Rituximab po transplantaci ledviny

Akutní rejekce je komplexní proces poškození štěpů způsobený infiltrujícími T a B lymfocyty, makrofágy, NK buňkami a eosinofily příjemce. Předpokládá se, že B lymfocyty infiltrující štěp slouží jako antigen prezentující buňky, které regulují funkci dendritických buněk a poskytují kostimulační signál pro rejekci řízenou T lymfocyty. Současné studie prokázaly, že 20–50 % všech akutních rejekcí je spojeno s přítomností shluků B lymfocytů v rejekčním infiltrátu. Tato subpopulace B lymfocytů přitom není cílem současné imunosupresivní terapie. Dosud provedené pilotní studie použily rituximab, antiCD20, pro léčbu protilátkami zprostředkované rejekce nebo pro léčbu steroidrezistentních rejekcí u nemocných po transplantaci ledviny mezi dvojicí dárce-příjemce inkompatibilních v systému krevních skupin AB0, případně jako předléčbu při plánované inkompatibilní transplantaci. Více se ale rituximab používá jako indukční léčba u nemocných s vysokou frekvencí antileukocytárních protilátek v riziku rejekce. Dosud nebyla provedena prospektivní randomizovaná studie s rituximabem pro léčbu akutní rejekce. Tato studie u pediatrické populace nemocných po transplantaci ledviny měla za cíl sledovat bezpečnost, účinnost a farmakodynamický profil rituximabu pro léčbu akutní rejekce s infiltráty lymfocytů B.

Rituximab byl podáván v intravenózní infuzi v dávce 375 mg/m2 čtyřikrát v týdenních intervalech. Do studie bylo zařazeno 20 nemocných (věk 2–23 let) s biopticky ověřenou akutní rejekcí s jedním nebo více klusterem B lymfocytů v biopsii. Nemocní byli randomizováni 1 : 1 k léčbě rituximabem nebo ke standardní léčbě pulsy steroidů/thymoglobulinem podle histologického nálezu.

Všechny rejekce byly ověřeny biopsií, protokolární biopsie byly prováděny v prvním a v šestém měsíci. Všechny biopsie byly hodnoceny jedním patologem a pro potřeby studie bylo hodnoceno skórování CADI, Banffská klasifikace byla použita pro základní vyšetření. Imunohistochemicky byla prokázána přítomnost CD20, CD19, C4d a SV40 pozitivních buněk. Autoři vyšetřovali rovněž přítomnost protilátek proti chimérickým protilátkám a sledovali subpopulace lymfocytů.

Od roku 2004 do roku 2006 byla akutní rejekce nalezena v 55 biopsiích a u 20 z nich byla potvrzena přítomnost infiltrátů CD20+ lymfocytů. Tito nemocní byli randomizováni a zúčastnili se studie.

Všichni nemocní byli léčeni čtyřmi dávkami rituximabu bez vážných nežádoucích účinků. Při první dávce měli dva nemocní hypotenzi a dušnost. Přežití nemocných bylo 100 % v obou skupinách.

Thymoglobulin pro léčbu rejekce dostali čtyři nemocní ve skupině s rituximabem a tři nemocní ve skupině, kde byla původně rejekce léčená steroidy. Humorální rejekce se vyskytla častěji ve skupině léčené rituximabem (6krát) než v kontrolní skupině (dvakrát). V měsíční a v šestiměsíční protokolární biopsii byl histologický nález vyjádřený Banffským skóre výrazně zlepšen ve skupině léčené rituximabem než v kontrolní skupině (3,3→1,4 oproti 2,4→1,6 a 0,4 oproti 1,6). U tří nemocných v kontrolní skupině se v protokolárních biopsiích objevila pozitivita C4d barvení, ve skupině léčené rituximabem toto pozorováno nebylo.

U devíti z 10 nemocných léčených rituximabem došlo k poklesu CD20+ pozitivního infiltrátu v protokolárních biopsiích. Funkce štěpu byla lepší ve skupině léčené rituximabem (p = 0,02). Selhání štěpu bylo pozorováno u dvou nemocných z každé skupiny (průměrně po devíti měsících od rejekce). Autoři zjistili, že počet periferních B lymfocytů (CD19+) v kontrolní skupině neklesl ani při užití thymoglobulinu, ale ve skupině léčené rituximabem byl pokles dlouhodobý až do 12 měsíců po léčbě. U dvou nemocných v léčené skupině bylo pozorováno snížení koncentrací imunoglobulinu IgG, v léčené skupině došlo k poklesu koncentrací IgM, největší pokles byl pozorován u nemocných, kteří současně dostali i thymoglobulin. U jednoho nemocného s hlubokým poklesem koncentrací IgG a IgM se objevily závažné ulcerace v dutině ústní, které reagovaly na podání intravenózních imunoglobulinů (0,4 g/kg). Je zajímavé, že mezi skupinami nebyly pozorovány rozdíly ve výskytu virových infekcí (CMV, EBV, BK ověřené PCR) ani bakteriálních komplikací.

Komentář

Autor: Doc. MUDr. Ondřej Viklický, CSc.

Rituximab je chimérická myší/lidská monoklonální protilátka proti antigenu CD20, který je obsažen na B lymfocytech. Je indikován pro léčbu v hematoonkologii, především pro léčbu lymfomů.

Indukuje depleci (zánik) B lymfocytů v periferní krvi. V současnosti jsme svědky velkého zájmu o léčbu tímto preparátem mimo jeho schválené indikace v oblasti autoimunitních onemocnění a v nefrologii pro léčbu refrakterních glomerulonefritid. Po orgánových transplantacích se rituximab používá při indukční léčbě před transplantací přes pozitivní cross-match (při přítomnosti preformovaných protilátek proti antigenům dárce) nebo pro terapii humorální rejekce refrakterní k léčbě (Dragun, 2007). V současnosti probíhá několik studií řízených investigátory (nikoli firmami), které sledují použitelnost rituximabu jako indukčního léku v profylaxi rejekce.

■ V této komentované studii se autoři rozhodli použít rituximab pro léčbu rejekcí s přítomnými infiltráty CD20 pozitivních buněk.

V předchozích, již publikovaných studiích byla právě přítomnost infiltrátů pro klidové a aktivované B lymfocyty (mají na svém povrchu CD19 a CD20 antigeny) považovány za riziko pro rychlou ztrátu štěpu. Význam těchto infiltrátů zůstává nejasný, protože není typický pro akutní rejekci zprostředkovanou protilátkami.

B lymfocyty mohou sloužit jako antigen prezentující buňky, ale aktivované B lymfocyty se mohou dále vyvíjet v plazmatické buňky tvořící protilátky (Bagnasco, 2007). V poslední době ale některé experimentální práce ukazují, že přítomnost B lymfocytů může naopak být i výhodou pro dlouhodobou funkci štěpu. Každopádně je role infiltrátu B lymfocytů při rejekci nejasná.

U dětí je při rejekci až 50 % infiltrátu na rozdíl od dospělých tvořeno B lymfocyty. Možná proto byla provedena tato prospektivní randomizovaná studie. Počet zařazených pacientů byl ale velmi malý, takže lze spíše říci, že šlo o studii fáze I klinického zkoušení. Jako jistě matoucí faktor, který ovlivnil výsledky, bylo neřízené použití thymoglobulinu. I když výsledky studie favorizují použití rituximabu (lepší renální funkce, zlepšení histologického nálezu), je tato studie spíše základem pro další randomizované studie fáze II klinického zkoušení.

Zdroj: