Roztroušená skleróza koncem roku 2017
Součástí programu 31. českého a slovenského neurologického sjezdu, který se konal ve dnech 22. až 25. listopadu 2017 v Brně, byly i nejnovější informace o roztroušené skleróze, její diagnostice, klasifikaci i léčbě. Posluchači se mohli seznámit s novými trendy jak v oficiální části, tak na četných sympoziích farmaceutických společností.
Zánět versus Neurodegenerace
Obrat v uvažování o příčinách progrese roztroušené sklerózy (RS) přineslo detailnější poznání některých mechanismů axonální ztráty, jež je hlavní příčinou trvalé invalidity. Je známo, že neurodegenerace je spuštěna zánětem a že ke zničení axonů vede současně několik mechanismů. Nepochybným se jeví influx kalcia do demyelinizovaného axonu, který spouští proces vedoucí k buněčné smrti. Dalším mechanismem je nedostatečné odstraňování glutamátu v místě léze (glutamátová excitotoxicita) a také přímý útok imunitních buněk (CD8+ T lymfocyty), které selektivně rozpoznávají demyelinizovaný axon neschopný vést elektrický vzruch. Vlivem působení volných kyslíkových radikálů a zánětlivých cytokinů nastává energetické vyčerpání mitochondrií buňky a demyelinizovaných axonů. Později dochází i k nevratnému vyčerpání rezerv CNS, které se odhadují na 40 procent. Konečně se zánět uzavírá za hematoencefalickou bariéru a tento stav, na rozdíl od počátečního zánětu, současná medicína zatím neumí ovlivnit.
Nový pohled na účinnost léčby RS: koncept NEDA a NEDA‑4
Pacienta lze sledovat klinicky, ale mnohem více změn je viditelných na magnetické rezonanci (MR). Přímá korelace mezi počtem T2 lézí a aktuálním klinickým stavem je sice nízká, neznamená to ale, že by T2 léze neměly žádný význam. Naopak, je stále více zřejmé, že počet a objem T2 a gadolinium enhancujících (Gd+) lézí predikují konverzi do klinicky definitivní RS (CDMS) z klinicky izolovaného syndromu (CIS) a předpovídají horší průběh onemocnění. Nové T2 léze jsou také validním „surrogate“ markerem, a pokud léčba jejich vývoj nepotlačí, neovlivní ani budoucí vývoj disability.
Příchod nových účinných léků, které byly schopny zastavit aktivitu choroby a zamezit relapsům, inicioval vznik konceptu NEDA (No Evidence of Disease Activity), dříve „Disease activity free Concept“. Koncept NEDA, nebo také NEDA‑3, zahrnuje nepřítomnost tří parametrů, z nichž dva jsou klinické (relapsy a progrese na škále EDSS) a třetím je aktivita na MR (Gd+ léze a/nebo nové a zvětšující se T2 léze). Ukázalo se však, že do NEDA je potřeba začlenit i atrofii mozku úzce korelující s nárůstem invalidity pacienta (NEDA‑4). Korelace léčebného efektu na mozkovou atrofii a léčebného efektu na disabilitu byla potvrzena v roce 2013 (Sormani). Rovněž bylo zjištěno (DeStefano, 2015), že pacientům s RS ubývá mozková hmota mnohem rychleji než zdravým jedincům. Pacient s RS ztrácí přibližně 0,5 až 1,0 % mozkové tkáně ročně (zdravý člověk kolem 0,2–0,3 %). Ukazuje se, že kromě celkové atrofie je výhodné měřit i regionální objemové změny. Příkladem je objem corpus callosum, jehož úbytek bývá rychlejší než celková atrofizace a je možné jej zaznamenat již po půl roce trvání nemoci. Sledování jeho objemu je taktéž dobrým prediktorem účinnosti léčby.
Odpovědět na otázku, zda je možné s novou generací léků docílit NEDA‑4, zatím jednoznačně nelze. Naštěstí přibývají nové studie a atrofie mozku u pacientů s RS začíná být sledovaným parametrem. První lék, u kterého byl příznivý vliv na atrofii potvrzen, byl fingolimod. Ve dvouleté studii FREEDOMS zaznamenal fingolimod oproti placebu 38% rozdíl. Bylo rovněž prokázáno, že zánětlivá aktivita přímo souvisí s mozkovou atrofií. Příznivý vliv na zpomalení atrofie prokázal ve studii i alemtuzumab.
Koncept NEDA‑4 tedy přináší pravdivější obraz o účinnosti moderní léčby, v praxi však naráží na nemožnost dosáhnout standardního hodnocení MR parametrů radiology. Chybí i další důležitá standardizace komponent hodnocení jako úbytek kognice, zpomalení rychlosti chůze a porušení jemné motoriky rukou. Standardizované hodnocení MR je výzvou pro výrobce přístrojů, kteří dnes již vyvíjejí software pro vyhodnocování záznamů.
Koncept NEPAD – bez atrofie, ale s testem chůze a jemné motoriky
Nový koncept rozšiřuje stávající koncept NEDA. Pacient dosáhne tohoto kritéria tehdy, jestliže během 12týdenního hodnocení nemá žádné relapsy, progresi na škále EDSS a zvýšenou aktivitu na MR (T2 a Gd+), a navíc nedojde k progresi v testu chůze ani k progresi v testu jemné motoriky. Tento koncept by mohl přispět k ještě objektivnějšímu hodnocení účinnosti léčby a porovnávání léčivých přípravků.
Role B lymfocytů v patogenezi roztroušenÉ sklerózy
V rozvoji RS hraje významnou roli imunopatologie, v jejímž důsledku vzniká zánět a následně neurodegenerace. Při ní dochází jak k přímé demyelinizaci axonů, tak ke ztrátě jejich trofické a kontaktní podpory. V současnosti je k dispozici několik léčebných možností, které se od sebe liší mechanismy působení, mírou imunosuprese i potenciálem omezení neurodegenerace a podpory neuroreparace.
Do léčby se promítají imunosupresivní a imunomodulační efekty, které jsou navzájem propojené. Biologická terapie RS cílí na některé struktury, které se významně podílejí na regulaci imunitního systému. Zavedení monoklonálních protilátek proti povrchovým molekulám přítomným na imunitních buňkách, převážně lymfocytech, umožnilo léčebně ovlivnit poškozující zánět u nemocných s RS. Již byly testovány, případně zařazeny do terapeutického armamentaria, monoklonální protilátky proti adhezní molekule α4β1 integrinu (natalizumab) a proti molekule CD52 (alemtuzumab). Monoklonální protilátka proti α podjednotce receptoru pro IL‑2, CD25, daclizumab byla po uvedení na trh pro výrazné nežádoucí účinky stažena z trhu v únoru 2018. Novinkou je monoklonální protilátka proti membránové molekule B lymfocytů CD20 (ocrelizumab). Další novinkou je perorální cladribin, nukleosidový analog deoxyadenosinu, který v důsledku svého působení navozuje apoptózu vybrané populace T i B lymfocytů. Po odeznění účinku dojde k úplné rekonstrukci lymfocytů bez autoreaktivních vlastností.
Úloha T a B lymfocytů
Autoreaktivita byla v minulosti spojována hlavně s T lymfocytárním systémem. Autoreaktivní T lymfocyty reagují na antigenní determinanty nervových struktur, především na myelinový bazický protein (MBP), na oligodendrocytární glykoprotein (MOG) a na glykoprotein asociovaný s myelinem (MAG). Aktivované T lymfocyty prostupují přes hematoencefalickou bariéru do CNS, kde poškozují myelinové obaly nervových vláken a oligodendrocyty. Dochází rovněž k jejich klonální proliferaci, k aktivaci mikroglie, k produkci protilátek, k produkci zánětlivých mediátorů, chemokinů a cytokinů. Všechny tyto mechanismy podporují vznik chronického zánětu.
B lymfocyty jsou zodpovědné především za specifickou, protilátkami zprostředkovanou imunitní odpověď a za regulaci zánětu. Jsou iniciátory zánětu, zdrojem prozánětlivých cytokinů a chemokinů, zpracovávají antigenní podněty pro T lymfocyty a jsou schopny ovlivnit i buněčnou smrt. Zralé B lymfocyty prostupují hematoencefalickou bariérou a po stimulaci autoantigenem procházejí procesem terminální diferenciace. Vývoj B lymfocytů z kmenové buňky je zpočátku na antigenu nezávislý. Na svém povrchu v průběhu zrání exprimují specificky několik membránových molekul, včetně CD20. Dozrávání končí expresí receptoru BCR na buněčném povrchu. Další vývoj B lymfocytů probíhá až po stimulaci antigenem. Po setkání s ním klonálně expandují a terminálně se diferencují do stadia plazmatické buňky s jinými povrchovými znaky (CD38 a CD138). Molekulu CD20 přitom ztrácejí. Plazmatické buňky začnou produkovat protilátky, které specifitou odpovídají receptoru BCR na výchozím B lymfocytu.
Membránové molekuly buněk umíme velmi přesně mapovat tzv. imunofenotypizací s využitím průtokové cytometrie. Až donedávna byly za nejdůležitější složky poškozujícího zánětu u nemocných s RS považovány T lymfocyty subsetů Th1a Th17. Dnes je již známo, že významnou úlohu sehrávají i B lymfocyty. V mozku pacientů s RS vznikají tzv. terciární lymfatické struktury, které jsou tvořeny B lymfocyty a které nacházíme i u jiných imunopatologií.
Povrchové molekuly leukocytů jsou terčem v léčbě RS
Znalosti o membránových molekulách je možné využít k vývoji nových monoklonálních protilátek.
CD52 je povrchový antigen tvořený relativně krátkým peptidickým řetězcem složeným z 12 aminokyselin navázaných na buněčnou membránu prostřednictvím glykosylfosfatidylinositolové kotvy. Je neselektivně exprimován na mnoha buňkách imunitního systému. U monocytů, makrofágů, eozinofilů a dendritických buněk je jeho exprese nízká, u T lymfocytů a B lymfocytů je naopak vysoká. Humanizovaná monoklonální protilátka proti CD52 (alemtuzumab) se váže na buňky exprimující CD52 a indukuje jejich apoptózu prostřednictvím buněčné lýzy zprostředkované komplementem (CDC) nebo prostřednictvím cytotoxické reakce závislé na protilátkách (ADCC).
CD20 je transmembránový fosfoprotein, který je na rozdíl od CD52 složen z 297 aminokyselin a celkem čtyřikrát prochází buněčnou membránou. Na povrchu zralého B lymfocytu se vyskytuje v počtu přibližně 200 tisíc molekul. Není vyjádřen na nezralých B lymfocytech ani na povrchu plazmatických buněk, což ho činí atraktivním pro terapeutickou intervenci. Deplece většiny cirkulujících lymfocytů je způsobena cytotoxicitou zprostředkovanou komplementem i protilátkami, apoptózou.
Teprve data z registru ověří účinnost léků
Data z registru potřebují zdravotníci, aby mohli léčit podle dat vypovídajících o účinnosti terapie konkrétním přípravkem u určitých fenotypů RS. Potřebují je i regulátoři, kteří mají ze zákona povinnost sledovat bezpečnost léčby, dále plátci, aby se mohli rozhodovat na základě dat o nákladové efektivitě terapie a podle informací o kvalitě života nemocných s RS. Data rovněž mohou využít pacienti, aby jako informovaní partneři lékaře mohli o léčbě spolurozhodovat. Nakonec jsou data důležitá i pro výzkum a vývoj nových léků ve farmaceutických společnostech.
Prvním zdrojem současných dat jsou randomizované klinické studie. Mají však dvě základní nevýhody. Především pracují s jinými pacienty, než vidíme v reálné praxi. Reální pacienti jsou polymorbidnější a výběr léčebných schémat je mnohem širší. Rovněž není možné porovnávat a sdílet data z jednotlivých studií. Některé nežádoucí účinky se mohou projevit až po určité době a studie je nemusejí postihnout. To všechno jsou důvody, proč je třeba sbírat všechna data z reálné praxe do jednoho registru.
ReMuS, iMed, MSBase – všechno souvisí se vším
Na evropské úrovni existuje několik registrů vázaných na konkrétní státy, mezi něž se poměrně mladý český registr ReMuS (start v červnu 2013) úspěšně začlenil a získal respekt. Zřizovatelem a správcem registru je Nadační fond IMPULS úzce spolupracující s odbornou společností (Sekce klinické neuroimunologie a likvorologie ČNS ČLS JEP). Česká data jsou do registru zadávána pomocí databázového softwaru iMed (www.imed.org), který využívá i mezinárodní databáze MSBase, s níž řada českých center spolupracuje. Software umožňuje nejen sbírat data ve strukturované podobě, ale také je klinicky používat. Dokáže například graficky zobrazit průběh nemoci u konkrétního pacienta. Investigátoři zapojení do MSBase zůstávají vlastníky dat, mohou je po celou dobu kontrolovat a rozhodovat, s kým je budou sdílet.
Česká republika se blíží v počtu záznamů k bronzové příčce
Data sbíraná v jednotlivých RS centrech pomocí databázového softwaru iMed mohou být využívána na úrovni lokální, celostátní nebo mezinárodní (např. MSBase). Centra sbírají data prospektivně: při každé návštěvě pacienta a dvakrát ročně jsou data exportována do centrální databáze ReMuS. Výstup s lokálními daty je zpřístupněn pouze konkrétnímu centru. Veřejně dostupným výstupem jsou agregované výstupy na webových stránkách fondu IMPULS (www.nfimpuls.cz). V prvním výstupu v červnu 2013 byla obsažena data pouze pacientů s biologickou léčbou ze tří center. Postupně došlo k zapojení dalších RS center a v prosinci 2016 byla poprvé exportována data ze všech 15 center. V současné době ReMuS disponuje záznamy téměř 10 000 pacientů s biologickou léčbou, což je více než 90 % všech pacientů s tímto typem terapie, a více než 2 000 pacientů převážně v chronicko‑progresivní fázi. Registr se snaží sbírat data i od těchto pacientů, kterých může být až 40 procent z celkového počtu nemocných s RS. Veřejně dostupná data na stránkách nadačního fondu pak obsahují zaslepené, agregované údaje o věku pacientů s RS, disabilitě, příslušnosti ke zdravotní pojišťovně, léčbě, stavu zaměstnanosti, těhotenství a o dalších skutečnostech.
Projekt MSBase byl zahájen v roce 2004, ale výrazně se rozvinul až v posledních pěti letech. Přispívá do něj 33 zemí a obsahuje záznamy více než 56 000 pacientů. Česká republika v současnosti zaujímá čtvrté místo v počtu zapsaných pacientů. MSBase má své internetové stránky msbase.org, kde je možné nahlédnout do řady publikačních aktivit. Práce zveřejněné v časopisech s vysokým impakt faktorem odpovídají na otázky, které nelze zodpovědět na úrovni jednoho RS centra. Zabývají se i problematikou epidemiologie, zpřesňováním definice různých klinických výsledků, prediktivními modely a head‑to‑head porovnáním účinku různých léků v klinické praxi.
Úkolem registru ReMuS do budoucna je zmapovat všechny pacienty, zejména ty s progresí onemocnění, kteří ještě v registru chybějí, udržet kvalitu dat a otevírat možnosti pro další analýzy, aby získaná data byla maximálně využita. Výzvou bude i přechod na software MDS, který rozšíří možnosti registru, zejména záznam dat o bezpečnosti léčby. Jeho součástí bude systém MedDRA, který ke klasifikaci nemocí využívá mezinárodní medicínskou terminologii používanou i v klinických studiích.
Zdroj: MT