Reziduální riziko kardiovaskulárních příhod

Co je reziduální kardiovaskulární riziko?

Reziduální riziko je nový pojem, který se v preventivní kardiologii objevil teprve v loňském roce. Reziduální riziko kardiovaskulárních onemocnění představuje míru rizika vzniku cévní příhody u osoby s léčenou dyslipidémií, arteriální hypertenzí, metabolickým syndromem a dalšími rizikovými faktory. Lze tak hovořit o reziduálním riziku arteriální hypertenze, dyslipidémie, diabetu atd. Celkové reziduální kardiovaskulární riziko tvoří mozaika jednotlivých nedostatečně ovlivněných rizik. Je dobře známo, že přes veškeré znalosti o podstatě vzniku a rozvoje aterosklerózy a s možnostmi moderní farmakoterapie se daří předejít přibližně jedné čtvrtině až třetině všech kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních příhod. Hovoří se také o „zapomenuté většině“ – při hodnocení výsledků klinických studií byla euforie nad poklesem rizika tak velká, až byly „zapomenuty“ příhody proběhlé u aktivně léčených účastníků klinických zkoušek.1 Týká se to studií s antihypertenzivy, antidiabetiky, antiobezitiky, ale hlavně s hypolipidemiky – statiny. Snížení LDL (low-density lipoprotein) cholesterolu jako hlavní účinek statinů může kardiovaskulární riziko podstatně omezit, jak dokumentovaly četné klinické studie a jejich metaanalýzy.2 Přesto i při agresivní léčbě statiny, při níž koncentrace LDL cholesterolu klesá pod 2 mmol/l, jsou zaznamenávány infarkty myokardu a cévní mozkové příhody (obr. 1). Pohled na výsledky statinových studií z nové perspektivy (zaměřené na procento příhod proběhlých při aktivní léčbě) dokumentuje jasně, že nesmíme usnout na vavřínech a smířit se s dosaženými úspěchy (obr. 2).

Je možné reziduální kardiovaskulární riziko snížit?

Skeptici připomínají nemožnost „eradikace“ aterosklerózy a nedostatek nových léčiv, které by mohly posunout úspěchy preventivní kardiologie dále. Čekání na nové medikamenty využívající zatím neznámé mechanismy účinku však není správnou cestou. Důsledným využíváním současných možností režimové a farmakologické intervence u rizikových osob je možné dosáhnout snížení počtu klinických komplikací aterosklerózy na méně než polovinu již teď.

Velmi ilustrativním příkladem zůstává dlouhodobá (a stále probíhající) dánská studie STENO, která sleduje už téměř 15 let kohortu diabetiků 2. typu rozdělených do dvou skupin – první, léčené intenzivně, a druhé, léčené konvenčně.

Intenzivní léčbou se ve studii STENO podařilo snížit celkovou úmrtnost o 46 %, mortalitu z cévních příčin o 57 % a kardiovaskulární mortalitu dokonce o 59 %.3 Studie probíhá v podmínkách primární péče a přináší nemocným nejen prodloužení, ale také zkvalitnění života, což je zásadní požadavek na úspěšnou prevenci kardiovaskulárních onemocnění ve 21. století. Nechceme pouze prodlužovat život za cenu delšího období života v závislosti na pomoci zdravotních a sociálních systémů; naopak cílem je včasnou intervencí zabránit vzniku potenciálně invalidizujících onemocnění (např. srdečního nebo renálního selhání apod.).

Kromě ovlivnění co největšího počtu rizikových faktorů je druhou podmínkou ovlivnění reziduálního rizika včasnost zahájení intervence. Máme dnes důkazy z dlouhodobých sledování vysoce rizikové populace diabetiků, že o prognóze rozhoduje nejen intenzita a multifaktoriálnost intervence, ale také její včasné zahájení. Srovnání skupiny diabetiků zařazených do intenzivně léčené větve studie UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) s konvenčně léčenou skupinou po dvaceti letech od zahájení sledování ukázalo, že trvá pozitivní vliv včas zahájené intervence, ačkoli kompenzace nemocných se po ukončení aktivního sledování ve studii zcela vyrovnala.4

Dokladem pro nezbytnost včasného zahájení léčby jsou i výsledky sledování populací nemocných s pokročilými stadii aterosklerotických komplikací – nemocných s chronickým renálním nebo srdečním selháním. Nedávno publikované výsledky klinických výzkumů ukázaly, že u těchto nemocných není léčba hypolipidemiky přínosná.5,6 Jedním z hlavních důvodů absence příznivých účinků jinak velmi účinné léčby může být právě pokročilost cévních změn u zařazených pacientů. Je-li cévní stěna ireverzibilně poškozena, nemůže se protektivní vliv terapie významněji uplatnit.

Reziduální riziko dyslipidémie

Největší pozornost je v poslední době věnována reziduálnímu riziku dyslipidémie a především možnostem jejího ovlivnění. Byla ustavena mezinárodní skupina expertů, která vypracovala základní dokument shrnující současný stav poznání významu reziduálního rizika a formulovala cíle nové iniciativy s názvem Residual Risk Reduction initiative (R3i) – Iniciativa ke snížení reziduálního rizika.7 Hlavními obecnými cíli jsou podpora výzkumu, vzdělávání a komunikace. V rámci nich již experti v čele R3i vyzvali k plnění programu ke snížení reziduálního rizika dyslipidémie (tab. 1).

Obr. 2 Reziduální KV riziko v hlavních statinových studiích.

Markery zvýšeného reziduálního rizika

Rozpoznání zvýšeného přetrvávajícího rizika je zásadní pro další vedení léčby. Proto nás budou zajímat ukazatele zvýšeného reziduálního rizika. Výběr známých i nových markerů ukazuje tabulka 2.

Při hodnocení dyslipidémie nám využití uvedených ukazatelů poskytuje informaci nejen o kvantitě (množství, koncentrace, hodnota), ale také o kvalitě (velikost, biologické vlastnosti, aterogenicita) lipoproteinů. Kvalitativní změny lipoproteinových částic jsou typickou součástí zvýšeného reziduálního rizika, která není zohledněna běžnými pomůckami k určení rizika kardiovaskulárních komplikací (např. tabulky SCORE). Změna vlastností lipoproteinů a jejich mírné zmnožení (unikající často pozornosti) jsou zodpovědné za akceleraci aterosklerotických cévních změn v řadě běžných klinických situací.

Kdy pomýšlet na zvýšené reziduální riziko dyslipidémie?

Na zvýšené reziduální riziko dyslipidémie je třeba pomýšlet především u všech stavů sdružených s inzulinovou rezistencí.

Vysoké reziduální riziko nacházíme u osob s abdominální obezitou, metabolickým syndromem a diabetes mellitus 2. typu. U zmíněných kategorií je výhodné sledovat ukazatele uvedené v tabulce 2 nejen při stanovení míry rizika před zahájením intervence, ale také při monitorování úspěchu léčby. Zvláště stanovení koncentrací apoproteinů nejlépe vystihuje přetrvávající riziko při hypolipidemické farmakoterapii.

Další velkou skupinou nemocných se zvýšeným reziduálním rizikem jsou ti, kteří při léčbě nedosahují cílových hodnot ani při maximální tolerované farmakoterapii a dodržování režimových opatření. V takovém případě je vhodné pokusit se o snížení reziduálního rizika intervencí ovlivnitelných rizik nad rámec v současnosti stanovených cílových hodnot. U diabetika, který není dobře kompenzovaný, se budeme maximálně snažit o dosažení nejpřísnější kontroly dyslipidémie a arteriální hypertenze k cílovým hodnotám pro kategorii nejvyššího kardiovaskulárního rizika podle platných doporučení.8

Snížení reziduálního rizika dyslipidémie

Jak jsme ukázali výše, při léčbě statiny včetně použití nejvyšších dávek snižujících koncentrace LDL cholesterolu pod 2 mmol/l se počty aterosklerotických cévních komplikací podstatně sníží, ale přibližně 70 % příhod proběhne i přes tuto léčbu. Totéž platí i pro dokumentaci vlivů dalších hypolipidemik používaných v monoterapii (niacin, fibráty).

V současnosti není k dispozici specifická léčba snižující reziduální riziko. Řešením je kombinace hypolipidemik. Využití kombinace je vhodné nejen ke snížení reziduálního rizika, ale i v dalších indikacích shrnutých v tabulce 3. Protože u všech rizikových osob platí, že hlavním požadavkem je dosažení cílové hodnoty LDL cholesterolu, je základem všech hypolipidemických kombinací statin.

V některých případech budeme terapii zahajovat fibrátem (zejména osoby s významnou hypertriglyceridémií přesahující 5 mmol/l), ale ani tehdy se nebudeme rozpakovat přidat k terapii statin, nebude-li koncentrace LDL cholesterolu a apoB dostatečně snížena.

Ovlivnění reziduálního rizika snížením LDL cholesterolu

Nevede-li monoterapie statinem k cílové hodnotě LDL cholesterolu ani po dosažení maximální tolerované dávky, je základní kombinací současné podávání statinu a ezetimibu.

Tato kombinace snižuje koncentraci LDL cholesterolu o dalších 15–20 % nad možnosti monoterapie statinem. 9 Kombinace statinu a pryskyřice také zesílí účinek statinu, ale pro špatnou toleranci a nepříznivý vliv na hodnoty triglyceridů se této kombinaci u pacientů s inzulinovou rezistencí spíše vyhneme. Další snížení koncentrací LDL cholesterolu lze očekávat i od kombinace statinu s niacinem, který však na českém trhu stále očekáváme. V klinické praxi je málo využívaný příznivý vliv kombinace statinu s fenofibrátem na hodnoty LDL cholesterolu. Přidání fenofibrátu ke statinu ve studii SAFARI vedlo ke zvýraznění snížení koncentrace LDL cholesterolu o téměř 10 %.10

Tento nepříliš zmiňovaný účinek je jistě důležitou součástí příznivého ovlivnění pravděpodobnosti vzniku cévní příhody u nemocných léčených kombinací statin + fibrát.

U žádné z uvedených kombinací se není třeba obávat nepřiměřeného zvýšení pravděpodobnosti nežádoucích účinků. I dříve „nepovolená“ kombinace statinu s fibrátem je prokazatelně bezpečná ve srovnání s monoterapií jednotlivými složkami této kombinace.11 Máme s jejím použitím osobní zkušenosti dokumentované na několika stech nemocných. Jedině (v ČR minimálně používaný)gemfibrozil je pro současnou terapii se statinem nevhodný, protože zpomaluje metabolickou přeměnu statinů, a tím zvyšuje jejich biologickou dostupnost a riziko myotoxicity.

Ovlivnění reziduálního rizika zvýšením HDL cholesterolu

Cestou k dosažení maximálního ovlivnění aterogenních a antiaterogenních lipoproteinových částic je kombinace statinu s niacinem, která má prokázanou účinnost nejen na sérové koncentrace lipidů (zvýšení HDL cholesterolu pravidelně o 30–35 %), ale i na výskyt makrovaskulárních příhod. 12 Druhou možností komplexního ovlivnění lipidového spektra je zmíněná kombinace statinu s fibrátem. V závislosti na výchozí hodnotě HDL cholesterolu lze očekávat vzestup HDL cholesterolu až o 35–50 %, většinou však pozorujeme nárůst kolem 15–20 %. Nesmírně důležitým aspektem této kombinace je ovlivnění poměrného zastoupení subpopulací LDL částic s posunem směrem k méně aterogenním, velkým LDL částicím. V již citované studii SAFARI se počet malých denzních LDL částic po přidání fenofibrátu k simvastatinu snížil o více než polovinu.10

Ovlivnění reziduálního rizika snížením koncentrace triglyceridů

Hlavními hypolipidemiky užívanými ke korekci hypertriglyceridémie jsou niacin a fibráty. Účinek je velmi variabilní a často jej nelze odlišit od vlivů dosažených změnou dietních a režimových zvyklostí. U nemocného léčeného statinem v dostatečné dávce s trvající hypertriglyceridémií neváháme se zahájením kombinace s fibrátem, která kroměpoklesu koncentrací triglyceridů bude spojena s dalšími příznivými vlivy. Hodnoty triglyceridů snižují i ω-3 mastné kyseliny ve farmakologických dávkách (1–3 g denně).

V klinických sledováních byly poklesy triglyceridémie v rozmezí 20–25 % provázeny mírnými vzestupy HDL cholesterolu.13 Zásadní je, že potravinové doplňky s ω-3 mastnými kyselinami lze volně kombinovat s ostatními léčivy a jsou dobře tolerovány, proto jsou vhodné u širokého spektra nemocných (viz tab. 4).

Při léčbě nemocných v kategorii nejvyššího rizika používáme i trojkombinace hypolipidemik (statin + fibrát + ezetimib) v kombinaci s ω-3 mastnými kyselinami. Jinou alternativou je kombinace statinu, ezetimibu a pryskyřice, která představuje nejúčinnější terapii hypercholesterolémie. Troj- a vícekombinace hypolipidemik patří zcela jistě do rukou specialisty, ale neměly by být opominuty v individuálních případech závažných a na terapii nereagujících poruch metabolismu lipidů.

Praktický postup snižování reziduálního rizika

Zásadní je respektování pravidla včasné a intenzivní intervence s maximálním využitím všech dostupných možností k ovlivnění rizikových faktorů. Velký podíl na úspěchu má správně vedená režimová léčba, v níž se úrovni dosahované v kontrolovaných klinických studiích v podmínkách každodenní praxe můžeme přiblížit obtížně, ale musíme se o to dále pokoušet. V oblasti farmakoterapie lze příklady studií relativně snadno následovat. Největší reziduální kardiovaskulární riziko pravidelně nalézáme u osob s inzulinovou rezistencí.

U těchto pacientů můžeme zásady snížení reziduálního kardiovaskulárního rizika shrnout následovně:

1. Nerezignovat na prosazení režimových opatření (nekouřit, upravit dietu, zvýšit fyzickou aktivitu).

2. Farmakologickou léčbu zahajovat časně.

3. Snažit se o dosažení cílových hodnot rizikových faktorů.

4. Používat kombinace antihypertenziv založené na blokátorech systému RAAS.

5. Používat kombinace hypolipidemik založené na statinu.

6. Podávat antiagregační léčbu.

7. Používat dostatečné dávky léčiv k dosažení stanovených cílů.

8. Nepřerušovat léčbu po dosažení cílových hodnot.

Respektováním výše uvedených zásad lze významně snížit reziduální riziko cévních příhod již nyní, aniž bychom potřebovali nové postupy a lékové možnosti.

TABULKA: Tab. 1 Doporučení R3i pro zlepšení managementu reziduálního kardiovaskulárního rizika

- Prvním krokem je změna životního stylu.
- Větší důraz na dosahování cílových sérových koncetrací lipidů. Přidání fibrátu, niacinu nebo ?-3 mastných kyselin k léčbě statinem může být v řadě případů prospěšné. Je třeba připomenout, že zatím pro kombinační hypolipidemické režimy nemáme důkazy ze studií sledujících nemocnost a úmrtnost ve srovnání s monoterapií statinem.
- Normalizace dalších rizikových faktorů (glykovaný hemoglobin, krevní tlak) je důležitá k ovlivnění celkového reziduálního rizika.
- Intervence musí být časná, zejména změna životního stylu. Na druhé straně zahájení farmakoterapie nesmí být odkládáno (nebo dokonce opominuto).

TABULKA: Tab. 2 Ukazatele zvýšeného reziduálního rizika

- Koncentrace triglyceridů > 1,7 mmol/l
- Koncentrace HDL cholesterolu < 1,0 mmol/l (muži), < 1,2 mmol/l (ženy)
- Koncentrace apoB > 0,9 mmol/l
- Koncentrace apoB/apoAI > 0,9
- Koncentrace non-HDL cholesterolu > 3,3 mmol/l
- Aterogenní index plazmy (log TG/HDL) > 0,1
- Koncentrace Lp(a) > 0, 3 g/l
- Koncentrace hsCRP > 2 mg/l
- Abdominální obezita (obvod pasu u mužů > 94 cm, u žen > 80 cm)
- Glykémie > 5,6 mmol/l

apoB - apolipoprotein B, apoB/apoAI - poměr koncentrace apolipoproteinu B a AI,
hsCRP - vysoce senzitivní C-reaktivní protein, Lp(a) - lipoprotein a

TABULKA: Tab. 3 Důvody pro zahájení kombinační hypolipidemické léčby

Nedostatečná kontrola dyslipidémií
- Není dosaženo cílových hodnot LDL cholesterolu a triglyceridů
- Příliš vysoké hodnoty iniciálně
- Intolerance vyšších dávek při monoterapii
Potřeba dalšího snížení celkového rizika
- Další nekontrolovatelné rizikové faktory
Zvýšené reziduální riziko
- Monoterapie nestačí ovlivnit všechny složky
Využití pleiotropních účinků hypolipidemik
- Protizánětlivé, antioxidační, antiproliferativní, mikrovaskulární benefity atd.

TABULKA: Tab. 4 K ombinace hypolipidemik v léčbě reziduálního rizika dyslipidémie

Hlavní cíl K ombinace O čekávaný efekt
Snížit LDL-C Statin + ezetimib ? LDL o 39-60 %
Statin + fenofibrát ? LDL o 24-50 %
Statin + niacin ? LDL o 29-45 %
Zvýšit HDL-C Statin + niacin ? HDL o 26-41 %
Statin + fibrát ? HDL o 14-34 %
Snížit TG Fibrát + ?-3 MK I ndividuální snížení o 20-70 %
Niacin + ?-3 MK
Fibrát + niacin + ?-3 MK
Fibrát + ?-3 MK + metformin

Zdroj: Medicína po promoci