Role inhibitorů CDK4/6 v léčbě HR+/HER2– karcinomu prsu

Sympozium společnosti Novartis, konané 18. října 2025 v rámci kongresu Evropské společnosti pro klinickou onkologii (ESMO) v Berlíně, přineslo poslední novinky z oblasti léčby HR+/HER2– karcinomu prsu ribociklibem, inhibitorem CDK4/6. Moderní léčba tohoto onemocnění směřuje k individualizaci založené na biologii nádoru, dlouhodobém riziku rekurence a skutečném klinickém přínosu pro konkrétní pacientku. Inhibitory CDK4/6 v tomto procesu hrají klíčovou roli nejen tím, že prodlužují přežití, ale i tím, že umožňují udržet kvalitu života po mnoho let po stanovení diagnózy. Sympoziu předsedal Dr. Peter A. Fasching, MD, z Německa, hlavními řečníky byli prof. Giampaolo Bianchini, MD, z Itálie a Dr. Dejan Juric, MD, z USA.

Léčba HR+/HER2– karcinomu prsu prošla v posledních letech zásadní proměnou. Zatímco dříve byla léčebná strategie založena především na klinickém stadiu onemocnění, dnes se stále více opírá o biologické vlastnosti nádoru a o jeho molekulární chování. Zavedení inhibitorů CDK4/6 do klinické praxe patří k nejvýznamnějším pokrokům v léčbě tohoto onemocnění a zásadně změnilo prognózu jak u metastatického, tak u časného onemocnění.

Program klinických studií MONALEESA s ribociklibem vytvořil jeden z nejrobustnějších důkazních rámců v této oblasti. Jednotlivé studie byly navrženy tak, aby pokrývaly celé spektrum pacientek – od postmenopauzálních žen s hormonálně senzitivním onemocněním přes pacientky s endokrinní rezistencí až po premenopauzální ženy. Tento systematický přístup umožnil posoudit účinnost ribociklibu napříč biologicky i klinicky heterogenní populací. Výsledky prokázaly konzistentní zlepšení přežití bez progrese i celkového přežití bez ohledu na vstupní charakteristiky pacientek (viz graf 1).

Z klinického hlediska je mimořádně významná rychlost a hloubka odpovědi. Kombinace inhibitoru CDK4/6 s endokrinní léčbou vede k časné a stabilní kontrole onemocnění, což má přímý dopad na symptomatickou zátěž i na potřebu následné systémové terapie. Zvláště u premenopauzálních žen byla v rámci studie MONALEESA‑7 prokázána možnost významně oddálit nebo zcela eliminovat nutnost chemoterapie. To je zásadním benefitem nejen z hlediska toxicity, ale i dlouhodobé kvality života a fertility.

Důležitým posunem je také změna v hodnocení rizika rekurence u časného onemocnění. U hormonálně pozitivních nádorů není riziko rekurence omezeno na prvních několik let po léčbě, ale přetrvává i dvě dekády. To zásadně odlišuje tuto biologickou skupinu od triple negativního nebo HER2+ karcinomu prsu. Zároveň se ukazuje, že tradiční klinické parametry, jako je počet postižených uzlin, nejsou dostatečným prediktorem dlouhodobého rizika. Pacientky s negativními uzlinami, ale s rychle proliferujícím nebo genomicky nepříznivým nádorem mohou mít srovnatelné riziko rekurence jako ženy s postiženými uzlinami. Tento posun od čistě anatomického ke skutečně biologickému pojetí onemocnění má zásadní terapeutické důsledky.

Nejen přežití, ale i kvalita života

Klinický přínos inhibitorů CDK4/6 se neomezuje pouze na přežití. Studie i reálná data konzistentně ukazují, že kvalita života zůstává při této léčbě zachována. To je zvláště důležité u pacientek s dlouhodobou endokrinní terapií, která sama o sobě představuje významnou zátěž. Možnost kombinovat hormonální léčbu s cílenou léčbou bez výrazného zhoršení každodenního fungování představuje zásadní změnu v paradigmatu onkologické péče.

Bezpečnostní profil ribociklibu se díky optimalizaci dávkování významně zlepšil. Klinická data ukazují, že redukce dávky ze 600 mg na 400 mg vede k výraznému poklesu výskytu nežádoucích účinků, zejména neutropenie, elevace jaterních enzymů a prodloužení QT intervalu, při zachování plné terapeutické účinnosti. Výskyt závažných kardiálních nebo gastrointestinálních komplikací se tak pohybuje hluboko pod jedním procentem, což zásadně zvyšuje použitelnost této terapie při dlouhodobém podávání.

Z pohledu současných mezinárodních doporučení je kombinace inhibitoru CDK4/6 s inhibitorem aromatázy nebo fulvestrantem standardem první linie léčby metastatického hormonálně pozitivního karcinomu prsu a rychle se prosazuje i v adjuvantním settingu u vysoce rizikových pacientek. Nejde o experimentální přístup, ale o léčbu podloženou nejvyšší úrovní klinických důkazů.

Moderní léčba hormonálně pozitivního karcinomu prsu tak směřuje k individualizaci založené na biologii nádoru, dlouhodobém riziku rekurence a skutečném klinickém přínosu pro konkrétní pacientku. Inhibitory CDK4/6 v tomto procesu hrají klíčovou roli nejen tím, že prodlužují přežití, ale i tím, že umožňují udržet kvalitu života po mnoho let po stanovení diagnózy.

Biologie nádoru a genomové charakteristiky jsou stejně důležité jako stadium onemocnění

Porozumění biologii nádoru a individuálním rizikovým faktorům je klíčové pro optimalizaci léčby a prevenci vzdálených recidiv. Jedním z hlavních mylných přístupů je považovat HR+ karcinom prsu za „dobré“ onemocnění. Zatímco triple negativní karcinomy prsu vykazují vysoké riziko rekurence v krátkém časovém období, HR+ karcinomy mají riziko nižší zpočátku, ale přetrvává po více než 20 let, což potvrzuje i případ pacientky s rekurencí onemocnění po 26 letech. Tento dlouhodobý charakter onemocnění je důležitým faktorem při plánování adjuvantní terapie.

Analýzy dlouhodobých dat a reálné praxe potvrzují, že riziko rekurence u HR+ karcinomu prsu je kumulativní a přetrvává po mnoho let. Pacientky s 4–9 pozitivními uzlinami mohou mít riziko rekurence až 52 procent během 20 let, pacientky s 1–3 uzlinami 31 procent a pacientky N0 22 procent. Pacientky N0 s vysokým genomovým rizikem vykazují podobné riziko jako pacientky N1, což zdůrazňuje význam biologických charakteristik nádoru převyšující samotné stadium onemocnění.

Při komunikaci s pacientkami je k popisu účinku léčby na riziko rekurence vhodné použít poměr rizik (HR, hazard ratio). Absolutní přínos terapie se však mění podle individuálního rizika, kdy u pacientky s vysokým rizikem je snížení rekurence výraznější než u pacientky s nízkým rizikem.

Zásadním terapeutickým přístupem je použití inhibitorů CDK4/6, například ribociklibu, které významně snižují riziko rekurence a prodlužují dobu do progrese onemocnění. Přestože účinnost těchto látek je prokazatelná, stále zůstává přibližně jedna z osmi pacientek náchylná k návratu onemocnění do tří let, což zdůrazňuje potřebu další individualizace léčby a dlouhodobého sledování. Prevence vzdálených recidiv, které jsou většinou nevyléčitelné, je klíčovou motivací adjuvantní terapie. Nejdůležitějšími parametry pro posouzení účinnosti léčby jsou hodnocení přežití bez invazivního onemocnění (invazive disease‑free survival, iDFS) a přežití bez vzdáleného onemocnění (distant disease‑free survival, DDFS), přičemž integrace klinických dat do praxe vyžaduje porozumění HR a schopnost přizpůsobit léčbu individuálním rizikům pacientky.

Když chce pacientka porozumět svému riziku rekurence: hlas těch, kteří s rakovinou žijí

Moderní onkologie dnes nabízí stále účinnější léčbu karcinomu prsu, přesto však zůstává jeden zásadní prvek, který žádný lék nemůže nahradit, a tím je porozumění. Právě o něm hovořily dvě pacientky, když sdílely své osobní zkušenosti s rakovinou prsu a s rozhodováním o léčbě.

V Evropě dnes žije více než pět milionů žen, které prodělaly karcinom prsu, a jejich počet stále roste díky pokroku v léčbě. Přesto však zůstává strach z návratu nemoci jejich trvalým společníkem. Výzkumy ukazují, že obava z rekurence je nejčastější nenaplněnou potřebou žen po léčbě rakoviny a že tento strach často ani po mnoha letech úplně nezmizí.

Moderní léčba karcinomu prsu nemůže stát pouze na biologických datech a klinických studiích. Musí být doplněna o srozumitelnou komunikaci, která pacientkám umožní pochopit, co pro ně konkrétní léčba znamená. Ne v procentech a poměru šancí (HR), samotná čísla nestačí, pacientky chtějí rozumět svému skutečnému riziku. Jejich poselství je jednoduché a zároveň hluboké – pacientky nechtějí jen přežít. Chtějí rozumět, chtějí se rozhodovat a chtějí mít naději, že jejich volba má skutečný smysl.

Riziko rekurence a význam adjuvantní léčby časného karcinomu prsu

V onkologii, a to zejména v oblasti karcinomu prsu, jsou lékaři v hodnocení rizika zdatní. Mají k dispozici sofistikované predikční modely, statistické nástroje i genomové profily, které jim umožňují velmi přesně odhadovat riziko rekurence nemoci. To je jedinečné, ale zároveň je třeba se ptát na to, jak se toto riziko skutečně promítá do klinických rozhodnutí a jak z něj konkrétní pacientka reálně profituje.

Adjuvantní léčba hormonálně pozitivního karcinomu prsu prošla v posledních letech zásadní proměnou. Zatímco ještě na začátku tisíciletí byly klinicky významné rozdíly v přežití měřeny v jednotkách procent, dnes se hovoří o podstatně větších absolutních přínosech. Díky prodloužení endokrinní léčby z pěti na deset let, kombinaci hormonální terapie s další cílenou terapií a lepšímu pochopení mechanismů hormonální rezistence se podařilo u mnoha žen dramaticky snížit riziko návratu nemoci. Přesto však zůstává skupina pacientek, u nichž je riziko rekurence i při optimální endokrinní léčbě stále vysoké – a právě pro ně byly do adjuvantní léčby zavedeny inhibitory CDK4/6.

Zkušenosti s těmito léky však nebyly od počátku jednoznačné. Negativní výsledky studií PALLAS a PENELOPE‑B s palbociklibem ukázaly, že ne každá molekula, která je účinná u metastatického onemocnění, funguje i v časné fázi nemoci. O to důležitější jsou pozitivní data ze studií monarchE a NATALEE, která potvrdila, že u správně vybrané skupiny pacientek má přidání inhibitoru CDK4/6 k endokrinní terapii jasný klinický přínos.

Význam těchto dat potvrzují i hodnoticí systémy klinického přínosu. Například škála ESMO‑MCBS (Magnitude of Clinical Benefit Scale) udělila ribociklibu v adjuvantním settingu vysoké hodnocení „A“, což je v kurativní léčbě velmi silné doporučení a důkaz skutečného klinického významu.

U žen s postiženými lymfatickými uzlinami je zvýšené riziko návratu nemoci nesporné. U pacientek bez postižení uzlin je ale nutné zohlednit další faktory, jako je velikost nádoru, grading, proliferační aktivita a genomový profil. Studie NATALEE proto zahrnovala nejen nemocné s pozitivními uzlinami, ale i podskupinu N0 pacientek s velkými nádory nebo s biologicky agresivními znaky, u nichž je riziko rekurence srovnatelné s některými N+ případy.

Studie NATALEE

Studie NATALEE hodnotila účinnost a bezpečnost ribociklibu podávaného po dobu tří let v dávce 400 mg v kombinaci se standardní endokrinní léčbou (RIB+NSAI). Délka tří let nebyla zvolena náhodně; vychází z poznání, že riziko vzdálených recidiv u vysoce rizikových pacientek zůstává zvýšené déle než dva roky po diagnóze, má tedy smysl toto období aktivně „pokrýt“ cílenou léčbou. Snížení dávky z původních 600 mg používaných v metastatickém settingu na 400 mg mělo za cíl zlepšit toleranci u žen, které jsou potenciálně již vyléčené.

Výsledky studie ukazují nejen na významný, ale i přetrvávající efekt terapie ­RIB+NSAI. Po třech letech došlo ke snížení rizika rekurence onemocnění o 25,1 procenta a po čtyřech letech o 28,5 procenta. Zajímavé je, že výrazný přínos byl pozorován nejen u pacientek s pozitivními uzlinami, ale také u biologicky rizikových N0 žen, kde absolutní rozdíl v pěti letech dosáhl téměř šesti procent.

Absolutní přínos v parametru iDFS se zvýšil na 2,7 procenta po třech letech a na 4,9 procenta po čtyřech letech, což ukazuje přínos této léčby i po skončení tříletého podávání ribociklibu. Vyšší účinnost kombinace RIB + NSAI oproti samotné endokrinní léčbě byla konzistentní napříč podskupinami. Data na vyhodnocení OS jsou nezralá, nicméně bezpečnostní profil kombinované léčby zůstává stabilní i při delším období sledování.

Pětiletá analýza studie NATALEE nadále přepisuje pravidla adjuvantní léčby časného HR+/HER2− karcinomu prsu

Data o účinnosti prokázala, že adjuvantní léčba ribociklibem (RIB) v kombinaci s nesteroidním inhibitorem aromatázy (NSAI) významně zlepšuje iDFS ve srovnání s NSAI samotným, s trvalým přínosem napříč podskupinami a příznivým dlouhodobým bezpečnostním profilem.

Pětiletá analýza studie NATALEE byla navržena tak, aby vyhodnotila, zda rozšíření inhibice CDK4/6 do časného stadia může významně snížit riziko rekurence u širší populace pacientů než předchozí studie hodnotící adjuvantní setting. Nové údaje potvrzují, že kombinace RIB + NSAI nejen oddaluje rekurenci, ale i nadále vykazuje pozitivní trend v celkovém přežití, tedy že adjuvantní léčba ribociklibem v časném stadiu karcinomu prsu má dlouhodobý přínos a trvalou účinnost.

Přidání ribociklibu k NSAI vedlo k trvalému a klinicky významnému přínosu pro iDFS s HR 0,716, což znamená 28,4% relativní snížení rizika rekurence invazivního onemocnění ve srovnání s NSAI samotným. Rostoucí absolutní zlepšení iDFS z 2,7 procenta po třech letech na 4,5 procenta po pěti letech tento trvalý přínos potvrzuje (viz graf 2).

Důležité je, že přínos pro iDFS se projevil ve všech předem definovaných podskupinách, včetně pacientek bez postižení lymfatických uzlin (N0), u nichž ribociklib dosáhl HR 0,606. Tento nález potencuje roli ribociklibu při snižování rizika rekurence i u pacientek, u nichž se tradičně předpokládá příznivá prognóza.

Kromě primárního cílového parametru si ribociklib udržel konzistentní přínos i v sekundárních parametrech kontroly onemocnění:

• přežití bez vzdáleného onemocnění (DDFS, distant disease‑free survival): HR = 0,709
• přežití bez vzdáleného relapsu (DRFS, distant relaps free survival): HR = 0,699

Oba cílové parametry potvrzují schopnost kombinace RIB+NSAI předcházet vzdáleným metastázám, které představují klinicky nejvýznamnější formu relapsu u časného stadia karcinomu prsu.

Kromě toho se i nadále objevuje pozitivní trend v celkovém přežití s HR 0,800 (95% CI 0,637–1,003), což naznačuje potenciální dlouhodobý přínos v mortalitě, který může dosáhnout statistické významnosti při dalším sledování. Důležité je, že těchto výsledků bylo dosaženo navzdory širokému přístupu k následným liniím léčby v obou ramenech, včetně pokračování endokrinní terapie a moderních cílených léčebných postupů.

Bezpečnost

Dlouhodobý bezpečnostní profil zůstal v souladu s předchozími analýzami a s prokázanou snášenlivostí ribociklibu v metastatickém settingu. Dávkovací strategie 400 mg, tedy nižší než dávka 600 mg používaná u metastatického onemocnění, byla navržena tak, aby vyvážila účinnost se zlepšenou snášenlivostí pro dlouhodobé adjuvantní použití. Absence kumulativní nebo opožděné toxicity podporuje proveditelnost prodloužené inhibice CDK4/6 v léčbě časných stadií.

Dlouhodobý klinický dopad včasné inhibice CDK4/6

S mediánem sledování 55,4 měsíce představuje studie NATALEE jedno z nejkomplexnějších a nejdelších hodnocení adjuvantní inhibice CDK4/6 v časném stadiu karcinomu prsu. Přetrvávání přínosů pro iDFS, DDFS a DRFS pozorovaných u ribociklibu v kombinaci s NSAI podtrhuje dlouhodobý klinický dopad včasné intervence.

Všichni pacienti již přestali užívat ribociklib a po několika letech sledování po ukončení léčby se neobjevily žádné nové ani opožděné signály týkající se bezpečnosti, což potvrzuje dlouhodobou snášenlivost dávkovacího režimu 400 mg. Tyto výsledky společně poskytují komplexní pohled na trvalou účinnost a bezpečnost adjuvantní léčby ribociklibem v kombinaci s endokrinní terapií a podporují její roli jako základního kamene v neustále se vyvíjející oblasti léčby časného HR+/HER2− karcinomu prsu.