Roztroušená skleróza: Nastal čas na změnu přístupu

Jsou pacienti s roztroušenou sklerózou (RS) připraveni na využití digitálních technologií a vzdáleného monitoringu v managementu jejich onemocnění? Mění se náhled na průběh této choroby a paradigma léčby? Jak si stojí okrelizumab v dlouhodobých datech a jak v klinické praxi? Nejen na tyto otázky hledali odpovědi účastníci dvou satelitních sympozií společnosti Roche, která byla součástí odborného programu 35. kongresu ECTRIMS 2019 ve švédském Stockholmu.

Jak v úvodním sympoziu konstatoval doc. Ashish Atreja, MPH, z Icahn School of Medicine at Mount Sinai, USA, systémy zdravotnictví v současnosti nejsou připraveny na poskytování péče založené na hodnotách – tzv. value‑based care. „Hodnota představuje poměr kvality a ceny. V případě zdravotnictví je to tedy podíl výsledků či zkušeností relevantních pro pacienty a nákladů, ať už přímých, nebo nepřímých, které je potřeba vynaložit,“ připomněl s tím, že např. více než polovina amerických nemocnic čelí pokutám za readmise. „Klíčem ke zlepšení zdravotní péče, k maximalizaci kvality pro nemocné a hodnoty pro společnost je digitální medicína, zejména pak platformová řešení,“ zdůraznil doc. Atreja.

V této souvislosti upozornil na iniciativu Rx.Health, první platformu, která integruje různé digitální nástroje, ať už pro edukaci pacientů, sdílené rozhodování atp., a umožňuje digitální preskripci léčby i změny plánů péče s pomocí elektronických zdravotních záznamů či výsledků hlášených nemocnými. Lékaři tak mohou pracovat s nejnovějšími informacemi a adekvátně tomu přizpůsobovat management terapie. „Ukázalo se například, že díky této platformě, jež byla využita pro monitorování jedinců s městnavým srdečním selháním 30 dní od propuštění z nemocnice, došlo ke snížení readmisí o polovinu,“ komentoval doc. Atreja.

Chytré telefony na pomoc odhalení progrese

Tomu, jak mohou moderní technologie, big data a vzdálené monitorování pomoci lépe porozumět RS a zdokonalit péči o takto nemocné, se věnoval prof. Helmut Butzkueven, PhD, z Monash University, Melbourne. „Naším úkolem v klinické praxi je snaha o zachování mozkových funkcí a minimalizace rizika disability,“ zdůraznil.

„V každodenní praxi se však musíme potýkat s různými překážkami či problémy, plynoucími z toho, že jsme zkrátka všichni ‚jen‘ lidé, že naše nemocné sice vídáme pravidelně, ale ne tak často, a že se jim můžeme věnovat pouze omezenou dobu během návštěvy ambulance,“ komentoval s tím, že průběh RS se v čase mění, tudíž je obtížné monitorovat aktivitu nemoci mezi jednotlivými návštěvami. Skóre EDSS (Expanded Disability Status Scale) navíc nemusí vždy odrážet skutečný stav choroby. Díky kontinuálnímu vzdálenému ‚real‑time‘ sledování je však možno snáze a hlavně včas zachytit symptomy či případné funkční změny, a tím odhalit progresi RS. „Využít k tomu můžeme třeba senzory ve smartphonech či jiných obdobných zařízeních, jež nám umožňují sběr, zpracování a analýzu rozličných dat,“ dodal přednášející.

Vzdálený monitoring pacienti vnímají pozitivně

Zajímavé údaje přinesla prospektivní nerandomizovaná studie FLOODLIGHT, která zahrnula 76 pacientů s RS a 25 zdravých kontrol. Jejím cílem bylo posoudit adherenci a spokojenost s aktivním testováním a pasivním monitorováním na dálku pomocí aplikací v chytrých telefonech či hodinkách po dobu 24 týdnů. Účastníci měli v pravidelných intervalech absolvovat různé typy testů zaměřených na symptomy, náladu, kognici, funkce motoriky horních končetin, chůzi a držení těla. Z hlediska dvou posledních parametrů byli také sledováni pasivně. Součástí testovací sady je i „pinching test“, hodnotící průměrnou dobu mezi dvěma po sobě jdoucími pokusy o sevření virtuálního předmětu. „Zdá se, že tento test dobře koreluje s testem jemné motoriky horních končetin 9HPT, který je běžně používán v klinické praxi,“ dodal přednášející. Z výsledků studie FLOODLIGHT vyplynula 70% adherence k aktivnímu testování a 79% k pasivnímu monitorování, průměrné skóre spokojenosti činilo 73,7 ze 100. Více než 80 procent nemocných s RS vnímalo testovací baterii tak, že měla minimálně přijatelný dopad na jejich každodenní činnosti.

Nutností jsou guidelines pro nakládání s digitálními daty

Dr. Jiwon Ohová, PhD, z University of Toronto, Kanada, se zaměřila i na to, zda jsou pacienti s RS připraveni akceptovat digitální monitoring ve všedním životě. Jak vyplývá z průzkumu Apolinário, který zahrnul 98 nemocných s RS v průměrném věku 47 let, každodenní používání chytrých telefonů bylo obvyklé, nicméně zkušenosti s aplikacemi specifickými právě pro RS měla zhruba jen třetina dotazovaných. Dr. Ohová upozornila na to, jaké jsou překážky implementace vzdáleného monitoringu. Nutností je bezesporu ověření oproti stávajícím nástrojům – chytré telefony a jejich aplikace musejí prokázat schopnost identifikovat klinicky relevantní změnu RS a musejí být validovány pomocí různých běžně dostupných parametrů, jako jsou EDSS spolu s dalšími kompozitními, zobrazovacími a biologickými měřeními. Dále je třeba stanovit definice prahových hodnot pro klinické zhoršení RS, na jejichž podkladě bude možno včas změnit terapii či rozšířit intervence a etablovat optimální protokoly měření, které se pravděpodobně budou odlišovat při jednotlivých hodnoceních. „Musíme mít k dispozici guidelines pro to, jak zaznamenávat, třídit, analyzovat a vykazovat digitální informace. Musíme zajistit bezpečnost pacientských údajů, infrastruktury pro obrovské objemy nových typů dat a důkazy o tom, že jsou tradiční a digitální endpointy rovnocenné. Vzdálené sledování nemocných s RS prostřednictvím moderních technologií nám umožní poskytovat skutečně personalizovanou a proaktivní péči, včasnější odhalení progrese choroby, a tudíž i snížení disability této populace,“ uzavřela.

Relabující a progresivní formy RS se překrývají

„Roztroušenou sklerózu musíme od samého počátku vnímat jako onemocnění progresivní, bez ohledu na to, jak se projevuje. Nastal tedy čas změnit naše myšlení a zaměření,“ zdůraznil emeritní profesor Jerry S. Wolinsky z University of Texas Health Science Center at Houston, USA, který zahájil druhé sympozium společnosti Roche. Podle něj je potřeba relabující a progresivní formy RS chápat jako překrývající se fenotypy. Potvrzují to i data z randomizovaných klinických studií fáze III OPERA I a OPERA II s okrelizumabem ve srovnání s interferonem β‑1a (IFNβ‑1a), podávaných u pacientů s RR RS. Ukázalo se, že i u poměrně značné části těchto jedinců dochází k progresi disability nezávisle na aktivitě relapsů (PIRA) – v rameni s okrelizumabem u 18,5 procenta a s IFNβ‑1a u 23,3 procenta případů. Léčba okrelizumabem přitom vedla v porovnání s IFNβ‑1a k statisticky významnému snížení rizika nejen PIRA, ale i zhoršení souvisejícího s relapsem (RAW), konkrétně o 22, resp. 55 procent.

Jak dále uvedl prof. Wolinsky, pro lepší zachycení progrese RS lze použít kompozitní cílové ukazatele, jakým je i NEPAD, tj. „no evidence of progression or active disease“. V randomizované, placebem kontrolované studii fáze III ORATORIO u nemocných s PP RS dosáhlo tohoto cíle trojnásobně více jedinců léčených okrelizumabem v porovnání s placebem – 29,9 vs. 9,4 % (RR = 3,15; p = 0,001). „Zdá se, že NEPAD by se mohl stát senzitivním komplexním ukazatelem kontroly nemoci u pacientů s PP RS,“ komentoval výsledky své vlastní práce prof. Wolinsky.

Chronické léze jako terapeutický cíl

Připomněl rovněž, že existuje diskrepance mezi léčebným účinkem na zánětlivé léze a na progresi RS. K příčinám může patřit chronický zánět, lokální i globální atrofie mozku či neurodegenerace, které stojí za progresí, avšak nejsou zachyceny konvenčními MR skeny. Na několika recentních pracích pak prof. Wolinsky demonstroval, že se zhoršením disability pacientů s RS jsou asociovány chronické, pomalu se vyvíjející či rozšiřující aktivní zánětlivé léze. Taková ložiska mohou zároveň představovat terapeutický cíl pro zpomalení progrese choroby. Z poolovaných dat tří klinických studií s okrelizumabem např. vyplývá, že podíl pacientů s minimálně jednou T2 SEL činil 68,2 procenta v případě RR RS a 71,9 procenta u PP RS. Jedinci s primárně progresivní formou měli vyšší průměrný počet SELs, T2 objem a celkovou T2 zátěž. Prokázáno také bylo, že vysoce účinná léčba okrelizumabem oproti placebu zpomaluje změnu intenzity T1 signálu u SELs. Závěrem prof. Wolinsky zdůraznil, že na základě vědecky podložené evidence je nutno RS vnímat komplexně, s ohledem na typ nástupu nemoci a tři klinické deskriptory – relaps s úplným zotavením, RAW a PIRA.

Efektivní terapie včas? Rozhodně ano!

Na měnící se paradigma léčby RS upozornil v další přednášce prof. Fredrik Piehl, PhD, z Karolinska Institutet, Švédsko. „Víme, že pokud se zaměříme na řešení krátkodobé aktivity choroby, nemusejí být dlouhodobé výsledky našeho snažení optimální a může postupně docházet k progresi,“ dodal a dokumentoval to na případu 35leté ženy s RR RS, u které nebyly mezi roky 2013–2018 detekovány žádné nové léze, došlo však ke zvýšení skóre EDSS z hodnoty 3 na 4 a pacientka se subjektivně cítila unavenější.

Jak konstatoval prof. Piehl, důkazy z klinických studií podporují koncept zavedení včasné, vysoce efektivní terapie RR RS. Např. z nejnovější subanalýzy autorů Hauser et al., prezentované na AAN 2019 vyplývá dlouhodobá redukce 48týdenní potvrzené progrese disability u nemocných s RR RS po pěti letech léčby okrelizumabem. Využita přitom byla poolovaná data ze studií OPERA I a OPERA II – během dvouleté dvojitě zaslepené fáze vedla terapie okrelizumabem k 57% snížení rizika CDP oproti terapii IFNβ‑1a (HR = 0,43; p < 0,001). Ve tříleté otevřené extenzi pak z podávání okrelizumabu více profitovali ti, kteří jím byli léčeni již od počátku, v porovnání s těmi, kteří na něj byli převedeni z IFNβ‑1a. Avšak i údaje z reálné praxe potvrzují, že včasně podaná účinná léčba je výhodnější oproti léčbě eskalační, neboť zpomaluje progresi disability a snižuje riziko konverze z RR RS do sekundárně progresivní formy.

Okrelizumab významně snižuje koncentraci NfL…

„Všechna uvedená fakta podporuje i samotný mechanismus vzniku onemocnění, kdy je třeba cílit na klíčové struktury chronického zánětu – ektopické lymfoidní folikuly, asociované s lokálním zánětem a se ztrátou neuronů, a makrofágy, zodpovědné za fagocytózu a oxidační poškození způsobené aktivovanými mikrogliemi,“ vysvětlil prof. Piehl s tím, že pacienty s RS v riziku progrese choroby pomáhají identifikovat nové biomarkery. Jedním z nich je i koncentrace lehkých řetězců neurofilament (NfL) v séru nebo mozkomíšním moku, která je ukazatelem neuroaxonálního poškození. Bylo zjištěno, že sérové koncentrace NfL korelují s atrofií mozku či zvýšeným rizikem disability a také s léčebnou odpovědí. Bar‑Or et al. ve své práci zveřejněné na kongresu ECTRIMS 2019 (abstrakt 152) mj. poukazují na to, že pacienti s RR RS (OPERA I) i PP RS (ORATORIO) mají po léčbě okrelizumabem významně sníženou koncentraci NfL v séru na hodnoty spadající do rozmezí zdravých kontrol – po 96 týdnech to bylo v porovnání s IFNβ‑1a u 43,4 vs. 31 % jedinců (p < 0,001), oproti placebu u 15,7 vs. 0,2 % (p < 0,001). Vyšší koncentrace NfL na počátku sledování byly asociovány s horší prognózou. „Je tedy zřejmé, že pokud zahájíme vysoce efektivní terapii RS včas, můžeme zpomalit či zabránit progresi onemocnění, zlepšit dlouhodobé výsledky našich nemocných i jejich kvalitu života,“ komentoval prof. Piehl.

… navíc má příznivý benefit–risk profil, jak potvrzuje praxe

Tomu, že zachování mozkové funkce pacientů s RS je stěžejním terapeutickým cílem a že právě okrelizumab má v tomto ohledu příznivý benefit–risk profil, se na závěr věnoval dr. Robert Bermel z Cleveland Clinic, USA. Jak vyplývá z údajů databáze MS PATH (n= 5 500 nemocných s RR RS), v roce 2009 byla vysoce účinná terapie indikována jen u 9,4 procenta dosud neléčených jedinců, zatímco v roce 2018 to bylo již u 32,3 procenta. „Ačkoli došlo k významnému navýšení v průběhu uplynulé dekády, většina nově diagnostikovaných pacientů v první linii stále tuto léčbu nedostává,“ zdůraznil.

„Pokud máte možnost indikovat vysoce účinnou léčbu s přijatelným profilem bezpečnosti, ponecháte si ji na ‚horší časy‘, nebo využijete ‚okno příležitosti‘ co nejdříve? Současné důkazy, ať už z klinických studií, reálné praxe, nebo od samotných pacientů, naznačují, že druhá varianta je tou správnou cestou,“ konstatoval dr. Bermel a zmínil zkušenost s okrelizumabem z vlastního pracoviště, kde bylo od května 2018 tímto přípravkem léčeno 748 jedinců. Subanalýza 272 z nich, kteří byli sledováni po dobu alespoň šesti měsíců, ukázala, že 76 procent mělo RR RS a 24 procent PP RS, medián věku činil 42, resp. 56 let, doby od nástupu symptomů 12,6, resp. 10,4 roku, gadoliniem enhancované léze byly přítomny u 36, resp. 17,6 procenta. „V porovnání s daty ze studií OPERA I, OPERA II a ORATORIO jsou naši nemocní starší, jejich choroba trvá déle a mají nižší základní aktivitu,“ upřesnil dr. Bermel. Před zahájením terapie okrelizumabem byl nejméně jeden vysoce účinný lék podáván 53 procentům osob s RR RS a 22 procentům s PP RS, přičemž minimálně tři takové léčby podstoupilo 56, resp. 33 procent. Z výsledků dále vyplynulo, že okrelizumab byl dobře snášen – frekvence nežádoucích účinků byla minimálně o polovinu nižší než v klinických studiích, nejčastěji byly hlášeny infekce močových cest a horních cest dýchacích, u čtyř pacientů byla zaznamenána reaktivace herpes simplex. „Naše zkušenosti rovněž potvrzují efektivitu okrelizumabu – ve sledovaném období byly pouze u deseti pacientů řešeny klinické relapsy, většina z nich se objevila během prvních tří měsíců terapie,“ dodal dr. Bermel s tím, že dlouhodobé podávání okrelizumabu oddaluje invalidizaci pacientů s PP RS.

Zdroj: MT