Revoluce v chápání patoimunologie roztroušené sklerózy

Tradiční jarní odborné setkání, letos již devatenácté Jedličkovy dny, se konalo ve dnech 24.–25. května 2019 v Praze. Přinesly, jako obvykle, mnoho zajímavých novinek. Kromě předních českých představitelů v oblasti neuroimunologie a likvorologie přednesl tři prezentace světový leader v imunologii roztroušené sklerózy, profesor Amit Bar‑Or, MD, FRCP, ředitel Centra pro zánětlivá onemocnění a léčbu neurologických onemocnění pensylvánské univerzity. Zásadní prezentace zazněly také na sympoziu společnosti Roche.

Cíle v léčbě roztroušené sklerózy: dlouhodobá data ocrelizumabu včetně kritérií NEDA a NEPAD

Předsedající sympozia společnosti Roche na 19. Jedličkových neuroimunologických dnech prof. MUDr. Eva Kubala Havrdová, CSc., z Centra pro demyelinizační onemocnění Neurologické kliniky a Centra klinických neurověd 1. LF UK a VFN v Praze představila auditoriu dlouhodobé výsledky vypovídající o účinnosti a bezpečnosti ocrelizumabu, a to i na základě dat z otevřených extenzí studií OPERA I a II i ORATORIO.

Výsledky první fáze studií OPERA I a II svědčí o superiorní účinnosti ocrelizumabu v porovnání s interferonem β‑1a: v kritériu ročního počtu relapsů (AAR, annual relaps rate) došlo k 46%, respektive k 47% snížení v ocrelizumabové větvi v porovnání s interferonovým ramenem v průběhu prvních dvou let sledování (p < 0,001). Účinky přetrvávaly i v dalších třech letech a ke snížení ARR došlo i u nemocných převedených na ocrelizumab z interferonu β‑1a (data z otevřené extenze).

Potvrzená progrese postižení

Další kritérium, a to potvrzená progrese postižení (CDP, confirmed disability progression), poukázalo na již známé paradigma: úbytek neurologických funkcí v počátcích již nelze po čase zvrátit. Po 12 týdnech terapie se v hodnotě CDP začínají projevovat rozdíly mezi oběma rameny studií OPERA I a II, ale k významnému rozevření nůžek dojde po 24 týdnech. Rozdíl ve výši 40 procent v CDP, kterého bylo dosaženo po 96 týdnech léčby, se nezměnil ani po převedení z interferonu na ocrelizumab, i když se do 240. týdne rozdíl již neprohloubil.

Dlouhodobý vývoj kumulativního počtu T1 Gd+ a T2 lézí

Ocrelizumab od počátku léčby výrazně redukoval kumulativní počet T1 gadolinium enhancujících lézí, a to jak v prvních dvou letech studií OPERA I a II, tak v otevřené extenzi studie. Po převedení pacientů z interferonu na ocrelizumab došlo i u nich k radikálnímu zmírnění aktivity RS v podobě nových lézí a podobný vývoj byl zaznamenán u chronických i T2 lézí. Po celých pět let se jeví účinky ocrelizumabu jako setrvalé.

Účinek na ztrátu objemu mozku

K sekundárním, ale velmi významným cílům studií OPERA I a II patřila atrofizace mozku. V obou studiích byl prokázán účinek ocrelizumabu na pokles úbytku mozkové tkáně na statisticky významné hladině. Ve studii OPERA I došlo k 22,8% redukci ztráty mozkové tkáně při léčbě ocrelizumabem v porovnání s pacienty léčenými interferonem a ve studii OPERA II činil rozdíl 14,9 procenta. Po switchi pacientů z interferonu na ocrelizumab se rozdíl nezvyšoval, ale ani neredukoval. Shrnutí výsledků studií OPERA I a OPERA II Studie OPERA I a OPERA II prokázaly účinnost ocrelizumabu v léčbě RR RS. Bezpečnostní profil ocrelizumabu byl srovnatelný s léčbou IFNβ‑1a během prvních 96 týdnů.

Ocrelizumab ve srovnání s IFNβ‑1a významně:

• snížil roční četnost relapsů (ARR),

• zpomalil 12týdenní a 24týdenní potvrzenou progresi disability (CDP),

• snížil počet T1 Gd+ ložisek a počet nových a/nebo zvětšujících se T2 ložisek.

Podle výzkumných analýz ocrelizumab ve srovnání s IFNβ‑1a snížil rychlost úbytku mozkové tkáně a významně zvýšil podíl pacientů dosahujících NEDA.

Ve studiích OPERA I a OPERA II měl během hodnocených 96 týdnů ocrelizumab celkově podobný bezpečnostní profil jako IFNβ‑1a. Účinnost ocrelizumabu na zmíněné parametry a konzistentní bezpečnostní profil jsou v tuto chvíli již potvrzeny až pětiletými daty sledování v rámci OLE obou studií.

Účinnost ocrelizumabu u pacientů s primárně progresivní roztroušenou sklerózou (PP RS) ve studii ORATORIO a její otevřené extenzi

Ve studii ORATORIO byli pacienti randomizováni v poměru 2 : 1 k terapii ocrelizumabem a k podávání placeba. Vliv na rychlost chůze (T25FW) je patrný již ve 24. týdnu. Rychlost chůze se snižovala u pacientů léčených ocrelizumabem o 29 procent pomaleji než u pacientů léčených placebem (p = 0,04). Rozdíl přetrvával i ve 120. týdnu.

Podstatný je podle profesorky Kubala Havrdové rozdíl v objemu T2 lézí, který se u pacientů na placebu zvětšil o 7,4 procenta (120. týden), zatímco u nemocných léčených ocrelizumabem se objem T2 lézí zmenšil o 3,4 procenta. Jde o rozdíl o 146 procent, což se pohybuje na velmi významné statistické hladině.

Shrnutí výsledků studie ORATORIO

Jak uvedla profesorka Eva Kubala Havrdová, trojnásobek pacientů s PP RS se má na terapii ocrelizumabem lépe než ti bez léčby (na placebu). Je to prokázáno nálezy na magnetické rezonanci v ústupu jak akutních (zánětlivých Gd+) lézí, tak chronických změn (T2 lézí, atrofizace mozku).

Stále však potřebujeme dlouhodobá data, abychom si byli jisti bezpečností, a současně potřebujeme data k diskusi s plátci zdravotní péče, abychom prokázali, že včasné zavedení léčby má také pozitivní ekonomický dopad.

Počáteční analýza i data z otevřené extenze (OLE) prokázala, že ocrelizumab ve srovnání s placebem významně snižuje:

• CDP v průběhu 12 a 24 týdnů,

• změnu délky doby chůze na vzdálenost 25 stop (T25FW),

• změnu objemu T2 ložisek,

• úbytek objemu mozku.

Souhrn bezpečnostních dat

Dlouhodobá četnost nežádoucích účinků na 100 pacientoroků je v souladu s bezpečnostním profilem pozorovaným v průběhu zaslepených fází studií OPERA I a II a studie ORATORIO:

• dlouhodobě nebyly pozorovány žádné nové typy závažných infekcí,

• k únoru 2018 byly hlášeny dvě závažné oportunní infekce u pacientů léčených ocrelizumabem,

• k únoru 2018 rovněž zůstává nezměněna četnost malignit ve skupině léčené ocrelizumabem, která je v souladu s incidencí očekávatelnou v běžné populaci pacientů s RS.

Farmakovigilance však bude i nadále pokračovat. Jediný způsob, jak monitorovat nežádoucí účinky, je vkládání dat do registrů, uzavřela profesorka Eva Kubala Havrdová.

Komplexní monitoring pacienta s roztroušenou sklerózou

Doc. MUDr. Dana Horáková, Ph.D., z Centra pro demyelinizační onemocnění Neurologické kliniky a Centra klinických neurověd 1. LF UK a VFN v Praze se na sympoziu věnovala významu monitorování pacientů s roztroušenou sklerózou (RS).

První otázka, kterou si doc. Horáková položila, zněla: Proč potřebujeme monitorovat? Jedním z hlavních důvodů je nesmírná heterogenita onemocnění. „Nelze tvrdit, že všichni pacienti mají vysoce agresivní formu RS, jsou i pacienti s mírnější formou nemoci, a proto je nutné je velmi pečlivě monitorovat a zajistit individuální péči pro každého pacienta,“ uvedla doc. Horáková. V posledních deseti letech se ukázalo, že správná diagnóza mnohých nemocných považovaných za nemocné s RS může být neuromyelitis optica, ať už s protilátkami proti akvaporinu 4, nebo bez nich, MOG‑IgG+ onemocnění a další choroby.

Druhým důvodem monitorace jsou výrazné pokroky v terapeutických možnostech. Protože se do praxe dostaly další účinné léky, je nutné stanovit, který přípravek je vhodný pro konkrétního pacienta. V současnosti jsou k dispozici léky, které pacientům mohou dramaticky pomoci, ale také je výrazně poškodit. To je velmi závažným důvodem pro monitoraci nežádoucích účinků, protože jejich dlouhodobé sledování bude v budoucnosti jedním z pilířů terapeutické strategie.

Typy markerů pro monitoring aktivity nemoci

V současnosti již nestačí prosté neurologické vyšetření, proto se hledají spolehlivé známky svědčící pro stabilizaci či hrozící progresi RS.

Klinické markery

Počet relapsů je základním klinickým markerem, ale je nutné sledovat nejen počet, ale i typ relapsu, jeho tíži a zda po relapsu zůstává neurologické reziduum. Otázkou je, zda by v hodnocení toho, zde se jedná o relaps, či nikoli, mohlo pomoci sledování sérové koncentrace neurofilament.

Ještě větší výzvou je objektivní hodnocení disability. V současné praxi převládá monitoring fyzické disability podle Kurtzkeho škály (EDSS), která má jak své výhody, tak samozřejmě nevýhody. Proto je snahou doplnit vyšetření o kvantitativní parametry, jako jsou test chůze na 25 stop (25FWT), vyšetření jemné motoriky (9HPT), posouzení kognice (SDMT, BICAMS) a vyšetření zrakových funkcí (SLOAN).

Podstatná část pacientů má zhoršené kognitivní funkce. K jejich rychlému orientačnímu posouzení může pomoci právě jednoduchý test Symbol Digit Modalities Test (SDMT). Toto desetiminutové vyšetření nemusí provádět lékař, ale i jiný zaškolený zdravotnický pracovník.

Paraklinické markery

Nejdůležitějším paraklinickým markerem zůstává magnetická rezonance (MR), na jejímž zobrazení typicky sledujeme lezionální patologii. Většina pracovišť vyhodnocuje pouze kvalitativní parametry, tj. počet nových lézí, nikoli hodnoty kvantitativní. Navíc zatím stále postrádáme širší dostupnost volumetrických technik, které sledují objemové změny mozku a míchy související s narůstající mozkovou atrofií, a tedy nedostatečným léčebným efektem.

Dále se doc. Dana Horáková věnovala problematice podávání kontrastních látek, které se hromadí (enhancují) v nových lézích. Do oblasti nově vzniklých lézí se tyto kontrastní látky dostávají při porušené hematoencefalické bariéře a enhancement v nových lézích přetrvává od dvou do dvanácti týdnů. Záleží tedy na časovém odstupu vzniku nové léze do provedení kontrastního vyšetření, zda se nová léze projeví jako enhancující ložisko.

V posledních letech se objevily práce prokazující, že některé kontrastní látky se akumulují v určitých částech mozku (nejčastěji v zadní jámě a v oblasti bazálních ganglií). Se vzrůstajícím počtem dávek podané kontrastní látky pak dochází k progresi hyperintenzních ložisek, přičemž není jasné, jaké důsledky tato akumulace může mít. Práce uveřejněné v letošním roce prokazují, že pomocí jiných technik, např. subtrakce s použitím sekvence double inversion recovery (DIR) nebo fluid attenuated inversion recovery (FLAIR), lze detekovat téměř identické množství nových lézí jako při použití kontrastní látky.

Neurofilamenta, strukturální stavební proteiny, které se uvolňují při rozpadu axonů, jsou podle prací uveřejněných v posledních letech velmi nadějným markerem sledování průběhu RS. Je prokázána korelace mezi progresí disability či progresí na magnetické rezonanci a koncentrací neurofilament v séru. Další práce prokazuje korelaci mezi účinností terapie a koncentrací neurofilament v séru, a to i v porovnání s kontrolní skupinou zdravých osob. Důležité je zjištění, že koncentrace neurofilament v likvoru a séru spolu vysoce korelují.

Pacientem hlášené výsledky (PRO, patients reported outcomes) zatím nejsou dostatečně validovanou metodou, aby mohly být přímo použity v klinické praxi. Do budoucna s rozvojem informačních technologií a aplikací umožňujících přímé přenosy dat lze předpokládat i jejich implementaci. Otázkou zůstává ochrana osobních dat, která bohužel často těmto přenosům informací brání.

Význam registrů pro dlouhodobé sledování pacientů s RS

„Dobře vedené registry se stávají klíčovým zdrojem dat z reálné klinické praxe. Registry potřebujeme nejen ke sledování účinnosti, ale především bezpečnosti léčby,“ předeslala docentka Dana Horáková. Česká republika má vybudovanou infrastrukturu pro zadávání dat do národního registru ReMuS s možností zapojení do mezinárodních výzkumných projektů především cestou celosvětové databáze MSBase, ale i evropských projektů. Je potřeba zdůraznit, že v této oblasti došlo během posledních pěti let k zásadnímu posunu v chápání významu dat z reálné klinické praxe. To je reflektováno i ve vyjádření Evropské lékové agentury (EMA), která již vydala řadu metodických doporučení pro sběr dat o efektivitě a bezpečnosti léčby u chronických onemocnění cestou registrů.

Zdroj: MT