK, Hawkins B, Lai FM. IgA nephropathy associated with ankylosing spondylitis: occurrence in women as well as in men. Ann Rheum Dis 1989;48:435–437.

38. Snaith ML.ABC of rheumatology. Gout, hyperuricaemia, and crystal arthritis. BMJ 1995; 310:521–524.

39. Rock KL, Kataoka H, Lai JJ. Uric acid as a danger signal in gout and its comorbidities. Nat Rev Rheumatol 2013;9:13–23.

40. Yu KH, Kuo CF, Luo SF, et al. Risk of end‑stage renal disease associated with gout: a nationwide population study. Arthritis Res Ther 2012;14:R83.

41. Weir MR. Renal effects of nonselective NSAIDs and coxibs. Cleve Clin J Med 2002;69(Suppl 1):SI53–518.

42. Gambaro G, Perazella MA. Adverse renal effects of anti‑inflammatory agents: evaluation of selective and nonselective cyclooxygenase inhibitors. J Intern Med 2003;253:643–652.

43. Eras J, Perazella MA. NSAIDs and the kidney revisited: are selective cyclooxygenase‑2 inhibitors safe? Am J Med Sci 2001;321:181–190.

44. Sander O, Herborn G, Bock E, Rau R. Prospective six year follow up of patients withdrawn from a randomised study comparing parenteral gold salt and methotrexate. Ann Rheum Dis 1999;58:281–287.

45. De Bosset P, Bitter T. Proceedings: Factors governing safety and success of gold salt therapy in rheumatoid arthritis (RA). A prospective study. Ann Rheum Dis 1975;34:196.

46. Avdonin PV, Cottet‑Maire F, Afanasjeva GV et al Cyclosporine A up‑regulates angiotensin II receptors and calcium responses in human vascular smooth muscle cells. Kidney Int 1999;55:2407–2414.

47. Akbasli AC, Keven K, Erbay B, Nebioglu S. Changes in oxidative stress in renal graft patients receiving calcineurin inhibitors: cyclosporine versus tacrolimus. Exp Clin Transplant 2012;10:439–445.

48. Schiff MH, Whelton A. Renal toxicity associated with disease‑modifying antirheumatic drugs used for the treatment of rheumatoid arthritis. Semin Arthritis Rheum 2000;30:196–208.

49. Abu‑Shakra M, Shoenfeld Y. Azathioprine therapy for patients with systemic lupus erythematosus. Lupus 2001;10:152– 153.

50. Houssiau F. Thirty years of cyclophosphamide: assessing the evidence. Lupus 2007;16:212–216.

51. Appel GB, Contreras G, Dooley MA, et al. Mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide for induction treatment of lupus nephritis. J Am Soc Nephrol 2009;20:1103–1112.

Zdroj: MT