Přeskočit na obsah

Roztroušená skleróza: rostoucí ambiciózní terapeutické cíle i možnosti

Souhrn

Roztroušená skleróza je relativně častým onemocněním na podkladě autoimunitního zánětu centrální nervové soustavy. Moderní medicína je zatím neumí vyléčit, ale za posledních 20 let přišlo do praxe více než deset léčivých přípravků s prokázanou účinností v klinických studiích. Velmi často se v současnosti diskutuje o kritériích účinnosti, kde se prosazuje koncept NEDA (No Evidence of Disease Activity), který původně navrhla profesorka Eva Kubala Havrdová. Další odborníci ji podpořili, rozvíjejí koncept dále a ten se tak dočkal již páté revize. Zatím nejvíce dat má koncept NEDA‑3.


Klíčová slova:       
monoklonální protilátky, imunitní systém, autoimunitní zánět, NEDA (No Evidence of Disease Activity)

 


Summary

Multiple sclerosis is a relatively common disease of young adult people which is based on autoimmune inflammation of the central nervous system. The modern medicine is not able to cure this disease. However, over the past 20 years, more than ten drugs have been developed and approved as effective methods. Criteria of efficacy of therapy MS are currently under discussion. The concept of No Evidence of Disease (NEDA) originally proposed by Professor Eva Kubala Havrdová is recognized by world experts as the proper way evaluation efficacy of therapy. The team of experts on MS has developed fifth revision of NEDA concept. So far, the biggest data have been collected for the NEDA‑3 concept.


Key words:       
monoclonal antibodies, immune system, autoimmune inflammation, NEDA (No Evidence of Disease Activity)

 



Léčebné trendy

Arsenik, chinin, strychnin, soli zlata a stříbra – to byly první a neúčinné léčebné modality pro roztroušenou sklerózu (RS) před více než 200 lety. Ještě 90. letech minulého století nebyla situace o mnoho lepší a neurologové neviděli ve své ordinaci nemocné s RS rádi. Neměli jim co nabídnout, a tak byli svědky postupného ubývání fyzických i později psychických sil do brzkého konce života pacienta, který své strádání prožíval za plné­ho vědomí. To vše se změnilo na přelomu tisíciletí, kdy bylo možné léčbou interferony a glatiramer acetátem snižovat počet relapsů a mírnit progresi disability u desítek procent nemocných. Další etapou ve vývoji byly perorální přípravky (fingolimod, teriflunomid, dimetyl fumarát a nejnovější kladribin) a současně přicházející monoklonální protilátky (natalizumab, alemtuzumab a ocrelizumab). Zároveň se mění diagnostická kritéria, koncepty léčby a léčebné cíle. Těmi nejvyššími jsou NEDA‑4 (No Evidence of Disease Activity č. 4) a následně ­NEPAD (No Evidence of Progression or Active Disease).

V současnosti jsou pro většinu používaných léčivých přípravků dostupná data pro dosažení NEDA‑3, ale protože nejde o srovnatelné studie ani o studie head‑to‑head, nelze z nich vyvozovat závěry, který lék je účinnější. Z moderního léčebného trendu indukční pulzní rekonstrukční terapie má nejvíce dat alemtuzumab. Mnoho se očekává i od perorálního kladribinu, který vstupuje do praxe v tomto roce, ale zatím jeho data z reálné praxe chybějí.

 


Od 19. století po dnešek

Roztroušená skleróza (RS) je chronické zánětlivé autoimunitní onemocnění centrální nervové soustavy, které postihuje především mladé dospělé jedince a ženy v plodném věku. Doposud má u laiků a (bohužel) i u některých lékařů velmi špatnou pověst neléčitelného onemocnění, které vede k rychlé invalidizaci a k úmrtí. To platilo do přelomu tisíciletí – viz Milníky diagnózy RS. V současnosti každým rokem vstupují na trh jeden či dva léčivé přípravky, které RS sice nevyléčí, ale snižují riziko progrese disability.

Stále však existují nedořešené otázky. Známe periferní mechanismy patogeneze choroby a máme přípravky, které mírní zánětlivé změny prostřednictvím ovlivnění periferního imunitního systému. V budoucnosti však budeme muset vyřešit, jak nastartovat neuroprotektivní a neuroreparační děje, aby se následky autoimunního zánětu, který je podkladem RS, zcela minimalizovaly.

 



Milníky diagnózy roztroušená skleróza

Roztroušená skleróza (RS) patrně postihovala lidi od dávnověku. První detailnější popisy chorob, které připomínají RS, pocházejí již ze středověku. K důležitým milníkům novodobé historie patří:

1868 profesor Jean‑Martin Charcot, nazývaný „otec neurologie“, popsal RS jako jedinou přesně určenou chorobu. Léčil ji však jako jiné neurologické choroby injekcemi zlata a stříbra. Dalšími „léčebnými modalitami“ v té době byly arsenik, chinin, strychnin, fosfor, vodoléčba a elektroléčba.

1878 Dr. Louis Ranvier objevil myelin.

Na přelomu 19. a 20. století bylo však zjištěno, že používaná léčba je neúčinná (Russel Brain a George Schumacher). Do výzkumu RS pozitivně zasáhlo uvedení rentgenu do praxe.

1906 dostali Nobelovu cenu Dr. Camillo Golgi a Dr. Santiago Ramon y Cajal, kteří objevili, jak barvit nervy, aby se daly studovat pod mikroskopem.

1925 zaznamenal lord Edgar Douglas Adrian poprvé přenos elektrického signálu nervy. Za studie o přenosu elektrického signálu nervy bylo nakonec uděleno celkem šest Nobelových cen.

1935 objevil Dr. Thomas Rivers zvířecí model RS – experimentální autoimunitní encefalitidu (EAE, experimental autoimmune encephalitis), čímž se snažil prokázat, že RS není bakteriálního, virového nebo toxického původu. Práce ve své době zapadla.

1946 byla v New Yorku založena The National Multiple Sclerosis Society především k podpoře výzkumu RS. Na základě jejího grantu z roku 1947 identifikoval Dr. Elvin Kabat přítomnost abnormálních bílkovin v likvoru. Dnes se nazývají oligoklonální pásy a jsou významnou diagnostickou pomůckou charakteristickou pro RS.

1967 byla založena Mezinárodní společnost RS (International Federation of MS Societies).

1969 vznikla první studie, která prokázala, že adrenokortikotropní hormon (ACTH) produkovaný hypofýzou pomáhá léčit akutní ataku. Vzápětí se ověřilo, že účinné jsou kortikosteroidy.

1957 byly objeveny interferony, které však v jiných terapeutických oblastech zklamaly. K léčbě RS se začínají používat ke konci druhého tisíciletí.

1970 vědci Michael Sela, Ruth Arnon a Dvora Teitelbaum objevili při studiu EAE Copolymer 1, dnes nazývaný glatiramer acetát, který je v současnosti světově nejužívanějším lékem RS. Do praxe se však dostal až na přelomu tisíciletí (roku 1997 v USA a roku 2000 v Evropě).

1984 nálezy na MRI prokazují, že zánět mozku postupuje i v období remise.

1996 je v ČR schválen k použití první interferon beta, u něhož klinické studie prokázaly snížení počtu relapsů oproti placebu.

2001 přichází do ČR glatiramer acetát, taktéž s prokázanou účinností. Interferony a glatiramer acetát patří mezi tzv. imunomodulátory.

Od roku 2005 jsou publikována data o kortikálních lézích u RS, což bylo umožněno díky vyšším rozlišovacím schopnostem přístrojů MR.

2006 vstupuje na pole velmi silný hráč, monoklonální protilátka natalizumab, která brání v průniku protilátek přes hematoencefalickou bariéru a poškození mozku a nervů. Jeho použití je vyhrazeno pro nemocné s agresivní formou choroby.

2010 první tableta – fingolimod. Zařadila se mezi léky první linie.

2011 významný rok pro české pacienty i lékaře: je možné léčit pacienty hned po první atace ve stadiu tzv. klinicky izolovaného syndromu a není nutné čekat na další ataky. Za průkazné se počítají klinické příznaky ataky a nález na MRI; stav musí být zdokumentován a nemocný léčen pulzem kortikoidů.

2012 přichází další monoklonální protilátka, alemtuzumab, která odstraňuje určitá vývojová stadia B lymfocytů produkujících protilátky. Tím brání poškození nervových struktur.

2012 se objevuje teriflunomid – další tableta k léčbě RS. Léčba je velmi účinná a dobře snášená. V ČR je schválená pro 1. linii léčby RS.

2014 je schválen dimetyl fumarát – tableta.

2016 byl uveden daclizumab, který byl pro vážné nežádoucí účinky počátkem 2018 stažen z trhu.

2017 byl schválen perorální kladribin, který cílí na B i T lymfocyty. Je určen pro pacienty s velmi aktivní RS. Taktéž byly publikovány nejnovější doporučené postupy u RS, které se zabývají novými diagnostickými kritérii a novými léčebnými algoritmy.

2018 je schválen pro EU ocrelizumab – první lék pro progresivní formy RS. Je účinný u i vysoce aktivní RS.

 



Historie léčebných cílů

2009 profesorka Havrdová publikuje v Lancet Neurology koncept Free of dis­ease activity, který následně profesor Gio­van­no­ni nazval NEDA (No Evidence of Disease Activity): jde o doposud uznávaný léčebný cíl, který znamená nepřítomnost relapsů, nepřítomnost progrese disability, žádné nové T2 a gadolinium enhancující léze.

2015 se objevuje stále uznávaný koncept NEDA‑3, který zahrnuje kritéria: bez průkazu klinické aktivity (bez relapsů a bez progrese disability na škále EDSS) a bez průkazu aktivity na MRI (žádné T2 ani gadolinium enhancující léze) za období 3–6 měsíců.

2016 profesor Kappos přichází s konceptem NEDA‑4, kam přiřadil další hledisko – úbytek mozkové tkáně nižší než 0,4 % – a naopak vyřadil kritérium gadolinium enhancující léze. Otázkou k vyřešení zůstává přesnost měření atrofizace, standardizace hodnocení a protokoly provedení pro rutinní klinickou praxi.

2018 se zrodil další léčebný cíl NEPAD, který zahrnuje

 

 

  • absenci klinické progrese,

 

 

 

  • absenci zhoršení nálezu zjištěného zob­ra­zo­va­cí­mi metodami,

 

 

 

  • absenci progrese invalidizace podle T25FW (rychlost chůze na 25 stop),

 

 

 

  • absence zhoršení testu jemné motoriky.

 

 

 



Léčebné trendy

Pro relaps‑remitentní RS (RR‑RS) jsou v současnosti navrženy následující léčebné algoritmy:

 

 

  • Chronické podávání imunomodulačních přípravků – glatiramer acetátu nebo interferonů a teriflunomidu jako léčba první linie.

 

 

 

  • Pokud efekt není dostatečný, pak lze přistoupit k eskalační terapii, to znamená eskalovat na fingolimod, dimetyl fumarát, natalizumab, alemtuzumab, ocrelizumab (v ČR zatím bez úhrady) a perorální kladribin (úhrada od října 2018).

 

 

 

  • Indukční pulzní rekonstrukční terapie (IRT) se zásadně liší od chronické imunosupresivní léčby a imunomodulační terapie. Má za úkol způsobit v imunitním systému dlouhodobé změny. K tomuto způsobu léčby je vhodný alemtuzumab, ocrelizumab a perorální kladribin.

 

„Daní“ za efekt vysoce účinných moderních léčivých přípravků je vyšší riziko, v ojedinělých případech i smrtelných infekcí, z nichž nejzávažnější je PML, herpetické meningoencefalitidy, kryptokokové meningitidy, listerióza, tuberkulóza, klebsielová sepse a další.

Univerzální přístup ke všem pacientům podle scénáře „therapy fits all“ je již překonán. V době, kdy máme možnost volby mezi mnoha léky, je nutné zvolit takovou léčbu, která bude optimální pro konkrétního pacienta, pro aktivitu jeho choroby, jeho životní styl. Čekáme na výsledky „studií reálné praxe“, které nám přinesou další data o účinnosti a bezpečnosti nově vstupujících léčivých přípravků.



Zdroj: MT

Sdílejte článek

Doporučené

Den vzácných onemocnění 2024

28. 3. 2024

Jde o několik pacientů s konkrétní diagnózou. Avšak je již známo přes 10 000 klinických jednotek a jedná se o miliony pacientů. Česko patří k zemím s…