Rizikové faktory a screening hepatocelulárního karcinomu

SOUHRN

Celosvětově představuje hepatocelulární karcinom (HCC) druhou nejčastější příčinu úmrtí na nádorová onemocnění. V devadesáti procentech případů vzniká v jaterní cirhóze, nejčastěji při hepatitidě B a C. Vyhledávání časných stadií HCC je založeno na pravidelném vyšetření pacientů ohrožených zvýšeným rizikem vzniku nádoru a má za cíl snížit mortalitu spojenou s onemocněním. Cílovou populací k surveillance HCC jsou tedy, nezávisle na etiologii, pacienti s jaterní cirhózou. Screening HCC můžeme provádět pomocí sérologických testů a zobrazovacích metod. V současné době je nejpoužívanější metodou screeningu HCC ultrazvuk (UZ) s přijatelnou diagnostickou přesností při šestiměsíčním intervalu mezi jednotlivými vyšetřeními. Ze sérologických testů je nejčastěji používaným markerem ve screeningu HCC alfa‑fetoprotein, má být použit pouze v situacích, kdy UZ vyšetření není dostupné.

Klíčová slova: alfa‑fetoprotein · cirhóza · infekce HBV · infekce HCV · hepatocelulární karcinom · ultrazvuk · screening · surveillance

SUMMARY

Hepatocellular carcinoma (HCC) is the second most frequent cause of cancer‑related death globally. Approximately 90 % of HCCs are associated with liver cirrhosis, most frequently owing to chronic hepatitis B and C. HCC surveillance is based on regular examination of patients in higher risk of HCC occurrence in order to decrease HCC‑related mortality. The target population for HCC surveillance is represented by patients with liver cirrhosis, independently of its origin. Tests that can be used in HCC surveillance include serological tests and imaging methods. The imaging test most widely used for surveillance is abdominal ultrasound (US), which has an acceptable diagnostic accuracy. Alfa‑fetoprotein is the most widely used serological marker used in surveillance but due to its suboptimal performance in surveillance, it should not be used if US examination is available. In conclusion, US performed biannually can be seen nowadays as the most appropriate test to perform HCC surveillance.

Key words: alfa‑fetoprotein · cirrhosis · HBV infection · HCV infection · hepatocellular carcinoma · ultrasound · screening · surveillance

Úvod

Hepatocelulární karcinom (HCC) je celosvětově pátým nejčastějším nádorovým onemocněním a druhou nejčastější příčinou úmrtí na nádorová onemocnění. S 854 000 nových případů a 810 000 úmrtí ročně představuje 7 % všech nádorových onemocnění. HCC tvoří 90 % primárních nádorů jater.¹ Incidence HCC stoupá s věkem, vrcholu dosahuje v 70 letech života, v čínské populaci a u afrických černochů je věk diagnózy tohoto onemocnění významně nižší. Riziko vzniku HCC je 2–2,5krát vyšší u mužů než u žen. Výskyt nových případů HCC je geograficky velmi nerovnoměrný, nejvyšší incidence HCC je v jihovýchodní Asii (50 % HCC je diagnostikováno v Číně) a subsaharské Africe, což činí dohromady asi 85 % všech diagnostikovaných případů. V Evropě je incidence významně nižší krom zemí jižní Evropy, kde je incidence u mužů signifikantně vyšší (10,5/100 000 obyvatel).²

RIZIKOVÉ FAKTORY VZNIKU HCC

Devadesát procent HCC vzniká v souvislosti s anamnézou jaterní cirhózy. Etiologicky se na vzniku cirhózy jater podílí nejčastěji hepatitida B a C, alkoholická choroba jater a expozice aflatoxinu. Ke vzniku HCC však predisponují také metabolická onemocnění, v západních zemích nyní nejčastěji nealkoholická steatohepatitida (NASH), hereditární hemochromatóza, deficit alfa‑1‑antitrypsinu.¹ Všichni pacienti s cirhózou mohou vyvinout HCC nezávisle na etiologii onemocnění, jen riziko je různě vysoké. Třetina pacientů, kteří mají cirhózu jater, vyvine HCC v průběhu života, dlouhodobé studie dokládají roční incidenci 1–8 % u pacientů s cirhózou a riziko vzniku HCC stoupá úměrně s pokročilostí jaterního onemocnění.^3,4

Chronická hepatitida B (HBV) a C (HCV) jsou nejčastější příčinou HCC a jsou zodpovědné celosvětově za přibližně 80 % nově diagnostikovaných případů.^1,5 Prognóza neléčeného HCC je špatná, bohužel kurativní léčebné strategie, jako jsou resekce či transplantace jater, připadají v době diagnózy v úvahu pouze u malého procenta pacientů.

Vzrůstající prevalence HCV, stárnutí infikované populace a suboptimální léčebné možnosti infekce HCV až do zavedení přímo působících antivirotik do klinické praxe v roce 2014 vedly, zejména v západních zemích, k vzestupu počtu nových případů HCC a ke zvýšení mortality.⁶ Infekce HCV zde představuje vedoucí příčinu jaterní cirhózy, jaterního selhání i HCC a je stále jednou z hlavních indikací k transplantaci jater. Prevalence infekce HCV je celosvětově zhruba 3 % a je hlavním rizikovým faktorem vzniku HCC ve Spojených státech amerických, Velké Británii, Egyptě a Japonsku. Dvacet až třicet procent infikovaných jedinců vyvine v průběhu 20–30 let po infekci HCV jaterní cirhózu. Z těchto nemocných pak 67–91 % zemře z důvodu jaterního onemocnění, riziko vzniku HCC je zde vysoké, 1–8 % ročně.⁷ Riziko HCC je vázáno na chronický zánětlivý stav ve fibroticky změněných játrech. Zásadní vliv na snížení rizika HCC při HCV má eradikace viru, dosažení setrvalé virologické odpovědi (SVR) protivirovou léčbou. Riziko vzniku HCC je pak u těchto pacientů s cirhózou významně nižší oproti nemocným, u kterých infekce léčena nebyla. Riziko HCC po dosažení SVR pak klesá zejména u těch, kteří mají pouze přemosťující fibrózu (stadium F3 dle Metavir skóre), ve srovnání s pacienty s plně vyvinutou cirhózou (stadium F4 dle Metavir skóre).⁴ Riziko vzniku HCC i přes dosažení SVR při cirhóze rovněž stoupá s věkem (zejména nad 60 let), vyšší aktivitou alaninaminotransferázy (ALT), nižší koncentrací sérového albuminu a nižším počtem trombocytů. Rizikovým faktorem vzniku HCC v cirhóze je též přítomnost diabetu.⁸ Riziko HCC roste s pokročilostí jaterní choroby, kterou můžeme vyjádřit měřením tuhosti jater pomocí tranzientní elastografie. Pacienti s infekcí HCV a s tuhostí jater nad 25 kPa mají 45krát vyšší riziko vzniku HCC ve srovnání s pacienty s tuhostí jater nižší než 10 kPa, a to již v horizontu tří let.⁹

Infekce HBV představuje hlavní rizikový faktor rozvoje HCC v oblastech jihovýchodní Asie a subsaharské Afriky, v celosvětovém měřítku je tak hlavní příčinou HCC.¹ Deset procent pacientů infikovaných HBV vyvine cirhózu, přibližně 2 % ročně pak HCC.¹⁰ Progrese fibrózy jater při HBV je významně asociována s vysokou viremií (HBV DNA > 105 kopií/ ml), vysoká koncentrace HBV DNA a genotyp viru C představují nezávislé rizikové faktory progrese onemocnění do cirhózy a vzniku HCC.¹¹ Na rozdíl od HCV vzniká HCC často při infekci HBV i v necirhotických játrech. Riziko je pak vyšší u mužů, zejména starších 40 let, Asiatů a Afričanů, a u pacientů s rodinnou anamnézou HCC. Jednoznačným rizikovým faktorem je přítomnost cirhózy, vysoká zánětlivá aktivita onemocnění, HBeAg pozitivita a koinfekce HCV či HDV.^10,12 Riziko vzniku HCC zvyšuje u HBsAg pozitivních pacientů obezita, diabetes mellitus, kouření, současná konzumace alkoholu a expozice aflatoxinu. 8 Incidence HCC při infekci HBV je rovněž závislá na pokročilosti onemocnění: pacienti s tuhostí jater přesahující hodnotu 23 kPa mají signifikantně vyšší tříletou incidenci HCC ve srovnání s nemocnými s HBV a tuhostí jater nižší než 8 kPa.¹³

Zásadní vliv na snížení incidence HCC z důvodu infekce HBV mělo zavedení plošného očkování, které představuje primární prevenci tohoto nádorového onemocnění. Vakcinace proti HBV je doporučena Světovou zdravotnickou organizací všem novorozeným dětem a osobám ohroženým vysokým rizikem akvizice infekce.¹⁴ V České republice bylo zahájeno plošné očkování proti HBV v roce 2001. Studie z Tchaj‑wanu, kde bylo plošné očkování dětí zavedeno již v roce 1984, dokládá v současnosti snížení incidence HCC již u dětí a adolescentů.¹⁵

Cílem úspěšné protivirové léčby infekce HBV je suprese viremie, dosažení sérokonverze HBeAg a HBsAg, zamezení progresi fibrózy a též snížení rizika HCC, zejména u pacientů s cirhózou.¹⁰ U bělochů s HBV a cirhózou, kteří zahájili léčbu HBV infekce nukleos(t)idovými analogy, byl popsán významný pokles incidence HCC mezi prvními a druhými pěti roky léčby z 3,22 na 1,57 procenta.¹⁶

Riziko HCC je rovněž vysoké u pacientů s alkoholickou jaterní cirhózou, jak dokládají studie z Francie a Španělska.¹⁷ Pacienti s neléčenou hereditární hemochromatózou vyvinou HCC až ve 45 % případů, téměř výhradně při těžké fibróze (stadium III) nebo cirhóze.⁷ Zvýšené riziko, na základě retrospektivních studií, je dokumentováno rovněž u pacientů s nealkoholickou steatózou a steatohepatitidou (NAFLD/NASH) spojenou s metabolickým syndromem, diabetem mellitem a obezitou. Metabolický syndrom, jak již bylo uvedeno dříve, má aditivní efekt jako rizikový faktor HCC u pacientů s virovými hepatitidami. Diagnóza NAFLD/NASH se stala v posledních letech relevantním rizikem vzniku HCC ve vyspělých zemích, zejména ve Spojených státech amerických, navíc významné procento HCC vzniká v necirhotických játrech u osob, které si jaterního onemocnění nejsou vědomy.¹⁸

Signifikantními rizikovými faktory vzniku HCC jsou rovněž kouření a koinfekce HIV, zejména u nemocných s chronickými virovými hepatitidami.

SURVEILLANCE HCC: IDENTIFIKACE CÍLOVÉ POPULACE

Surveillance HCC je založena na pravidelném vyšetření pacientů ohrožených zvýšeným rizikem vzniku nádoru s cílem snížit mortalitu spojenou s onemocněním.¹⁹ Toho je obvykle dosaženo pomocí diagnózy onemocnění v časném stadiu, kdy je možná účinná léčba. Prognóza pacienta je na stadiu onemocnění významně závislá, pacienti s časným HCC dosahují pětiletého přežití až v 70 % díky resekci či možnosti transplantace jater. Naopak medián přežití pacientů s pokročilým HCC je méně než jeden rok.²

Protože v západních zemích více než 90 % HCC vzniká v cirhotických játrech, základní jaterní onemocnění zcela zásadním způsobem ovlivňuje léčebné možnosti a jaterní selhání samo o sobě pak často může ovlivnit pacientovo přežití.^1,3

Cílovou populací k surveillance HCC jsou ideálně všichni pacienti s jaterní cirhózou, nezávisle na její etiologii.^2,19 U bělochů s HBV a cirhózou, kteří jsou léčeni nukleos(t)idovými analogy, sice incidence HCC klesá, přesto má být screening doživotní.¹⁰ U pacientů s HCV, kteří léčbou dosáhnou setrvalé virologické odpovědi, je riziko vzniku HCC signifikantně nižší než u pacientů s přetrvávající virovou replikací, ale i přesto mají být sledováni doživotně.²⁰

Surveillance naopak nemá být prováděna u pacientů s cirhózou a pokročilým jaterní selháním (funkční klasifikace Child–Pugh B a C, s refrakterním ascitem, hepatorenálním syndromem a ikterem), pokud tito nemocní nejsou indikováni k transplantaci jater. U pacientů na čekací listině k transplantaci jater je screening HCC naopak nezbytný, přítomnost HCC může ovlivnit jak transplantabilitu, tak pořadí pacienta na čekací listině.²¹ Samotný věk pacienta není pro surveillance rozhodující, je třeba přihlédnout k celkovému klinickému stavu a prognóze.²

Pacienti s infekcí HBV mají riziko vzniku HCC i bez preexistující cirhózy, přesný stupeň rizika je však obtížně definovatelný.²² Úlohu hraje geografická oblast, ze které jedinec pochází (vyšší riziko v Africe a Asii než v západních zemích), výše virové replikace, věk a pohlaví (více ohroženi jsou muži). Nemocní s infekcí HBV bez cirhózy mají vyšší riziko vzniku HCC než běžná populace, avšak nižší než pacienti s cirhózou. U nemocných s HBV bez cirhózy je velmi často možná chirurgická léčba. U pacientů infikovaných HBV můžeme k predikci rizika HCC využít prognostické modely (např. REACH‑B HCC risk score), ale žádný z modelů zatím nemá univerzální použitelnost.^22,23

Pacienti s HCV a přemosťující fibrózou (stupeň fibrózy F3 dle Metavir skóre) se rovněž nacházejí v riziku HCC, zejména pro možné podhodnocení stupně fibrózy. Tranzientní elastografie je metodou volby pro zařazení do programu surveillance HCC; surveillance by měla být prováděna doživotně u pacientů s tuhostí jater vyšší než 10 kPa včetně pacientů, kteří byli úspěšně protivirově léčeni a dosáhli SVR (a mají tak trvale negativní HCV RNA v séru).²⁰

V současnosti nejsou k dispozici dostatečná data dokládající incidenci HCC a benefit surveillance u pacientů s chronickým jaterním onemocněním, bez cirhózy, na podkladě alkoholické choroby jater, autoimunní hepatitidy, hemochromatózy, Wilsonovy choroby či deficitu alfa‑1‑antitrypsinu, HCC zde obvykle vzniká v cirhotických játrech.²

Předpokládá se, že přibližně polovina případů HCC u pacientů s NASH vznikne v necirhotických játrech, přesto však je incidence u pacientů s NASH bez pokročilého jaterního onemocnění nízká natolik, že nestačí k tomu, aby tyto osoby byly zahrnuty do screeningových programů, a to zejména s ohledem na vysokou prevalenci NAFLD/NASH v populaci.^2,18 Do budoucna bude však jistě nutné v této skupině definovat nemocné s vyšším rizikem a nutností surveillance HCC. Navíc v této skupině pacientů, většinou obézních, je obtížné provádět obvyklé screeningové vyšetření pomocí abdominální sonografie. Vyšetření pomocí výpočetní tomografie (CT) či magnetické rezonance (MR) je možné, nebylo by však již nákladově efektivní. U nemocných s NASH existují další faktory, které riziko HCC zvyšují, jako jsou přítomnost diabetu, vyšší věk a současná konzumace alkoholu, z genetických faktorů pak přítomnost varianty 168 M v lokusu rs738409 genu PNPLA3.²⁴

METODY SURVEILLANCE HCC

Surveillance HCC je možné provádět pomocí zobrazovacích metod a sérologických testů.² V současné době je nejužívanější vyšetřovací metodou pro surveillance HCC ultrazvuk (UZ), který má přijatelnou diagnostickou přesnost v případě, že je užit jako screeningová metoda (senzitivita 58–89 %, specificita vyšší než 90 %). Metaanalýza zahrnující 19 studií prokázala, že UZ odhalil většinu HCC před jejich klinickou manifestací, s celkovou senzitivitou 94 %.²⁵ Přesto byl UZ méně účinný v detekci časných forem HCC, se senzitivitou pouhých 63 %. Ultrazvuk je i přes limitace široce užíván kvůli nepřítomnosti rizik vyplývajících z vyšetření, pro svou neinvazivitu, dobrou toleranci pacienty a přijatelnou cenu. Navíc může časně odhalit další komplikace spojené s jaterním onemocněním, jako jsou přítomnost ascitu nebo trombóza portální žíly. Přesto však je UZ v detekci HCC náročným vyšetřením, zejména z důvodu hrubé echostruktury jater u cirhotiků, což může snížit záchyt malých tumorů. Proto je UZ v detekci malých HCC vysoce závislý na zkušenosti vyšetřujícího a kvalitě přístrojového vybavení, je rovněž nezbytné dokonalé vyškolení vyšetřujících. Použití kontrastního UZ vyšetření nezvyšuje schopnost detekce malých lézí.²

Vyšetření pomocí CT a MR nejsou nákladově efektivní jako screeningové metody z důvodu vysokého procenta falešně pozitivních nálezů a nutnosti užití kontrastní látky v průběhu vyšetření, aby bylo dosaženo dostatečné senzitivity. CT a MR však mohou představovat alternativní metodu surveillance u pacientů zařazených na čekací listinu k transplantaci jater. CT a MR je rovněž možno použít u pacientů, u kterých nelze provést UZ vyšetření, jako např. u pacientů morbidně obézních, s významným meteorismem či deformitou hrudní stěny.^2,26

Ze sérologických testů je nejčastěji používaným markerem ve screeningu HCC alfa‑fetoprotein (AFP).^27,28 Trvale zvýšená koncentrace AFP je rizikovým faktorem vzniku HCC a může tak pomoci definovat pacienty s vyšším rizikem. Přesto je AFP markerem především diagnostickým, ne screeningovým, kde jeho použití má nedostatečné výsledky, a vyšetření AFP má být ve screeningu použito jedině v situacích, kdy UZ vyšetření není dostupné.²⁹ Fluktuující hodnoty AFP u pacientů s cirhózou mohou odrážet jak aktivitu infekčních onemocnění, HBV a HCV, exacerbaci chronického jaterního onemocnění, tak vznik HCC.³⁰ Navíc pouze malé procento tumorů v časném stadiu (10–20 %) se projeví zvýšenou koncentrací AFP (obvykle agresivní tumory skupiny S2, EpCAM pozitivní).³¹ Pokud je AFP užíván jako diagnostický test, hodnota AFP 20 ng/ml má dobrou senzitivitu, ale nízkou specificitu, zatímco vyšší cut‑off hodnota 200 ng/ml má vysokou specificitu, ale senzitivitu pouze 22 %.³²

Vyšetření pomocí UZ je v současné době jednoznačně akceptováno jako vhodná metoda surveillance HCC.² Kombinace s vyšetřením AFP není doporučena u pacientů se zánětlivým jaterním onemocněním, neboť 6–8% vzestup detekce HCC nevyváží nárůst falešně pozitivních výsledků, které následně vedou k přibližně 80% vzestupu nákladů na každý nově diagnostikovaný malý HCC.

Ideální interval surveillance HCC je stanoven dvěma základními požadavky: rychlostí růstu tumoru k hranici jeho rozlišení zobrazovacími metodami a incidencí tumoru v cílové populaci. Na základě současných znalostí o průměrném zdvojnásobení objemu HCC je doporučen šestiměsíční interval mezi jednotlivými UZ vyšetřeními.³³ Kratší interval by nepřinesl vyšší klinický užitek pro pacienty, delší, 12měsíční interval by byl sice nákladově výhodnější, ale zachytil by nižší počet HCC v časném stadiu s dopadem na celkové přežití. Studie nákladové efektivity jednoznačně prokázaly, že UZ vyšetření v šestiměsíčních intervalech zlepšuje přežití za únosnou cenu.^2,34

LITERATURA

1. Akinyemiju T, Abera S, Ahmed M. et al. The Burden of Primary Liver Cancer and Underlying Etiologies From 1990 to 2015 at the Global, Regional, and National Level: Results From the Global Burden of Disease Study 2015. JAMA Oncol 2017;3:1683–1691.

2. EASL–EORTC Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2012;56:908–943.

3. Sangiovanni A, Prati GM, Fasani P, et al. The natural history of compensated cirrhosis due to hepatitis C virus: A 17‑year cohort study of 214 patients. Hepatology 2006;43:1303–1310.

4. van der Meer AJ, Veldt BJ, Feld JJ, et al. Association between sustained virological response and all‑cause mortality among patients with chronic hepatitis C and advanced hepatic fibrosis. JAMA 2012;308:2584–2593.

5. El‑Serag HB. Epidemiology of viral hepatitis and hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2012;142:1264–1273.

6. Lok AS, Seeff LB, Morgan TR, et al. Incidence of hepatocellular carcinoma and associated risk factors in hepatitis C‑related advanced liver disease. Gastroenterology 2009;136:138–148.

7. Ioannou GN, Splan MF, Weiss NS, et al. Incidence and predictors of hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:938–945.

8. Schlesinger S, Aleksandrova K, Pischon T, et al. Diabetes mellitus, insulin treatment, diabetes duration, and risk of biliary tract cancer and hepatocellular carcinoma in a European cohort. Ann Oncol 2013;24:2449–2455.

9. Masuzaki R, Tateishi R, Yoshida H, et al. Prospective risk assessment for hepatocellular carcinoma development in patients with chronic hepatitis C by transient elastography. Hepatology 2009;49:1954–1961.

10. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2017;67:370–398.

11. Iloeje UH, Yang HI, Su J, et al. Predicting cirrhosis risk based on the level of circulating hepatitis B viral load. Gastroenterology 2006;130:678–686.

12. Chen CJ, Yang HI, Su J, et al. Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level. JAMA 2006;295:65–73.

13. Jung KS, Kim SU, Ahn SH, et al. Risk assessment of hepatitis B virus‑related hepatocellular carcinoma development using liver stiffness measurement (FibroScan). Hepatology 2011;53:885–894.

14. https://www.who.int/hepatitis/publications/global‑hepatitis‑report2017/ en/

15. Chang MH, You SL, Chen CJ, et al. Long‑term Effects of Hepatitis B Immunization of Infants in Preventing Liver Cancer. Gastroenterology 2016;151:472–480.

16. Papatheodoridis GV, Idilman R, Dalekos GN, et al. The risk of hepatocellular carcinoma decreases after the first 5 years of entecavir or tenofovir in Caucasians with chronic hepatitis B. Hepatology 2017;66:1444–1453.

17. Mancebo A, Gonzalez‑Dieguez ML, Cadahia V, et al. Annual incidence of hepatocellular carcinoma among patients with alcoholic cirrhosis and identification of risk groups. Clin Gastroenterol Hepatol 2013;11:95–101.

18. Paradis V, Zalinski S, Chelbi E, et al. Hepatocellular carcinomas in patients with metabolic syndrome often develop without significant liver fibrosis: a pathological analysis. Hepatology 2009;49:851–859.

19. Sherman M. Surveillance for hepatocellular carcinoma. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2014;28:783–793.

20. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018. J Hepatol 2018;69:461–511.

21. Zanetto A, Shalaby S, Vitale A, et al. Dropout rate from the liver transplant waiting list because of hepatocellular carcinoma progression in hepatitis C virus‑infected patients treated with direct‑acting antivirals. Liver Transplant 2017;23:1103–1112.

22. Wong VW, Janssen HL. Can we use HCC risk scores to individualize surveillance in chronic hepatitis B infection? J Hepatol 2015;63:722–732.

23. Yang HI, Yuen MF, Chan HL, et al. Risk estimation for hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B (REACH‑B): development and validation of a predictive score. Lancet Oncol 2011;12:568–274.

24. Dongiovanni P, Romeo S, Valenti L. Hepatocellular carcinoma in nonalcoholic fatty liver: role of environmental and genetic factors. World J Gastroenterol 2014;20:12945–12955.

25. Singal A, Volk ML, Waljee A, et al. Meta‑analysis: surveillance with ultrasound for early‑stage hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther 2009;30:37–47.

26. Pocha C, Dieperink E, McMaken KA et al. Surveillance for hepatocellular cancer with ultrasonography vs. computed tomography – a randomised study. Aliment Pharmacol Ther 2013;38:303–312.

27. Marrero JA, Feng Z, Wang Y, et al. Alpha‑fetoprotein, des‑gamma carboxyprothrombin, and lectin‑bound alpha‑fetoprotein in early hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2009;137:110–118.

28. Lok AS, Sterling RK, Everhart JE, et al. Des‑gamma‑carboxy prothrombin and alpha‑fetoprotein as biomarkers for the early detection of hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2010;138:493–502.

29. Sherman M. Alphafetoprotein: an obituary. J Hepatol 2001;34:603–605.

30. Di Bisceglie AM, Sterling RK, Chung RT et al. Serum alpha‑fetoprotein levels in patients with advanced hepatitis C: results from the HALT‑C Trial. J Hepatol 2005;43:434–441.

31. Yamashita T, Forgues M, Wang W, et al. EpCAM and alpha‑fetoprotein expression defines novel prognostic subtypes of hepatocellular carcinoma. Cancer Res 2008;68:1451–1461.

32. Trevisani F, D’Intino PE, Morselli‑Labate AM et al. Serum alpha‑fetoprotein for diagnosis of hepatocellular carcinoma in patients with chronic liver disease: influence of HBsAg and anti‑HCV status. J Hepatol 2001;34:570–575.

33. Barbara L, Benzi G, Gaiani S, et al. Natural history of small untreated hepatocellular carcinoma in cirrhosis: a multivariate analysis of prognostic factors of tumor growth rate and patient survival. Hepatology 1992;16:132–137.

34. Trinchet JC, Chaffaut C, Bourcier V, et al. Ultrasonographic surveillance of hepatocellular carcinoma in cirrhosis: a randomized trial comparing 3‑ and 6‑month periodicities. Hepatology 2011;54:1987–1997.

Zdroj: MT