Role inhibitorů SGLT 2 u fibrilace síní

Fibrilace síní je častou komplikací kardiometabolických onemocnění. Inhibitory SGLT‑2, glifloziny, jsou v současné době plně etablovanou léčbou u nemocných s diabetem mellitem 2. typu, se srdečním selháním a chronickým onemocněním ledvin. V současné době se stále diskutuje význam efektu gliflozinů u nemocných s fibrilací síní. V běžné praxi tak řešíme, zda tyto léky mají srovnatelný efekt u pacientů s arytmií jako bez arytmie, zda dokážou snížit výskyt arytmií nebo zda mohou pomoci zabránit recidivám poruchy rytmu. Je také diskutována problematika, zda lze předpokládat class‑effect, nebo zda některé molekuly jsou ve vztahu k fibrilaci síní výhodnější. Článek doplňuje téma publikované v červnu tohoto roku v Medical Tribune [1].

Fibrilace síní (FS) je jedním z nejčastějších kardiovaskulárních onemocnění. Její incidence a prevalence stále stoupá. O FS se někdy také hovoří jako o pandemii 21. století. Péče o nemocné s FS zahrnuje léčbu projevů arytmie, prevenci ischemických cévních mozkových příhod a arytmií indukovaného srdečního selhání. Důležitá je ale také léčba základních kardiovaskulárních onemocnění, která mohou ke vzniku a progresi FS přispívat. Mezi základní riziková onemocnění patří srdeční selhání, chlopenní vady, arteriální hypertenze, ale i diabetes mellitus, obezita, vysoký příjem alkoholu. Léčbou těchto faktorů můžeme oddálit nástup FS a snížit frekvenci recidiv arytmie. Na druhou stranu přítomnost FS může terapii některých onemocnění negativně ovlivňovat. Léčba FS tedy vyžaduje komplexní přístup [2].

Inhibitory sodium‑glucose co‑transporter 2 (SGLT‑2i), glifloziny, jsou v současné době indikovány v léčbě diabetu mellitu 2. typu, srdečního selhání a chronického onemocnění ledvin. Tyto indikace jsou založeny na robustních datech a dnes již nikdo nezpochybňuje jejich roli. Léčených pacientů v těchto skupinách výrazně přibývá. Tak jako u jiných léků, vždy je otázkou, nakolik je daný postup stejně prospěšný u různých podskupin pacientů. Je tedy nutné se nad jednotlivými diagnózami zamýšlet. Nemocní s FS pak tradičně tvoří významnou podskupinu, u které můžeme obecně nalézt odlišnosti v efektu léčby. U FS se také často setkáváme s odlišnostmi v indikačních kritériích pro konkrétní léčbu.

Kvůli etiopatogenezi FS jsou všechna onemocnění, která dnes glifloziny léčíme, rizikovými faktory pro vznik FS. Tato onemocnění jsou dále ukazateli významu a rizikovosti arytmie. Jejich přítomnost navíc ovlivňuje léčebné výsledky. O vztahu gliflozinů k FS si tak můžeme položit některé otázky:

• Ovlivňuje terapie glifloziny vznik FS?
• Mají glifloziny příznivý efekt i u nemocných s FS?
• Může být terapie glifloziny využita v léčbě FS?

Odpovědi na tyto otázky nejsou jednoduché. Informace vycházejí zejména z post hoc analýz velkých studií, malých souborů či následných metaanalýz. Řadu výstupů je nutné chápat jako hypotézu generující. Na toto téma byly také publikovány různé rozbory a četné odborné texty, které se snaží situaci objasnit. Interpretace daného tématu však může být někdy při zjednodušení nebo vytržení z kontextu zavádějící. Jednoduchá není ani odpověď na otázku, zda neexistuje mezi jednotlivými látkami odlišný efekt ve vztahu k FS. Osobně (názor autora) si myslím, že nelze mezi jednotlivými přípravky najít ve vztahu k FS zásadnější rozdíl. A to již jen na základě silného a obdobného efektu gliflozinů ve velkých studiích. Je nutné si vždy uvědomit, že přímé srovnání nebylo a nejspíše nebude nikdy provedeno.

Ovlivňují glifloziny riziko vzniku fibrilace síní?

První přirozenou reakcí na tuto otázku může být, že glifloziny příznivě ovlivňují rizikové faktory FS, tedy léčbou rizikových faktorů musíme snížit výskyt FS. U FS je však problém zjevně složitější. Na otázku, zda glifloziny mohou ovlivnit vznik FS, se snažilo odpovědět několik menších prací, podanalýz velkých studií a metaanalýz. Výsledky nejsou zcela jednoznačné. Populace pacientů jsou v jednotlivých analýzách odlišné. Některé data se týkají pouze diabetiků, jiná pak srdečního selhání. I mezi diabetiky mohou být rozdíly v rizikovosti populace. Budeme se věnovat nejmladším významným výsledkům. V podanalýze studie DECLARE‑TIMI 58 byla dokumentována výrazná redukce rizika vzniku FS u rizikových nemocných s diabetem mellitem 2. typu léčených dapagliflozinem [3]. Do studie DECLARE‑TIMI 58 bylo zařazeno 17 160 pacientů. Ze všech zařazených pacientů byly fibrilace nebo flutter síní známy u 1 116 nemocných. U 589 pacientů byla v průběhu sledování arytmie nově zachycena. Aktivní léčba vedla ke snížení všech epizod arytmie o 23 procent, nových pak o 19 procent. Podíváme‑li se také na pacienty se srdečním selháním, v roce 2024 byly publikovány dvě velké metaanalýzy, které se pokusily ukázat, zda terapie glifloziny může ovlivnit vznik FS u pacientů s kardiometabolickým onemocněním nebo rizikovými faktory. První byla metaanalýza 46 studií zahrnující 101 100 pacientů z roku 2024, publikovaná v časopise European Journal of Preventive Cardiology [4]. U pacientů s kardiometabolickým onemocněním nedošlo při léčbě SGLT‑2i ke snížení rizika výskytu FS, bez ohledu na dobu sledování, typ molekuly a její dávku nebo pacientskou populaci. Byl přítomen jen příznivý trend ve prospěch gliflozinů (risk ratio [RR] 0,90; 95% CI 0,80–1,01). Jiná metaanalýza ze stejného roku [5], hodnotící data od více než 100 000 pacientů z 59 studií, ukázala mírně odlišné výsledky. Zčásti byl zachycen příznivý vliv gliflozinů na výskyt FS u pacientů s diabetem mellitem, pokud byl komplikován kadiorenálním postižením a pokud doba sledování byla delší než jeden rok. Glifloziny přidané ke standardní terapii nesnížily výskyt FS oproti placebu u nemocných s nekomplikovaným diabetem, samotným srdečním selháním a při délce sledování < 1 rok. Tyto výsledky naznačují, že je pravděpodobně nutné ovlivnit více rizikových faktorů po delší dobu, aby se mohl projevit efekt léčby na vznik FS. Tedy že efekt bude možné očekávat u nejrizikovější populace při dostatečně dlouhé době, která umožní naplno vyjádřit efekt léčby SGLT‑2i. Uvedená data je nutno chápat pouze jako hypotézu generující. Ve skutečnosti bude situace ještě složitější, jak ukazují různé patofyziologické studie s FS. V letošním roce byla publikována metaanalýza dat u nemocných s chronickým onemocněním ledvin ve vztahu k rozvoji FS a přidružených arytmií [6]. Tato práce zahrnula údaje od 28 712 pacientů z 10 randomizovaných studií. V této metaanalýze vyšlo, že glifloziny snižují riziko vzniku FS oproti placebu (0,65 % vs. 0,91 %; RR 0,73, 95% CI 0,56–0,95, P = 0,02).

V rozebírané Marianiho metaanalýze [5] také vyšlo, že příznivý efekt na prevenci vzniku FS je přítomen u dapagliflozinu. Je ale nutné uvést, že data nezachycují významný rozdíl mezi jednotlivými molekulami inhibitorů SGLT‑2. Tedy není možné na základě této metaanalýzy preferovat jeden či druhý lék. Existují nicméně i data, že nemocní s diabetem mellitem 2. typu na léčbě dapagliflozinem mají, ve srovnání s empagliflozinem, nižší výskyt FS [7]. I zde je nutné mít na paměti, že se nejedná o randomizovaná data, ale o analýzu národního registru. Populace byla omezena na obyvatele Jižní Koreje. A problematická je také vlastní diagnostika FS, kdy se jednalo o přiřazení diagnózy, nikoli o cílený screening arytmie. Na základě těchto dat nelze rozhodnout o dominanci určitého léku.

Fungují glifloziny i u pacientů s FS srovnatelně s populací bez FS?

Jak jsme již hovořili v úvodu, přítomnost FS může výrazně ovlivnit efekt léčby. Z minulosti známe i situace, kdy pacienti s FS byli ze studií zcela vyloučeni a data pro tyto postupy u FS neexistovaly. V případě gliflozinů je situace příznivější. Máme k dispozici dostatečné množství dat. Do velkých studií s inhibitory SGLT‑2 bylo zařazeno významné množství nemocných se známou FS. Za poznámku stojí rozdílná vstupní kritéria pro pacienty s FS, resp. jiné požadované koncentrace natriuretických peptidů. Tyto rozdíly vyplývají z chování natriuretických peptidů u nemocných s poruchami rytmu.

V tomto bodě je nejvýznamnější jednotkou srdeční selhání. Srdeční selhání se s FS významně překrývá. Z dostupných dat se zdá, že příznivý efekt inhibitorů SGLT‑2 ve snížení KV mortality nebo hospitalizace pro srdeční selhání je zachován u pacientů s chronickým srdečním selháním a FS. Například v subanalýze studie EMPEROR‑Preserved bylo prokázáno, že empagliflozin významně zlepšil prognózu pacientů s chronickým srdečním selháním s ejekční frakcí levé komory > 40 % bez ohledu na přítomnost FS síní, stejně tak zpomaloval progresi poklesu funkce ledvin u těchto pacientů s fibrilací síní i bez ní [8]. Obdobná data existují i pro pacienty s jinými fenotypy srdečního selhání. O významu gliflozinů u pacientů s FS a diabetem mellitem hovoří také post hoc analýza dat ze studie EMPA‑REG OUTCOME z roku 2020. Ačkoli pacienti s FS měli celkově horší výsledky, vliv empagliflozinu v aktivní větvi více snížil výskyt endpointů spojených se srdečním selháním a renálními funkcemi u pacientů s FS. FS tedy nejen nepředstavuje kontraindikaci léčby glifloziny, ale glifloziny mohou mít u nemocných s FS dokonce vyšší přínos než u pacientů bez FS [9].

Pomoc gliflozinů v redukci rizika recidivy FS nad rámec obvyklé antiarytmické léčby?

Vlastní léčba FS se soustředí na kontrolu srdeční frekvence a srdečního rytmu. V posledních dekádách jsme svědky prudkého rozvoje katetrizační ablace FS, která se stala etablovanou metodou léčby u vybrané populace pacientů s FS. Ačkoli je katetrizační ablace úspěšnější než farmakoterapie v prevenci rekurence FS, je stále zatížena nemalým procentem selhání. Pokud pomineme faktory, jako je strategie katetrizační ablace a její provedení, pak je riziko recidiv FS významně dáno profilem pacientů. Dlouhodobě se diskutuje o roli tzv up‑stream terapie FS v udržení sinusového rytmu, tedy léčby, které je podpůrná a potlačuje rizikové faktory selhání hlavní terapeutické linie. Nemocní se srdečním selháním, diabetem nebo renální insuficiencí jsou jednou ze skupin, kde je riziko arytmie vysoké. Glifloziny jsou pak léky, které je možné za formu up‑stream terapie považovat. V posledních měsících navíc přibývají data o možném vlivu gliflozinů na sekundární prevenci rekurence FS po katetrizační ablaci. Tato data zatím nelze považovat za plně validní. Recentně sice bylo publikováno, že podávání inhibitorů SGLT‑2 (v tomto případě dapagliflozinu) výskyt FS u pacientů po ablaci snižuje [10]. Jak již jsem zmínil, jedná se o nerandomizovaná data, unicentrická a na malém souboru. Tento výsledek není možné považovat za definitivní a bude nutné jej potvrdit. Indikace k preskripci gliflozinů je nyní po ablaci FS založena na tradičních indikacích (srdeční selhání, diabetes, renální insuficience). Nasazení těchto léků k optimální farmakoterapii je zcela nezbytné a je chyba tuto terapii nezahájit. V ostatních situacích není léčba indikována.

V literatuře se setkáváme i s hodnocením významu podávání gliflozinů pro velikost levé síně jako zástupným endpointem pro význam gliflozinů pro léčbu FS. Vznik a progrese FS jsou spojeny s elektrickou a strukturální remodelací levé síně (LS), kterou je možné vyjádřit v podobě její velikosti. Dilatace LS typicky provází výskyt kardiometabolických onemocnění. Nelze ale jednoznačně položit rovnítko mezi výskyt FS a velikost levé síně. Proč o tom hovoříme? Existují data, která ukazují na přítomnost reverzní remodelace síní u pacientů se srdečním selháním bez ohledu na velikost systolické dysfunkce levé komory. Stejně jako známe data hodnotící velikost a reverzní remodelaci levé komory, např. data ze studie EMPA‑TROPISM [11], kde sekundárně může být levá síň ovlivněna. Byla publikována data, že léčba inhibitory SGLT‑2 vedla ke zmenšení objemu LS v průběhu půlročního sledování. Nicméně do této studie nebyli zařazeni pacienti výhradně s FS. Tato data tedy nemohou hovořit za klinický efekt na přítomnost FS [12]. Na základě těchto dat není možné používat rozměry či hodnocení velikosti levé síně jako marker úspěšné terapie arytmií.

Závěr

U nemocných s FS je možné glifloziny vnímat stejně příznivě jako u nemocných bez přítomnosti FS. Zdá se, že u pacientů s kumulací rizikových faktorů může v dlouhodobém sledování správně vedená terapie glifloziny snížit výskyt FS. Glifloziny by měly být nasazeny u všech pacientů, u kterých existují v současné době data – diabetici, srdeční selhání i nemocní s chronickým onemocněním ledvin. Glifloziny nelze považovat za samostatnou přídatnou léčbu FS nad rámec obvyklé antiarytmické léčby. Na základě dostupných dat není možné říci, že některé léky jsou pro pacienty s FS více výhodné.

Prof. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D.,
II. interní klinika 1. LF UK a VFN v Praze

Reference:

1. Pisinger M. Jsou glifloziny vhodné i na fibrilaci síní? Medical Tribune. 2025;XXI(10):E5.
2. Van Gelder IC, Rienstra M, Bunting KV, et al.; ESC Scientific Document Group. 2024 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio‑Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J. 2024;45(36):3314–3414.
3. Zelniker TA, Bonaca MP, Furtado RHM, et al. Effect of Dapagliflozin on Atrial Fibrillation in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus: Insights From the DECLARE‑TIMI 58 Trial. Circulation. 2020;141(15):1227–1234.
4. Zhang HD, Ding L, Mi LJ, et al. Sodium‑glucose co‑transporter‑2 inhibitors for the prevention of atrial fibrillation: a systemic review and meta‑analysis. Eur J Prev Cardiol. 2024;31(7):770–779.
5. Mariani MV, Manzi G, Pierucci N, et al. SGLT2i effect on atrial fibrillation: A network meta‑analysis of randomized controlled trials. J Cardiovasc Electrophysiol. 2024;35(9):1754–1765.
6. Yang Q, Wang C, Wang W, et al. The preventive effect of sodium‑glucose co‑transporter‑2 inhibitors on atrial fibrillation and atrial flutter in patients with chronic kidney disease: a meta‑analysis. Front Pharmacol. 2025;16:1585491.
7. Lim J, Kwak S, Choi YJ, et al. Differing Efficacy of Dapagliflozin Versus Empagliflozin on the Risk of Incident Atrial Fibrillation in Patients With Type 2 Diabetes: A Real‑World Observation Using a Nationwide, Population‑Based Cohort. J Am Heart Assoc. 2024;13(3):e030552.
8. Filippatos G, Farmakis D, Butler J, et al.; EMPEROR‑Preserved Trial Committees and Investigators. Empagliflozin in heart failure with preserved ejection fraction with and without atrial fibrillation. Eur J Heart Fail 2023;25(7):970–977.
9. Böhm M, Slawik J, Brueckmann M, et al. Efficacy of empagliflozin on heart failure and renal outcomes in patients with atrial fibrillation: data from the EMPA‑REG OUTCOME trial. Eur J Heart Fail. 2020;22(1):126–135.
10. Noh HJ, Cha SJ, Kim CH, et al. Efficacy of dapagliflozin in improving arrhythmia‑related outcomes after ablation for atrial fibrillation: a retrospective single‑center study. Clin Res Cardiol. 2024;113(6):924–932.
11. Santos‑Gallego CG, Vargas‑Delgado AP, Requena‑Ibanez JA, et al.; EMPA‑TROPISM (ATRU‑4) Investigators. Randomized Trial of Empagliflozin in Nondiabetic Patients With Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. J Am Coll Cardiol. 2021;77(3):243–255.
12. Pascual‑Figal DA, Zamorano JL, Domingo M, et al.; DAPA‑MODA Study Investigators. Eur J Heart Fail. 2023;25(8):1352–1360.