Role žlučových kyselin nejen u NAFLD

Na programu letošního jubilejního 50. ročníku Májových hepatologických dnů, které se konaly v Olomouci od 10. do 12. května, bylo i satelitní sympozium podpořené společností PRO.MED.CS zaměřené na roli žlučových kyselin u NAFLD (non‑alcoholic fatty liver disease) a na postavení ursodeoxycholové kyseliny (UDCA).

K základním faktorům vzniku NAFLD patří tzv. trojí negativní způsob chování, tedy sedavý způsob života, nedostatek fyzické aktivity a nevhodné dietní návyky, spolu s vlivy prostředí. Klíčovým momentem je rozvoj jaterní fibrózy a genetická podoba onemocnění. Jak upozornil MUDr. Václav Šmíd, Ph.D., ze IV. interní kliniky gastroenterologie a hepatologie 1. LF UK a VFN v Praze, pacient s NAFLD má dvakrát až pětkrát vyšší riziko vzniku diabetu a cca 7–30 procent nemocných progreduje do nealkoholické steatohepatitidy (NASH). Tito jedinci mají výrazně vyšší riziko – progrese fibrózy do stadia F3 a F4 je výrazně rychlejší ve srovnání s pacienty s prostou jaterní steatózou. Jestliže ještě v roce 2005 byla prevalence NAFLD v dospělé populaci do 25 procent, dnes již překročila 32 procent a podle odhadů bude toto onemocnění do roku 2040 postihovat až 56 procent dospělé populace.

Podle posledních klinických guidelines (EASL) je klíčovým momentem vyloučení jaterní fibrózy. „Neumíme snadno opakovaně vyšetřovat přítomnost NASH, ale jaterní fibrózu ano a neinvazivní skórovací indexy jako např. FIB4 nám pomáhají zejména k vyloučení pokročilé jaterní fibrózy. Proto by klinici, praktičtí lékaři a diabetologové, kteří nemají možnost snadno provést elastografické vyšetření, měli kalkulovat FIB4 ve svých ordinacích. Jaterní fibróza je klíčový ukazatel, který je jednoznačně nezávisle spjat s dlouhodobým celkovým přežitím, nutností jaterní transplantace a morbiditou z jaterních příčin. Problém jaterní fibrózy spočívá v tom, že u části pacientů má tato choroba plíživý vývoj, u části nemocných progreduje relativně rychle, zejména u těch s prediabetem a diabetem je akcelerace výrazně rychlejší. Část pacientů s NAFLD také regreduje, což komplikuje vývoj účinné farmakoterapie,“ vysvětlil MUDr. Šmíd. Díky společnosti PRO.MED.CS mají lékaři v ČR možnost online kalkulovat fibrózní skóre FIB4 a NAFLD Fibrosis Score pomocí online kalkulačky (mediately.co/cz), která je registrovaným zdravotnickým prostředkem.

NAFLD je choroba genderově nevyvážená. Rizikovým fenotypem pro akceleraci rozvoje progrese NAFLD, stejně jako rozvoje inzulinové resistence, je androidní typ obezity. Naopak gynoidní typ obezity (boky a hýždě) se zdá být protektivním faktorem vzniku NAFLD, což je důvodem toho, že v mužské populaci je výskyt tohoto onemocnění výrazně vyšší.

Kardiovaskulární riziko narůstá spolu s NAFLD: u steatózy dvojnásobně, u jaterní fibrózy až čtyřnásobně. „Proto bychom měli být proaktivní v léčbě dyslipidémie, využívat statiny a aktivně léčit arteriální hypertenzi,“ uvedl MUDr. Šmíd. Z dalších chorob spojených s NAFLD zmínil především chronické onemocnění ledvin, častěji se vyskytující syndrom obstrukční spánkové apnoe vyvíjející se nezávisle na BMI nebo na přítomnosti metabolického syndromu. NAFLD je také asociováno s depresivními či úzkostnými stavy. Je zde také trojnásobně vyšší riziko vzniku psoriázy. U pacientek s NAFLD jsou častější komplikace v těhotenství i perinatální komplikace.

Základní principy léčby

Cílem léčby je identifikace rizikových pacientů, kteří jsou následně posíláni do specializovaných ambulancí. Důležité je včas zahájit léčbu a režimová opatření, čímž se zabrání vzniku pokročilé chronické jaterní choroby, proaktivně vyhledávat možné komplikace a včas zvážit transplantaci.

Aktuální možnosti léčby jsou omezené, důležitým krokem je redukce tělesné hmotnosti, změna životního stylu a doporučeno je odesílání pacientů do center, kde je možné je zařadit do klinických hodnocení. Redukce tělesné hmotnosti okolo pěti procent je spojena s dobrou úspěšností ze strany pacientů, snahou by však mělo být cílit na hodnoty mezi sedmi a deseti procenty, protože zde dochází k významnému zlepšení histopatologických znaků. Problémem je ale následné udržení změn, které se podaří nastolit.

Ani změny v dietních návycích nejsou snadné, protože se často zaměřují na potraviny, které jsou pro pacienta dominantní, např. minimalizovat slazené nápoje, sladké pečivo, průmyslově zpracované potraviny, živočišné tuky a alkohol. Obecně doporučení hovoří o potřebě redukce celkového kalorického příjmu cca o 500 kcal denně. „Každá změna životních návyků je prospěšná. Pacienta je potřeba motivovat k pestré vyvážené stravě se zaměřením na dostatek ryb a zeleniny. Zdá se, že pití kávy může mít pozitivní dopad na snížení rizika vzniku hepatocelulárního karcinomu. Na samotnou prevenci rozvoje NAFLD a zejména jaterní fibrózy jsou k dispozici poněkud rozporuplné závěry, nicméně převládá názor, že pití kávy má spíše příznivý vliv ve vztahu k fibrogenezi. Avšak pozor na její nadměrné slazení. Jako nejdůležitější se však jeví potřeba odrazovat pacienty od konzumace alkoholu se striktním přístupem u těch s pokročilou jaterní fibrózou,“ dodává MUDr. Šmíd.

U pohybových aktivit je vhodné dbát na cílenou, monitorovanou fyzickou aktivitu (3× týdne cca 150 minut), ale zároveň i na běžnou denní aktivitu. Roli zde hrají dva faktory: změna běžného denního rytmu plus aktivní cvičení. Volba aerobního nebo anaerobního pohybu záleží na preferencích pacienta. Samotná fyzická aktivita přináší pro pacienta řadu mimojaterních výhod. Ovlivňuje jeho psychický stav, kardiorespirační systém nebo hodnoty krevního tlaku. To vše je velkým benefitem ovlivňujícím nejen mortalitu spojenou s jaterním onemocněním, ale významně zvyšujícím kvalitu života pacienta. Zásadním momentem je navozené změny dále udržet.

Svůj význam má léčba komorbidit. Terapie statiny signifikantně snižuje aktivitu transamináz, přičemž pacienti na statinové léčbě mají méně často závažnou fibrózu, NASH a zánětlivé změny v jaterní biopsii. Čím vyšší dávka statinů, tím významnější preventivní účinek.

Pokud jde o léčbu hepatoprotektivy, např. ostropestřec mariánský, esenciální fosfolipidy atd., neexistují přesvědčivé vědecké důkazy o jejich účinnosti. „Pacienty neodrazujeme, ale nutné je vše vysvětlit. Tyto přípravky ale mohou mít i negativní vliv, protože přílišné spoléhání na jejich efekt vede k zanedbávání podstatných, avšak diskomfortních dietních a režimových opatření,“ zdůraznil MUDr. Šmíd.

NAFLD, nebo MAFLD?

Novinkou je redefinice názvu onemocnění z NAFLD na MAFLD (metabolic dysfunction associated fatty liver disease). „Diagnóza by neměla být postavena na slově alkohol, protože pacienty stigmatizuje. Diagnostika MAFLD by měla být založena na přítomnosti metabolické dysfunkce, nikoli na nepřítomnosti jiného stavu. MAFLD může koexistovat s jiným jaterním onemocněním. Pacienti s MAFLD a podílem alkoholu představují velkou a důležitou skupinu, která vyžaduje další zkoumání a charakterizaci,“ uvedl MUDr. Šmíd s tím, že názory na změnu označení se různí a jsou mimo jiné ovlivněny i prací zkoumající vliv alkoholu na vývoj NAFLD, jejímž cílem bylo vytvořit skórovací systém, aby bylo možné u pacientů odhalit vývoj NAFLD ještě před vznikem subklinických známek onemocnění, tedy před vznikem NASH. Při hledání nejvhodnějšího parametru pro časnou detekci změn se jako zásadní ukázal poměr obvodu boků a pasu, alkohol a aktivita GGT. Vzniklo tak podobné schéma (score CLivD), jakým je známé skóre SCORE z pohledu KV příčin. Ukazuje, že klíčovým hráčem je alkohol, který významně mění prognózu pacienta, tedy zda u něho dojde k vývoji subklinické manifestace chronického jaterního onemocnění. Podle autorů této práce muž, který je neobézní a konzumuje čtyři drinky denně, má stejné riziko jako obézní muž, který konzumuje pouze jeden drink. Alkohol je jakýsi game changer a mění pohled na patofyziologii vývoje tohoto onemocnění. Podle MUDr. Šmída je tedy důležité, jestli pacient pije, nebo nepije, a pokud má NAFLD a pije jen mírně, prvním doporučením by mělo být vyloučení alkoholu.

Příjem alkoholu u NAFLD souvisí s dysbiózou. Pacienti s NAFLD mají významně změněnou skladbu mikrobiomu a současně sníženou jeho diverzitu, což vede právě k dysbióze. Ta samotná je jedním z patologických jevů vzniku a rozvoje NAFLD. Platí, že skladba mikrobiomu se s vývojem NAFLD mění, na čemž se podílí řada látek, zejména nasycené mastné kyseliny, alkohol, lipopolysacharidy, vliv mají i konzervanty atd. To vše vede ke zvýšené permeabilitě střevní stěny, kterou prochází řada škodlivých a toxických látek, s jejichž odstraňováním z organismu se musejí játra vyrovnávat. To ve svém důsledku může urychlovat rozvoj zánětu jaterní tkáně s následnou produkcí vaziva (fibrogenezí).

Naopak pozitivně působí středomořská dieta, přísun nenasycených mastných kyselin, káva, zelený čaj, roli zde hrají i žlučové kyseliny, jejichž metabolické účinky byly v posledních dvaceti letech předmětem řady studií. Ty mají jednak vliv na imunitní děje, ale také endokrinní účinky. Vzhledem k pleio­trop­ní­mu účinku žlučových kyselin lze předpokládat, že mohou mít příznivý terapeutický efekt na některou z klíčových drah vzniku a progrese NAFLD. Jak MUDr. Šmíd informoval, v současné době například na IV. interní klinice VFN probíhá klinické hodnocení vlivu UDCA na vývoj NAFLD u UDCA naivních pacientů.

Žlučové kyseliny a střevní mikrobiom

Lidské tělo se skládá z 10 bilionů buněk (1013), přičemž na každou buňku připadá deset bakterií, a dokonce o řád víc virů. Jak připomněl prof. MUDr. Libor Vítek, Ph.D., ze IV. interní kliniky a Ústavu lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UK a VFN v Praze, bakteriální genom je více než stokrát větší než genom jeho hostitele. U sedmdesátikilového jedince představuje hmotnost bakterií jeden kilogram tělesné hmoty. Člověk během svého života zkonzumuje 50–100 tun potravin, což samo o sobě bezprostředně ovlivňuje složení střevního mikrobiomu. Denně sníme průměrně 1–2 kg potravin, vypijeme 2 l tekutin a do tenkého střeva dojde k vyloučení 500–1 000 ml žluči. Zatímco lidský genom má 23 000 genů, lidský mikrobiom jich obsahuje jeden milion.

V této souvislosti prof. Vítek zmínil další mikrobiální agens, kterým jsou v trávicím traktu bakterie zvané archea. Dnes již existují i přípravky, které jsou po vzoru probiotik označovány jako archebiotika. Ta by kromě jiného mohla pomáhat i v prevenci kardiovaskulárních onemocnění. Zároveň již existuje i termín mykobiom, což je pojem označující soubor všech hub a plísní, které člověk hostí. I tato mikrobiální agens, jsou‑li v rovnováze, jsou pro člověka důležitá.

Jen gastrointestinální trakt obsahuje cca 2 000 bakteriálních druhů, přitom zhruba 40 druhů tvoří 99 procent všech střevních bakterií. Obsaženy jsou v něm dva hlavní kmeny, jejichž poměr má příčinnou souvislost s obezitou. Tzv. obézní bakterie produkují množství SCFA (mastné kyseliny s krátkým řetězcem), které mohou tvořit až 20 procent celkového kalorického příjmu hostitele. Střevní bakterie jsou přirozeně metabolicky aktivní, denně produkují až 13 l vodíku, který by byl toxický pro ně i pro člověka, avšak je spotřebováván v řadě hydrogenačních reakcí.

Jak prof. Vítek vysvětlil, bakterie buď redukují sulfát a vytvářejí H2S, nebo produkují metan, přítomny mohou také být acetogenní bakterie tvořící právě SCFA. Je zřejmé, že zdroj sulfátů zásadně ovlivňuje strava a jejich významným zdrojem je např. pivo. Jak se ukázalo, koncentrace H2S ve stolici má vztah ke kolorektálnímu karcinomu, což poukazuje na příčinnou souvislost mezi konzumací piva a vysokým výskytem kolorektálního karcinomu v ČR. Zároveň je známo, že lidé, kteří konzumují spíše vegetariánskou stravu, mají zcela jinou produkci střevních plynů než lidé na „západní“ dietě. Sulfát redukující bakterie mají také příčinný vztah k metabolickému syndromu a k porušenému metabolismu glukózy.

Žlučové kyseliny samy o sobě mají antimikrobiální účinky. Jedním ze dvou mechanismů je vliv na slizniční imunitu a aktivaci FXR (farnesoid X receptor), čímž se podílejí nejen na homeostáze střevního mikrobiomu, ale také na prevenci rozvoje idiopatických střevních zánětů (IBD), zejména Crohnovy nemoci. Druhým mechanismem účinku jsou baktericidní účinky žlučových kyselin, které se s rostoucí hydrofilitou snižují. Ze zjištěných poznatků je také zřejmé, že střevní mikrobiom ovlivňuje metabolismus žlučových kyselin a zároveň žlučové kyseliny ovlivňují složení střevního mikrobiomu.

Postavení UDCA ve farmakoterapii

UDCA je v současné době v podstatě jediná terapeuticky používaná žlučová kyselina, s jejíž pomocí se dnes léčí značné množství pacientů. Prací na potvrzení jejího účinku existuje obrovské množství. Jak prof. Vítek připomněl, UDCA zvyšuje pool žlučových kyselin a solubilizační sílu žluči. Další vlastností je disoluce drtě žlučových kamenů po litotrypsi, prevence cholesterolové litiázy u re­duk­čních diet a prevence cholesterolové litiázy u pacientů léčených somatostatinem.

Výzkumy již také prokázaly, že UDCA restauruje střevní mikrobiom při dysbióze doprovázející primární biliární cholangitidu (PBC) i primární sklerozující cholangitidu (PSC), cholelitiázu a IBD. Studie sledující účinky UDCA na rozvoj kolorektálního karcinomu potvrdila, že podávání UDCA zlepšilo složení střevního mikrobiomu u takto léčených pacientů. UDCA také zlepšuje složení střevního mikrobiomu u nemocných s adenomatózními polypy, inhibuje růst C. difficile a uvádí se, že by měla působit preventivně před rozvojem NAFLD restaurací střevního mikrobiomu u myší, takže do budoucna lze počítat s jejím uplatnění i v případě léčby NAFLD a NASH.

Další recentní práce potvrdila, že UDCA zlepšuje střevní mikrobiom u pacientek s intrahepatickou cholesteázou těhotných (ICP), kde mění zastoupení žlučových kyselin a mění tvorbu litocholátu pravděpodobně změnou střevního mikrobiomu. To se prokázalo i v práci z roku 2018, kdy u pacientek léčených UDCA došlo k pozitivním změnám střevního mikrobiomu.

K ovlivnění metabolismu žlučových kyselin dnes běžně používáme probiotika s hydrolázovou aktivitou, která mají schopnost štěpení aminokyselin navázaných na žlučové kyseliny. Dekonjugace žlučových kyselin ve střevě vede k jejich relativní malabsorpci a upregulaci CYP7A1 v játrech, čímž dochází ke snižování sérového cholesterolu. Prokázán byl i významný protizánětlivý účinek probiotik jak ve střevě, tak na systémové úrovni. Víme také, že i dietní intervence mohou ovlivnit aktivitu tohoto enzymu ve střevě, což potvrdila např. nigerijská práce, která ukázala, že podávání fermentovaných potravin změnilo aktivitu tohoto enzymu ve střevním lumen.

Probíhající intenzivní výzkum v této oblasti dokládá i grantový projekt, který si vzal za cíl prozkoumat 2 000 bakteriálních kmenů bifidobakterií a laktobacilů a sledovat, které z nich mají nejvyšší hydrolázovou aktivitu vůči žlučovým kyselinám. Propracovaným systémem se autoři snažili přijít na nová probiotika.

Důležitou roli hrají i prebiotika, např. celastrol (triterpen rostliny Thunder God Vine), který je používán v tradiční čínské medicíně pro své protizánětlivé a protinádorové účinky. Nyní víme, že ovlivňuje složení žlučových kyselin a zvyšuje proporci některých z nich.

Perspektivy UDCA jsou velmi nadějné. Jen v roce 2021 bylo podle odhadů umělé inteligence vyprodukováno okolo 4,5 tisíce tun UDCA. Otázkou ale podle prof. Vítka zůstává, zda při tak vysokém počtu pacientů léčených UDCA neprodukují tito nemocní více litocholátu, jak bylo již dříve popsáno. „Strategií, jak tomu předejít, by bylo podání inhibitoru 7beta dehydroxylace žlučových kyselin, čímž se udrží vysoká koncentrace UDCA v lumen trávicího traktu a litocholát prakticky nevzniká. Je to jedna z cest, kterou lze považovat za perspektivní,“ uvedl prof. Vítek s tím, že jiná práce ukázala, že existují i konjugáty žlučových kyselin s jinými aminokyselinami, které mají výrazný FXR agonistický efekt.

Dále bylo zjištěno, že žlučové kyseliny mohou mít diagnostický i patogenní efekt. To, že tyto kyseliny mohou být opravdu významnými markery, dokládá i práce publikovaná na podzim 2022, ukazující, že míra koncentrace kyseliny taurochenodeoxycholové predikuje klinicky významnou portální hypertenzi. Data z dubna 2023 popisují obdobný efekt taurokonjugátů žlučových kyselin u pacientů s jaterní cirhózou s kardiálními dysfunkcemi. Jiná studie nastínila, že tato kyselina má vliv na patogenezi NAFLD. Dosavadní poznatky utvrzují odbornou veřejnost v tom, že tyto žlučové kyseliny se určitě vyplatí studovat. Využívány jsou již první probiotika, která mění střevní mikrobiom tak, aby docházelo ke snížení zastoupení taurokonjugátů sekundárních žlučových kyselin.

„Střevní mikrobiom hraje významnou roli v patogenezi řady onemocnění. Ovlivňuje metabolismus žlučových kyselin a současně je žlučovými kyselinami ovlivňován. UDCA pozitivně ovlivňuje složení střevního mikrobiomu, což přispívá k terapeutickému účinku této kyseliny. V současné době se nabízí řada možností modulace metabolismu žlučových kyselin a mikrobiomu s velkým potenciálem ovlivnit patogenezi řady civilizačních nemocí,“ uzavřel MUDr. ­Vítek.