Riziko plynoucí z tachykardie neroste s tepovou frekvencí lineárně

Kardiovaskulární (KV) patologie patří mezi nejčastější příčiny morbidity a mortality v rozvinutém světě. Přitom se jedná o oblast, kde hraje stěžejní roli primární i sekundární prevence. Jedním z nezávislých prognostických ukazatelů KV zdraví je tepová frekvence (TF). Využití beta‑blokátorů, včetně beta‑1 vysoce selektivního bisoprololu, v léčbě tachykardie bylo věnováno mezinárodní odborné setkání CURE (Cardiovascular Updates: Regional Event), které se s podporou společnosti Merck‑Serono konalo koncem listopadu loňského roku v pražském hotelu Clarion.

Vliv tachykardie a hypertenze na rozvoj srdečních onemocnění byl intenzivně sledován už během 50. let minulého století. Bohužel se v té době zakořenila do obecného povědomí také celá řada nepřesností nebo vyložených mýtů. Jedním z nich je představa, že se jedná o nečetné onemocnění, které je ještě často vyvoláno přechodným zvýšením frekvence během vyšetření, případně je to pouze reakce na labilní výši krevního tlaku. „Ve skutečnosti je ale tachykardie značně rozšířená. Například podle práce z roku 1991, uveřejněné v časopise Hypertension, trpělo hyperkinetickým stavem, charakterizovaným tachykardií s vysokým srdečním výdejem, asi 10 % obecné populace a dokonce téměř 40 % prehypertenzních osob. Jiná práce z roku 1999, uveřejněná v časopise Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases, se věnovala přímo hypertonikům a ukázala, že tachykardii nad 80 tepů za minutu má třetina z nich. Navíc se zdaleka nejedná o přechodný problém, a to jak na krátkodobé, tak na dlouhodobé úrovni. Podle již zmiňované práce z časopisu Hypertension se tachykardie vyskytovala u sledovaných pacientů po desítky let. Nepotvrdila se ani domněnka, že se jde především o reakci na labilní variabilitu krevního tlaku. Tuto myšlenku vyvrátila už práce z roku 1974 z časopisu The Journal of the American Medical Association,“ vysvětlil v úvodní přednášce prof. Stevo Julius, emeritní profesor z Michiganské univerzity v USA.

Tachykardie jako kvalitní prediktor mortality

Zjevné je, že přítomnost tachykardie je naopak velmi kvalitní prediktor mortality, což se projevuje už v živočišné říši. Menší savci s rychlou TF zde žijí krátce a na druhou stranu dlouhověká zvířata, jako slon nebo velryba, mají TF značně nízkou. Nepřímou úměru mezi TF a délkou života savců popsala práce z roku 1997, uveřejněná v časopisu Journal of the American College of Cardiology. U lidí byla podobná závislost popsána například v japonské populaci v publikaci z roku 2001 v magazínu Journal of Clinical Epidemiology. Mortalita je podle ní nejnižší ve skupině s TF mezi 60 a 70 údery za minutu a od 80 tepů stoupá velmi významně. Zvýšená TF byla spojena s vyšší smrtností také v proslulé Framinghamské kohortě, ve které bylo 2 037 mužů s neléčenou hypertenzí sledováno po dobu 36 let. Mortalita ze všech příčin byla signifikantně, více než dvojnásobně vyšší ve skupině s více než 84 tepy za minutu v klidu než u těch, jejichž srdce udělalo za minutu jen 65 tepů. Diabetikům 2. typu se věnovala práce z roku 2003, popisující Brémskou kohortu. Ukázalo se v ní, že zvýšená TF je větším rizikovým faktorem pro KV úmrtí než kouření, prodloužený QTc interval nebo periferní arteriální nemoc, pacienti s tachykardií umírají z KV důvodů až šestkrát častěji než ti s normální TF.

Benefity snižování tepové frekvence

S. Julius se zamyslel také nad benefity snižování TF účinnou farmakoterapií. Snížením TF dochází k lepší rovnováze mezi poptávkou a nabídkou kyslíku v pracujícím myokardu. Efektivněji nastavenou srdeční revolucí s dostatečně dlouhou plnicí fází se snižují metabolické nároky srdečního svalu, a tím dochází i k menší incidenci ischemické choroby srdeční. Tento efekt byl popsán i na modelové studii na opicích, uveřejněné v roce 1984 v časopise Science. Polovině zvířat, krmených dietou bohatou na cholesterol, u kterých se vyvinuly koronární léze, byla provedena ablace SA uzlu se snížením tepové frekvence. Ukázalo se, že opice, které prodělaly ablaci, měly při pitvě menší koronární léze o více než polovinu a zároveň byly jejich koronární tepny o polovinu méně stenotické. „Skutečně podstatné ale je, že riziko plynoucí z tachykardie neroste s TF lineárně. Již nemocní s TF kolem 70 za minutu jsou ohroženi, ale od 75 úderů za minutu roste nebezpečnost tachykardie exponenciálně. Tento trend je potvrzen klinickými studiemi, například studií INVEST. Vzhledem k tomu, že vysoká TF je nezávislý rizikový faktor KV morbidity a mortality s vysokou prediktivní hodnotou, měla by být její přítomnost zohledněna v klinických doporučeních. Dosud v tomto smyslu mají evropská i americká guidelines rezervy. Snížení TF může mít stejně přínosný vliv jako redukce hypertenze a léčiva používaná na kontrolu obou zdravotních problémů, především beta‑blokátory, patří mezi velmi dobře tolerované a relativně bezpečné látky. Z hlediska jejich nežádoucích účinků je pro řadu pacientů vhodné použít vysoce selektivní látky k beta‑1 receptoru, jako je například bisoprolol,“ dodal.

Správný výběr iniciální léčby hypertenze

V programu navázal prof. Giuseppe Mancia z Lékařské univerzity v italském Miláně, který hovořil o vhodném výběru iniciální léčby hypertenze s ohledem na možný současný výskyt tachykardie. V léčbě vysokého krevního tlaku byl po desetiletí uplatňován schodovitý systém, kdy jsou pacienti léčeni nejprve režimovými opatřeními a dále monoterapií, zpravidla thiazidovými diuretiky. Postupně se přidávaly další látky do kombinace, mezi nimi také beta‑blokátory, které jsou vhodné u pacientů se současnou zvýšenou TF. Se vstupem nových léčiv na trh a novými klinickými daty je však nyní tento postup liberalizován a umožňuje tak individualizovat terapii na míru konkrétnímu nemocnému. G. Mancia zdůraznil, že vzhledem ke značné individualizaci hypertenze v žádném případě nelze říci, že ten či onen lék je lékem první volby. Velkou roli ve změně doporučení sehrála metaanalýza, již publikoval prof. David S. Wald v roce 2009 v American Journal of Medicine. Zahrnovala 42 randomizovaných studií s téměř jedenácti tisíci hypertoniky a mimo jiné z ní vyplývá, že přidání druhého antihypertenziva vede k až pětkrát vyššímu účinku než maximalizace dávky prvního léku. Tento trend přitom platí napříč jednotlivými skupinami antihypertenziv. „Výběr účinné látky by měl vycházet z její schopnosti snižovat krevní tlak. Ne všechny jejich účinky lze ale vysvětlit prostým snížením krevního tlaku – mezi látkami z jednotlivých tříd tak existují rozdíly v účinnosti za stejného efektu na redukci krevního tlaku. Látka musí mít dobrý bezpečnostní profil s ohledem na potřeby konkrétního nemocného, výhodou je KV protekce prokázaná velkými randomizovanými, placebem kontrolovanými klinickými studiemi. V případě, že se jedná o těžkého hypertonika nad 160/100 mm Hg, je žádoucí zahájit rovnou kombinační léčbou spíše než neúměrně zvyšovat dávku monoterapie. Tím se zrychluje nástup účinku a minimalizuje se toxicita pro jednotlivé orgány. Podobně pokud monoterapie selže, je podle recentních evropských guidelines namístě spíše přejít na kombinaci dvou látek než provést záměnu za jinou látku v monoterapii. Pravděpodobnost, že jiná samostatná látka bude fungovat dostatečně, je totiž relativně nízká a tím, že nenastoupí kýžený efekt, by se navíc mohla ztrácet compliance pacienta,“ uvedl G. Mancia.

Nesporné výhody kombinační terapie

Kombinační léčba hypertenze je tak nezbytná nejen pro nemocné, pro které nebyla monoterapie dostatečná, ale i pro ty, kteří jsou ohroženi vysokým KV rizikem, dohromady se jedná o asi 80 procent hypertoniků. O použití fixní kombinace beta‑blokátoru bisoprololu a dihydropiridinového blokátoru kalciového kanálu amlodipinu v přípravku Concor Combi hovořil prof. Antonio Coca z fakultní nemocnice univerzity v Barceloně (Španělsko): „Výhodou kombinační léčby je synergické působení za cenu nižších nežádoucích účinků. Předností kombinace bisoprololu a amlodipinu je nízké riziko přílišného bradykardizujícího účinku beta‑blokátoru při zachování dostatečného antihypertenzního působení a nízké riziko nežádoucího metabolického ovlivnění organismu, které může být pozorováno při kombinaci beta‑blokátoru s thiazidovým diuretikem. Užití beta‑ ‑blokátoru v kombinaci v léčbě první linie je zejména doporučeno pro pacienty s onemocněním koronárních tepen (CAD) nebo chronickým srdečním selháním, výrazně také profitují právě nemocní se zvýšenou TF,“ shrnul v úvodu svého sdělení a zmínil také práci z roku 1989, publikovanou v časopise Cardiovascular Drugs and Therapy.

Článek se zabýval reflexní tachykardií způsobenou reakcí na dilataci řečiště po podání amlodipinu. Tepová frekvence se u pacientů, kteří užívali pouze amlodipin, zvýšila o 5–10 %. Pokud však byl pacientům přidán do kombinace ještě beta‑blokátor, docházelo k dřívějšímu a silnějšímu nástupu hypertenzního účinku bez tachykardizujícího působení.

Výhody kombinační terapie v léčbě vysokého krevního tlaku jsou nesporné. Při užívání většího množství tablet ale významně stoupá riziko snížení compliance nemocného. Podle dostupných dat je compliance nemocného, který užívá jen jednu tabletu, po šesti měsících kolem 65 %, u dvou tablet 50 % a u tří tablet už pouze 45 %. V časopise Lancet byla publikována velmi významná metaanalýza, kterou provedl Ajay K. Gupta. Porovnávala účinnost a compliance u volné a fixní kombinace antihypertenziv a shrnovala patnáct jednotlivých klinických studií. „Fixní kombinace byla spojena se signifikantně lepší compliance. Pacienti s fixní kombinací měli po léčbě lepší výsledky a paradoxně i nižší výskyt nežádoucích účinků. Recentní evropská guidelines ji tak doporučují použít všude tam, kde je to možné,“ doporučil A. Coca s tím, že na ideální fixní kombinaci jsou kladeny vysoké nároky. Pacient musí dobře tolerovat všechny její složky, musí být potvrzena aditivní nebo potenciační synergie, tedy vyšší účinnost kombinace než jejích jednotlivých komponent. Nutností jsou také podobné farmakokinetické vlastnosti, dostatečně dlouhý účinek a pozitivní vzájemné ovlivnění výskytu a závažnosti nežádoucích efektů. Výhodná je rovněž dostupnost verzí přípravku s různými koncentracemi jednotlivých složek, které umožní vybrat vhodnou sílu léků na míru pro konkrétního pacienta. „Pokud se podaří těchto podmínek dosáhnout, pak jsou předpokládané výhody takové léčby jasné – jednodušší titrace dávky, pohodlnější užívání léku, potenciace nebo synergie účinku či lepší efekt u vybraných subpopulací nemocných. A právě takovým nárokům dostává fixní kombinace bisoprololu a amlodipinu,“ uzavřel.

Zdroj: Medical Tribune