Replikující se vakcína – příslib pro imunoterapii solidních nádorů

Principem většiny imunoonkologických terapií je snaha přimět imunitní systém hostitele k usmrcení nádorových buněk. V praxi však tento koncept naráží na řadu překážek spojených mimo jiné s tolerancí antigenů asociovaných s nádorem, které jsou tělu vlastní a jsou exprimovány i ve zdravých tkáních. Dalším problémem jsou imunitně „chladné“ nádory, u nichž absentuje zánětlivé mikroprostředí infiltrované T lymfocyty, proto na imunoterapii dostatečně neodpovídají – pokud se jejich mikroprostředí nepodaří přeprogramovat na „horké“.

Cestu k tomu, jak zvýšit účinnost imunoterapie v léčbě solidních nádorů, by mohly představovat replikující se vakcíny na bázi virového vektoru kódujícího nádorové antigeny. Tento koncept letos publikoval v mezinárodním časopisu Molecular Therapy tým švýcarských výzkumníků pod vedením profesora Lukase Flatze, jehož členem byla i Mgr. Lenka Bešše, Ph.D., z Biologického ústavu Lékařské fakulty Masarykovy univerzity. Ve Švýcarsku působila devět let, před necelým rokem se vrátila do Česka a v Národním ústavu pro výzkum rakoviny (NÚVR) vede výzkumnou skupinu Imunoterapie nádorů.

Cyklus protinádorové imunity

Autoři úvodem připomínají, že vznik, růst, šíření a destrukce nádorů jsou výsledkem složité, neustále probíhající interakce mezi maligními buňkami a imunitním systémem hostitele. Podmínkou pro dosažení úspěšné protinádorové imunitní odpovědi je několik cyklicky se opakujících a na sebe navazujících kroků – tzv. cyklus protinádorové imunity.

Nejprve dojde k uvolnění nádorových antigenů z odumírajících nádorových buněk. Ty jsou poté vychytány buňkami prezentujícími antigen, které je „ukážou“ T lymfocytům. Takto aktivované T lymfocyty specifické pro nádorový antigen jsou schopny se přesunout k nádoru, infiltrovat jej a usmrtit nádorové buňky, čímž se uvolní další nádorové antigeny a cyklus se opakuje.

První pokusy o stimulaci tohoto cyklu pomocí imunoterapie odhalily řadu problémů a vedly k identifikaci významných překážek úspěchu, včetně dominantní role imunosuprese vyvolané nádorem, existující tolerance vůči antigenům spojeným s nádorem a vyloučení T buněk z etablovaných nádorů. Navzdory dalším desetiletím výzkumu dosud nebyl definován „recept“ na úspěšnou imunoterapii schopnou pomoci široké populaci pacientů bez ohledu na typ nádoru.

Z „chladného“ nádoru „horkým“ – replikující se virus „prolamuje bariéru“

Slibnými kandidáty pro imunoterapii nádorových onemocnění jsou virové vektory kódující nádorové antigeny. Nereplikující se vektory na bázi viru lymfocytární choriomeningitidy (LCMV) již v minulosti prokázaly dobrý bezpečnostní profil a schopnost vyvolat T‑buněčné a protilátkové odpovědi proti antigenům, které nejsou tělu vlastní. Proto by mohly sloužit mj. k léčbě infekčních onemocnění.

Autoři uvedené práce ovšem prezentují své výsledky s atenuovaným replikujícím se, tedy v těle se „množícím“ vektorem na bázi LCMV (artLCMV), který kóduje self‑antigen asociovaný s nádorem (TRP2), a to na myším modelu melanomu.

Replikující se atenuovaný LCMV je vytvořen tak, aby po infekci buněk poměrně silně a kontinuálně exprimoval daný antigen spojený s nádorem. Navíc má vysokou schopnost infikovat buňky prezentující antigen, např. dendritické buňky, což vede k vystavení antigenu spojeného s nádorem na jejich povrchu po delší čas a k jeho významně vyšší přítomnosti ve slezině pokusných zvířat.

„Replikující se atenuovaný LCMV vyvolává oproti nereplikujícímu se LCMV silnější aktivaci buněk prezentujících antigen, která následně vede k silnější protinádorové odpovědi cytotoxických T lymfocytů,“ uvádí Lenka Bešše a dodává: „Je to dáno jak prolomením tolerance vůči vlastním antigenům, tak faktem, že replikující se LCMV infikují i jiné buňky nádorového mikroprostředí, jako jsou stromální buňky, a tím kolektivně zvyšují imunitní odpověď proti antigenům spojeným s nádorem.“

Díky silnější imunitní odpovědi se mohou i původně imunitně „chladné“ nádory otevřít cytotoxickým T lymfocytům a přeprogramovat své nádorové mikroprostředí na „horké“.

„Takzvané chladné nádory jsou definovány nepřítomností cytotoxických T lymfocytů a přítomností T‑regulačních lymfocytů, které právě vstupu těch cytotoxických T lymfocytů ‚brání‘. Replikující se atenuované LCMV tím, že silně ovlivňují buňky prezentující antigen, stimulují produkci a sekreci interferonu α a β, které jsou klíčové k aktivaci cytotoxických T lymfocytů, a dočasně zvyšují jejich počet právě v nepoměr T‑regulačních lymfocytů. A to umožňuje cytotoxickým T lymfocytům ‚prolomit bariéru‘ danou regulačními buňkami,“ dodává Lenka Bešše.

Autoři uzavírají, že jejich publikovaná studie objasňuje význam replikace vektorů na bázi LCMV pro imunoterapii karcinomů zaměřené proti self‑antigenu asociovanému s nádorem. Kombinace imunizace replikujícím se vektorem LCMV s adoptivním transferem T buněk infiltrujících nádorové mikroprostředí vykazuje velký potenciál stát se cestou k účinné imunoterapii solidních nádorů.

Pracuje se jinak ve vědeckých týmech u nás a v zahraničí?

„Sedm let jsem pracovala jako vedoucí laboratoře v nemocnici v St. Gallen. Pokud mám srovnávat, tak vědci a vědkyně ve Švýcarsku jsou velmi nápomocní, ale vždy je to postaveno na faktech, ne na emocích. Zároveň bych řekla, že čeští vědci a vědkyně méně poukazují na své silné stránky ve srovnání se švýcarskými kolegy,“ popisuje Lenka Bešše.

„Z vlastní zkušenosti vysoce hodnotím možnost výjezdů do zahraničí. Důležité je mít po návratu podmínky, jak tyto zkušenosti i zúročit. Pokud už člověk měl v zahraničí etablované své vlastní téma, možnost pracovat na něm se zahraničními kolegy i po návratu je určitě fajn! NÚVR nám pomáhá prezentovat se v zahraničí, a tím i získávat různé mezinárodní spolupráce, bez kterých by řešení řady projektů nebylo vůbec možné,“ uzavírá.  red

Zdroj: Purde MT, Cupovic J, Palmowski YA, et al. A replicating LCMV‑based vaccine for the treatment of solid tumors. Mol Ther. 2024 Feb 7;32(2):426–439. doi: 10.1016/j.ymthe.2023.11.026.