Rostoucí význam mukolytické léčby u pacientů s CHOPN

Vliv hlenu na rozvoj CHOPN a význam mukolytické léčby byla hlavní témata sympozia, které uspořádala společnost Angelini Pharma v rámci společného XXIV. kongresu Slovenské pneumologické a ftizeologické společnosti a České pneumologické a ftizeologické společnost (12.–14. června 2025, Štrbské Pleso). Tomuto setkání odborníků předsedali docent MUDr. Štefan Laššán, PhD., MPH, Bratislava, a docent MUDr. Pavol Pobeha, Ph.D., Košice. O problematice hovořili profesor Clive Page, King´s College, Londýn, a docent MUDr. Vladimír Koblížek, Ph.D., Hradec Králové.

Profesor Clive Page v přednášce Význam hlenu u CHOPN (The importance of mucous in COPD) zdůraznil, že chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) je heterogenní skupina onemocnění charakterizovaná chronickými respiračními symptomy (dušnost, kašel, produkce sputa a/nebo exacerbace) v důsledku abnormalit v dýchacích cestách (bronchitida, bronchiolitida) a/nebo v alveolech (emfyzém), které způsobují perzistentní, často progresivní obstrukci dýchacích cest.¹ V současnosti jde o třetí nejčastější příčinu úmrtí z celosvětového pohledu: na CHOPN ročně umírají 3 miliony z celkem 384 milionů pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí.

V současnosti je známo, že vznik a rozvoj CHOPN nejsou spojeny jen s kouřením, ale i se znečištěním ovzduší. Spouštěčem exacerbace CHOPN jsou bakteriální a virové infekce, pro něž představuje hlen živnou půdu. Hypersekrece hlenu je tedy jedním z nejdůležitějších nezávislých faktorů progrese CHOPN.

Role hlenových zátek ve studii COPDGene

Uzávěr dýchacích cest hlenovými zátkami vede k rychlému poklesu plicních funkcí, vysokému riziku infekcí a pneumonií, akutních exacerbací, hospitalizací, ke špatné kvalitě života a k vysoké mortalitě. Až 67 % pacientů s CHOPN má trvale přítomny hlenové zátky v dýchacích cestách po dobu jednoho roku a 73 % po dobu pěti let. Hypersekrece hlenu vede k výraznému poklesu plicních funkcí (objem vzduchu vydechnutý během 1 sekundy usilovného výdechu následujícího po maximálním nádechu, FEV₁).

Multicentrická observační, prospektivní studie se 4 363 pacienty (COPDGene) prokázala, že během 5–10 let sledování byla přítomnost hlenových zátek spojena se zvýšenou mortalitou ze všech příčin, přičemž vyšší počet plicních segmentů s hlenovými zátkami se jevil jako negativní prediktivní faktor.² Subanalýzou studie COPDGene se zjistilo, že riziko úmrtí ze šech příčin bylo významně zvýšené u pacientů ve stadiu GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) 1 s ≥ 1 plicním segmentem okludovaným hlenovými zátkami (1,48; 95% interval spolehlivosti [CI] 1,10–1,86; p < 0,01) ve srovnání s pacienty bez okluze. Pacienti ve stadiu GOLD 1 a s ≥ 3 okludovanými plicními segmenty měli významně vyšší riziko úmrtí (1,89; 95% CI 1,43–2,36; p < 0,001). U pacientů s 1–2 okludovanými plicními segmenty a u pacientů ve stadiu GOLD 2–4 nebylo zjištěno zvýšené riziko úmrtí. Analýza „Number Needed to Harm“ ukázala, že k jednomu zaznamenanému úmrtí bylo zapotřebí šesti pacientů s ≥ 3 okludovanými segmenty ve stadiu GOLD 1 ve srovnání s 26 pacienty ve stadiu GOLD 4.³ Včasnou diagnostikou CHOPN a zabráněním hypersekreci hlenu lze tedy zvrátit nepříznivou prognózu pacientů s vyšším počtem okludovaných plicních segmentů.

Důvody pro časnou intervenci

Ve starší studii⁴ byla použita data ze studie The Copenhagen City Heart Study u 5 354 žen a 4 081 mužů ve věku 30 až 79 let s posouzením kuřáckých návyků, respiračních symptomů a spirometrie při dvou kontrolách s odstupem pěti let. Chronická hypersekrece hlenu byla významně a konzistentně spojena jak s nadměrným poklesem FEV₁, tak se zvýšeným rizikem následné hospitalizace a morbidity v důsledku CHOPN.

Další analýza studie COPDGene⁵ poukázala na skutečnost, že k největšímu poklesu FEV₁ dochází v časných stadiích CHOPN (GOLD 1–2). V pětiletém sledování byl největší průměrný roční pokles plicních funkcí u stadia GOLD 1 (54 ml/rok) a GOLD 2 (46 ml/rok), ve stadiu GOLD 3 klesl FEV₁ o 32 ml/rok. Paradoxem je, že většina studií se zabývá stadiem GOLD 4, kde byl pozorován roční pokles takřka minimální – 5 ml.

Ve prospěch časné diagnostiky a intervence svědčí i výsledky multicentrické pilotní studie⁶, která prokázala, že k největšímu omezení fyzické aktivity dochází od stadia GOLD 2 (s mírnými exacerbacemi), kdy je tedy nejvyšší čas na intervenci. Ve vyšších stadiích dochází ke středně závažným komplikacím, disabilitě, špatné kvalitě života, v posledních stadiích jsou komplikace a exacerbace vážné, život ohrožující až letální.

Studie s mukoaktivními léky

Existují studie s N‑acetylcysteinem (NAC, studie BRONCUS), s karbocysteinem (PEACE) a s erdosteinem (RESTORE), z nichž jediná RESTORE poskytuje data o trvání exacerbací, době bez exacerbace a o tíži CHOPN hodnocené pacienty. Všechny studie uvádějí počet akutních exacerbací a studie s NAC zaznamenala pozitivní výsledky jen u pacientů neužívajících inhalační kortikosteroidy.

RESTORE (Reducing Exa­cer­ba­tions and Symptoms by Treatment with ORal Erdosteine in COPD) je prospektivní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie, do níž byli zařazeni pacienti ve věku 40–80 let s CHOPN stadia GOLD 2–3.⁷ Pacienti dostávali 300 mg erdosteinu dvakrát denně nebo placebo – obojí v kombinaci s obvyklou léčbou CHOPN po dobu 12 měsíců. Primárním cílem byl počet akutních exacerbací v průběhu studie.

V předem specifikované populaci 445 pacientů (74 % mužů; průměrný věk 64,8 roku, FEV₁ 51,8 % náležitých hodnot) snížil erdostein počet exacerbací o 25 % a počet exacerbací u jednoho pacienta za rok o 19,4 % v porovnání s placebem. Erdostein zkrátil dobu trvání exacerbace bez ohledu na závažnost příhody o 24,6 procenta, což je první publikovaný klinický výsledek dosažený při léčbě schválenou dávkou mukoaktivního přípravku.

Procento pacientů s nežádoucími účinky bylo podobné ve skupinách s placebem i erdosteinem.⁷ Podle profesora Pagea to znamená, že erdostein je bezpečný i při dlouhodobém užívání.

Literární data vypovídají o tom, že 52 % pacientů má CHOPN stadia GOLD 2.^1,8 Post hoc analýza studie RESTORE⁹ zahrnovala účastníky s CHOPN se spirometricky středně závažným omezením průtoku vzduchu (GOLD 2: FEV₁ po bronchodilataci 50–79 % náležitých hodnot; n = 254) a prokázala, že erdostein redukuje u pacientů s CHOPN stadia GOLD 2 počet exacerbací za rok o 47,0 %.

Další post hoc analýza studie RESTORE¹⁰ zjistila, že významně méně pacientů (CHOPN stadia GOLD 2–3) se středně těžkými až těžkými exacerbacemi bylo léčeno antibiotiky ± per­orál­ní­mi kortikosteroidy, když užívali erdostein (71,4 %) oproti placebu (85,8 %, p < 0,05). Včasná intervence u pacientů s CHOPN by mohla vést k příznivým účinkům na progresi onemocnění a k lepším klinickým výsledkům. Pravidelná včasná léčba erdosteinem jako doplňkovou terapií prokázala významný vliv na četnost a trvání exacerbací.

Oproti tomu čínská studie¹¹ s téměř 1 000 pacienty neprokázala signifikantní efekt NAC na počet exacerbací, zlepšení plicních funkcí a zmírnění symptomů. NAC měl více nežádoucích účinků než placebo. Této studii jsou podle profesora Kardose¹² vytýkány metodické chyby a zkreslení.

Z prezentace profesora Pagea vyplynulo, že erdostein je mukolytikem volby, které je účinné jak u uživatelů inhalačních kortikosteroidů, tak u těch, kteří je neužívají. Měl by být použit v terapii CHOPN co nejdříve.

Kdo profituje z léčby zahrnující mukoaktivní přípravky?

Docent Vladimír Koblížek upozornil v úvodu své prezentace na editorial profesora Petera Kardose¹² v časopise Lung z května 2025, v němž autor vyzdvihuje u respiračních onemocnění úlohu hlenu, která byla dlouho přehlížena (viz dále Data z české reálné praxe).

V hlavní roli mucin

Hypersekrece hlenu je základním symptomem mnoha respiračních onemocnění. U většiny z nich (bronchitida, bronchiektazie, flu‑like a další) se zmnoží hlen 5B, který se snadno vykašlává a dal by se nazvat „fyziologickým“. U části pacientů s CHOPN dochází k hypersekreci viskózního mucinu 5AC na úkor fyziologického 5B. Hypersekrece mucinu 5AC vede k tvorbě hlenových zátek, jejichž výskyt a význam byly zkoumány u pacientů zařazených do studie COPDGene.¹³ Hlenové zátky v dýchacích cestách jsou často identifikovány při vyšetření výpočetní tomografií (CT) u pacientů s CHOPN s anamnézou kouření bez symptomů mukózní hypersekrece jako tzv. tiché hlenové zátky. Autoři si položili otázku: Jaké jsou rizikové a ochranné faktory spojené s tichými hlenovými zátkami v dýchacích cestách u pacientů s CHOPN? Jsou tiché hlenové zátky spojeny s funkčními, strukturálními a klinickými ukazateli onemocnění? U 1 739 z celkového počtu 4 363 účastníků studie COPDGene nebyl pozorován kašel ani hlen. V této asymptomatické skupině byly u 627 (36 %) nemocných při vyšetření CT identifikovány hlenové zátky v dýchacích cestách. Rizikovými faktory pro výskyt tichých hlenových zátek ve srovnání se symptomatickými hlenovými zátkami byly vyšší věk (OR 1,02), ženské pohlaví (OR 1,40) a černošská rasa (OR 1,93) (všechny hodnoty p < 0,01). U pacientů bez kašle nebo hlenu byly tiché hlenové zátky (oproti absenci hlenových zátek) v adjustovaných modelech spojeny s horším výsledkem testu šestiminutové chůze, horší klidovou saturací arteriální krve kyslíkem, horší předpokládanou hodnotou FEV₁, větším emfyzémem, tlustšími stěnami dýchacích cest a vyšším výskytem těžké exacerbace v uplynulém roce. To znamená, že tiché hlenové zátky jsou spojeny s horšími funkčními, strukturálními a klinickými ukazateli onemocnění. Docent Koblížek vysvětlil, že je nutné skrytou produkci hlenu řešit, protože mucin má u CHOPN prozánětlivé účinky, stimuluje produkci cytokinů a zhoršuje zánět v plíci.

K dispozici jsou tři mukolytické přípravky: NAC, karbocystein a erdostein, které se po průniku do krve dostávají do dobře prokrvených bronchiolů, a to zejména těch s hlenovými zátkami a zánětem. Je nutné zvážit, kterým pacientům přídatná léčba mukolytiky prospěje a který ze jmenovaných přípravků zvolit. U erdosteinu mají „přídatný“ efekt prokázané antibakteriální a antiadhezní účinky.

Data z české reálné praxe

Díky třinácti letům práce České multicentrické výzkumné databáze CHOPN (registr České pneumologické a ftizeologické společnosti ČLS JEP), do níž bylo zapojeno 12 center a více než 20 spolupracovníků a která čítá 784 pacientů s CHOPN, mají čeští pneumologové k dispozici validní data z reálné praxe. Proto lze hodnotit efekt mukoaktivní léčby, jak uvádí pětileté sledování uveřejněné letos v časopise Lung.¹⁴ Celkem 452 dospělých pacientů z České multicentrické výzkumné databáze CHOPN s FEV₁ ≤ 60 % předpokládané hodnoty po podání bronchodilatancia dostávalo standardní léčbu a bylo sledováno po dobu pěti let. Během prvních 24 měsíců dostávalo 81 pacientů pravidelně mukoaktivní léky na bázi thiolů (77 erdostein, 4 NAC) podle uvážení ošetřujícího lékaře a 371 pacientů nedostávalo žádnou mukoaktivní léčbu (kontrolní skupina). Primárním cílem byl roční počet/míra exacerbací CHOPN za pět let. Docent Koblížek upozornil, že mukoaktivní léčbu dostávali pacienti s horším stavem na začátku sledování (graf 1).

Pacienti, kteří dostávali mukoaktivní léčbu po dobu 24 měsíců, měli ve srovnání s kontrolní skupinou významně větší redukci všech exacerbací oproti výchozímu stavu (−0,61 vs. −0,18, p = 0,026; −0,54 vs. −0,09, p = 0,007; −0,55 vs. 0,04, p = 0,005; −0,67 vs. 0,13, p = 0,002; −0,53 vs. 0,10, p = 0,019 v prvním až pátém roce; graf 2). Snížení výskytu středně těžkých exacerbací bylo také významně větší u pacientů, kteří dostávali mukoaktivní léčbu, oproti pacientům, kteří ji neužívali. Výskyt exacerbací byl ve větší míře snížen v podskupinách s kašlem nebo s CHOPN 3.–4. stadia, které dostávaly mukoaktivní léčbu, ale byl nezávislý na použití inhalačních kortikosteroidů.

Dodatečná analýza senzitivity se zohledněním dalších faktorů (FEV₁, kašel a počet exacerbací na začátku) potvrdila přínos perorální mukoaktivní léčby.

Komu erdostein podat?

Podle slov docenta Koblížka z léčby erdosteinem profitují pacienti s kašlem a expektorací, s vyšším skóre CAT (podle dotazníku hodnotícího tíži příznaků), sníženou FEV₁ a s častými exacerbacemi. Je nutné možnost léčby erdosteinem zvažovat i u nestálých forem, například v případě překryvu fenotypů CHOPN s bronchitidou s častými exacerbacemi a bronchiektaziemi. Další skupinou pacientů, kteří mohou mít z terapie erdosteinem přínos, jsou ti, u nichž lze předpokládat přítomnost tichých zátek.

Další působení

Milánští autoři sledovali in vitro, jak erdostein ovlivňuje protizánětlivou aktivitu v lidských plicních epiteliálních buňkách A549‑hACE2 infikovaných SARS‑CoV‑2 nebo respiračním syncytiálním virem (RSV) a v buňkách lidského karcinomu tlustého střeva Caco‑2 infikovaných virem chřipky A(H1N1).¹⁵ Buňky byly ošetřeny různými koncentracemi erdosteinu nebo jeho aktivního metabolitu 3‑(4,5‑dimethylthiazol‑2‑yl)‑2,5‑difenyl‑2H‑tetrazoliumbromidu (MET‑1) před virovou infekcí a po ní. Virová replikace/zátěž v supernatantech buněčné kultury byla měřena pomocí kvantitativní polymerázové řetězové reakce v reálném čase (RT‑qPCR) a digitální kapkové PCR. Genová exprese signálních drah vrozené imunitní odpovědi a oxidační stres byly analyzovány pomocí reverzní transkripční PCR custom‑array.

Výsledky ukázaly, že erdostein a jeho aktivní metabolit v koncentracích odpovídajících schválené terapeutické dávce u lidí nebyly cytotoxické. Analýza trans­krip­to­mu ukázala, že erdostein aktivoval vrozené imunitní odpovědi stimulací nadměrné exprese drah interferonu typu I a inflamazomu a moduloval oxidační stres indukcí modulace drah oxidačního stresu a glutathionu.

Závěrem docent Koblížek shrnul:

• Erdostein je účinná/bezpečná doplňková terapie pro všechny pacienty s CHOPN, snižuje riziko exacerbací (bez ohledu na inhalační kortikosteroidy).
• Erdostein lze také použít k léčbě chronické bronchitidy, u níž zmírňuje některé příznaky onemocnění.
• Erdostein může být také užitečný pro osoby s bronchiektaziemi, astmatem a respiračními infekcemi.

U pacientů s klesající FEV₁ a stoupajícím skóre CAT je nutné uvažovat o provedení CT. Důvodem je posouzení kvality plicní tkáně (progrese emfyzému s nutností operační redukce objemu, vyloučení tumoru či hlenových zátek).

Literatura

1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. GOLD Report 2025. GLOBAL STRATEGY FOR PREVENTION, DIAGNOSIS AND MANAGEMENT OF COPD: 2025 Report. [online]. [cit. 2025‑06‑25]. Dostupné z: https://goldcopd.org/wp‑content/uploads/2024/11/GOLD‑2025‑Report‑v1.0‑15Nov2024_WMV.pdf.
2. Diaz AA, Orejas JL, Grumley S, et al. Airway‑Occluding Mucus Plugs and Mortality in Patients With Chronic Obstructive Pulmonary Disease. JAMA 2023;329:1832–1839.
3. Rogliani P, Calzetta L. Impact of Airway‑Occluding Mucus Plugs on Mortality in Patients with COPD According to Disease Severity: A Subset Analysis of Data From COPDGene. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2025;20:831–840.
4. Vestbo J, Prescott E, Lange P. Association of chronic mucus hypersecretion with FEV1 decline and chronic obstructive pulmonary disease morbidity. Copenhagen City Heart Study Group. Am J Respir Crit Care Med 1996;153:1530–1535.
5. Bhatt SP, Soler X, Wang X, et al.; COPDGene Investigators. Association between Functional Small Airway Disease and FEV1 Decline in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med 2016;194:178–184.
6. Troosters T, Sciurba F, Battaglia S, et al. Physical inactivity in patients with COPD, a controlled multi‑center pilot‑study. Respir Med 2010;104:1005–1011.
7. Dal Negro RW, Wedzicha JA, Iversen M, et al.; RESTORE group; RESTORE study. Effect of erdosteine on the rate and duration of COPD exacerbations: the RESTORE study. Eur Respir J 2017;50:1700711.
8. Haughney J, Gruffydd‑Jones K, Roberts J, et al. The distribution of COPD in UK general practice using the new GOLD classification. Eur Respir J 2014;43:993–1002.
9. Calverley PMA, Page C, Dal Negro RW, et al. Effect of Erdosteine on COPD Exacerbations in COPD Patients with Moderate Airflow Limitation. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2019;14:2733–2744.
10. Calverley PMA, Papi A, Page C, et al. The Effect of Maintenance Treatment with Erdosteine on Exacerbation Treatment and Health Status in Patients with COPD: A Post‑Hoc Analysis of the RESTORE Dataset. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2022;17:1909–1920.
11. Zhou Y, Wu F, Shi Z, et al.; China N‑acetylcysteine in Mild‑to‑moderate COPD Study Group. Effect of high‑dose N‑acetylcysteine on exacerbations and lung function in patients with mild‑to‑moderate COPD: a double‑blind, parallel group, multicentre randomised clinical trial. Nat Commun 2024;15:8468.
12. Kardos P. Mucus: An Underestimated Player in Airway Diseases. Lung 2025;203:60.
13. Mettler SK, Nath HP, Grumley S, et al. Silent Airway Mucus Plugs in COPD and Clinical Implications. Chest 2024;166:1010–1019.
14. Zatloukal J, Page C, Brat K, et al. Effect of Treatment with Mucoactive Drugs on COPD Exacerbations During 5 years of Follow‑up in the Czech Republic: A Real‑World Study. Lung 2025;203:61.
15. Santus P, Strizzi S, Danzo F, et al. Antiviral Effect of Erdosteine in Cells Infected with Human Respiratory Viruses. Pathogens 2025;14:388.