Růstový hormon je nyní dětem možné podávat jen jednou týdně

Deficit růstového hormonu v dětství vede ke zpomalení až zastavení růstu, v dospělosti ke snížení kostní denzity, změnám tělesného složení a dalším patologiím. Přitom ve všech věkových kategoriích lze jeho nedostatečnou endogenní produkci kompenzovat rekombinantním přípravkem. Zatím poslední inovaci v této oblasti představuje možnost takovou léčbu aplikovat jen jednou týdně, což má velký význam pro adherenci k terapii i kvalitu života pacientů a jejich rodin. Hovořilo se o tom i na nedávných Endokrinologických dnech v Olomouci. Tuto část programu podpořila společnost Pfizer.

Sympozium zaměřené na současné možnosti terapie poruch růstu otevřela doc. MUDr. Štěpánka Průhová, Ph.D., z Pediatrické kliniky 2. LF UK a FN Motol. Aktuální terapeutické možnosti dokumentovala na kazuistice prepubertálního chlapce, kterému byl deficit růstového hormonu zjištěn v devíti letech. V období před stanovením diagnózy se mu růst téměř zastavil a dostal se až na –3 směrodatné odchylky (SD) od mediánu výšky. Chlapec vstupně zaznamenal pro toto onemocnění typické nízké koncentrace IGF‑1 (insuline‑like growth factor 1) a oba standardně prováděné stimulační testy vyvolaly jen plochou odpověď sekrece růstového hormonu. Byl tedy jasně indikován k léčbě. „Při bližší konverzaci s rodinou se ukázala značná logistická zátěž k provádění kontrolované každodenní injekce ve večerních hodinách. Otec chlapce jezdil přes týden na časté montáže, matka pracovala na směny a samotný chlapec žil aktivním způsobem života. Často jezdil na soustředění s fotbalem nebo na skautské výpravy. To zní banálně, ve skutečnosti to ale banální není. Léčba růstovým hormonem je chronická po celou řadu let a pokud příliš omezuje běžný životní rytmus, dochází ke snížení adherence k terapii. Naštěstí ale nyní mohou pacienti dostat na výběr, a tento chlapec a jeho rodina si zvolili přípravek s aplikací jednou týdně. Lék tedy aplikují v neděli večer, kdy se celá rodina zpravidla schází doma. Po roce léčby se hodnota SDS výšky zvýšila z původních –3,1 SD na –2,16 SD a růstová rychlost byla 12 cm/rok.“ Pacient je spokojen jak s efektem léčby, tak s formou aplikace.“

Molekula somatrogonu se skládá z aminokyselinové sekvence lidského růstového hormonu fúzované se třemi kopiemi přirozeně se vyskytujícího karboxy‑terminálního peptidu (CTP) beta‑podjednotky lidského choriového gonadotropinu (hCG). Tento mechanismus je tělu vlastní, zcela analogicky se totiž za fyziologických podmínek navazuje beta‑podjednotka na luteinizační hormon (LH), a tím vzniká molekula hCG. hCG je tak strukturálně s LH totožný, liší se jen napojením CTP a dlouhodobostí účinku. Prodloužení hydrofilního terminálu s vícečetnými kyslíkovými glykosylačními místy zvyšuje flexibilitu, snižuje hydrofobii a snižuje renální a hepatální clearance. Látka se déle vstřebává z podkoží a delší dobu působí i na receptorech. Tento postup už je i klinicky ověřen, stejný mechanismus je využíván při výrobě dlouhodobě působícího folikuly‑stimulujícího hormonu při léčbě neplodnosti. Somatrogon v přípravku Ngenla je v České republice schválen pro děti ve věku 3–18 let od 1. 10. 2022.

Ve studii III. fáze autorů Deal et al. bylo celkem 224 prepubertálních dětí randomizováno buď k aplikaci somatrogonu jednou týdně, nebo k dosud používanému somatropinu jednou denně po dobu 12 měsíců. Po roce léčby dosáhla růstová rychlost 10,1 cm/rok v somatrogonové větvi a 9,78 cm/rok ve větvi somatropinové, což se ukázalo jako non‑inferiorní. Srovnatelná byla také rychlost růstu po šesti měsících a změna v odchýlení od mediánu výšky příslušné k věku. „Látka dostatečně zvyšovala koncentraci IGF‑1, ta byla nejprve o něco vyšší než při každodenním užití běžného růstového hormonu, kolem pátého dne se křivky protnuly a poslední dva dny z týdenního cyklu byla koncentrace IGF‑1 při užití somatrogonu o něco nižší, klinický účinek ale zůstal zachován. Žádné dosud nerozpoznané nežádoucí účinky se nevyskytly. Po ukončení vlastní studie následovalo otevřené prodloužení (open‑label extension, OLE), ve kterém již somatrogon dostávali pacienti z obou větví. V léčbě pokračovalo 212 z nich, tedy naprostá většina,“ popsala doc. Průhová a doplnila: „Somatrogon byl kromě toho testován v japonské studii III. fáze autorů Horikawa et al. z roku 2022. Také tato studie ho srovnávala s jednou denně podávaným somatropinem u celkem 44 prepubertálních dětí. V této práci pacienti na somatrogonu rostli po roce léčby dokonce rychleji než ti na somatropinu (+9,56 vs. +7,89 cm/rok), i zde byla léčba bezpečná.“

V současné době jsou k dispozici již dlouhodobější pětiletá data autorů Zadik et al. z letošního roku, pocházející z původní studie II. fáze a jejího OLE. I během delšího období byl somatrogon dobře tolerován a jeho podávání vedlo k setrvalému růstu, který se v čase sice zpomaloval, ale tak tomu je i za fyziologických podmínek. „V souladu s tímto zjištěním jsou i data, která byla prezentována na letošním kongresu ENDO v Chicagu, publikována v odborném časopise zatím nebyla. Jednalo se o sdruženou analýzu ze všech dostupných studií, délka sledování dosáhla až osmi let. Růstová rychlost při podávání somatrogonu byla v prvním roce 11,27 cm/rok, ve čtvrtém roce se snížila na asi 7 cm/rok, ještě v osmém roce se držela kolem 5 cm/rok. Děti do studií vstupovaly jako velmi malé, přesto se v jejím závěru dostávaly na 25. percentil výšky a některé z nich se blížily k 50. percentilu. Mezitím proběhly také studie kvality života, která byla při týdenním podávání uspokojivější než při podávání denním. Původně panovaly obavy, že by větší objem týdenní injekce mohl působit bolestivější vpich, ukázalo se ale, že nízká četnost vpichů tuto nevýhodu přesvědčivě vyváží. Do budoucna je ale problematické, že jakmile pacienti dosáhnou 18 let věku, musejí přejít zpět na denně podávanou lékovou formu. Schválení přípravku s dlouhodobým účinkem i pro dospělé by tento problém vyřešilo. Je třeba si uvědomit, že se jedná o heterogenní skupinu nemocných, řada z nich trpí komplexním onemocněním hypotalamo‑hypofyzární osy, malá část je dokonce kvůli postižení křížení optických nervů slepá. Především takto komplikovaní pacienti by měli mít možnost v léčbě komfortnějším přípravkem pokračovat,“ apelovala doc. Průhová.

Terapie růstovým hormonem u dospělých

Podávání růstového hormonu dětem s nedostatečným růstem je všeobecně známo. O něco horší povědomí o jeho indikaci u dospělých panuje nejenom u obecné, ale i u části odborné veřejnosti. Skutečný nedostatek růstového hormonu při poruchách hypotalamo‑hypofyzární jednotky může být přitom zdrojem potíží fyzického i psychického rázu. Deficit se projevuje mimo jiné únavou, depresemi, ukládáním viscerálního tuku, kardiovaskulární zátěží, redukcí svalové hmoty a zvýšenou náchylností ke zlomeninám. Bezpečnosti dlouhodobé léčby dosud standardním denně podávaným somatropinem u dospělých pacientů se věnoval prof. MUDr. Václav Hána, CSc., z III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. „Vzhledem k tomu, že u naprosté většiny nemocných se jedná o trvalé poškození sekrece, je léčba skutečně dlouhodobá až celoživotní. Někteří pacienti si dokonce aplikují růstový hormon i do seniorského věku po několik dekád a v případě vysazení se u nich záhy dostavují nepříznivé symptomy. Bezpečnost terapie je proto zásadním faktorem. Růstový hormon má receptory v mnoha tkáních a vykazuje metabolické působení v celém organismu. Kromě toho má účinky pro‑proliferativní, angiogenní a anti‑apoptotické. Z toho vyplývaly určité obavy z bezpečnosti, a to zejména u pacientů, kteří již v minulosti, nebo dokonce v dětství, prodělali malignitu nebo nemaligní tumor v selární oblasti. Rizika se ale při prosté substituci u osob s jasně prokázaným deficitem nejeví jako zvýšená.“

Diagnostika deficitu růstového hormonu je indikována u jedince s prokázanou nebo suspektní lézí hypotalamo‑hypofyzární jednotky, ať už z důvodů tumoru a jeho léčby, traumatu, jiných organických příčin, nebo z genetických důvodů. Samotná koncentrace růstového hormonu se mění během dne a není dostatečně spolehlivá ke stanovení diagnózy. Stejně tak stanovení koncentrace IGF‑1 u dospělých není k diagnostice vhodné pro nízkou senzitivitu – až třetina osob s těžkým deficitem růstového hormonu vykazuje jeho normální koncentraci. Nízká koncentrace IGF‑1 pro deficit růstového hormonu po vyloučení známých dalších příčin (hladovění, jaterní porucha, dekompenzovaný diabetes) spíše svědčí. U většiny dospělých pacientů s klinickým podezřením na deficit růstového hormonu je potřeba provést stimulační test (v našich podmínkách nejčastěji inzulinový toleranční test nebo test s glukagonem; k dispozici jsou i jiné látky s příslušnými protokoly). Stimulační testy neprovádíme například u geneticky prokázaných deficitů. „Substituce růstového hormonu je indikována u každého dospělého pacienta s prokázaným těžkým deficitem. Pro dospělé je zatím k dispozici jen přípravek s každodenní subkutánní aplikací,“ konstatoval prof. Hána.

Při zhodnocení dlouhodobé bezpečnosti podávání růstového hormonu se prof. Hána opřel zejména o dvě studie. Práce autorů Johannsson et al. z roku 2022 z časopisu Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism sledovala použití přípravku u 15 809 dospělých pacientů z databáze KIMS. Ta mezi lety 1994–2012 nabírala dospělé a dospívající pacienty, kterým byl v běžné klinické praxi předepisován somatropin. Data zahrnovala celkem 83 128 pacientoroků na léčbě, průměrný věk v čase zařazení byl 44 let a muži tvořili 51 procent. U 78 procent pacientů vznikl deficit růstového hormonu až v dospělém věku, zbytek pokračoval na přípravku od dětství. Deficit byl u 60 procent souboru způsoben nádory hypofýzy nebo hypotalamu, u 22 procent se jednalo o idiopatické nebo kongenitální příčiny a u 18 procent o jiné důvody. Průměrná počáteční dávka byla 0,3 mg denně, u mužů se po prvním roce zvýšila na 0,39 mg/den, u žen na 0,44 mg/den, poté již zůstala konstantní. „Nežádoucí příhody související s léčbou se vyskytly u 18,8 procenta souboru, nejčastěji se jednalo o artralgie a periferní edém. Vážné nežádoucí příhody se týkaly 4,3 procenta, nejčastěji se jednalo o recidivu nádoru hypofýzy. Léčba růstovým hormonem ale musela být vysazena jen u 2,5 procenta pacientů. Nežádoucí příhody byly častější u starších pacientů a u těch s nádorem jako příčinou deficitu. Klíčové ale bylo zjištění, že nově vzniklé malignity nebyly častější než v obecné populaci. Substituce růstového hormonu měla také neutrální vliv na glykémii a koncentraci krevních lipidů,“ komentoval.

Druhou prací, kterou prof. Hána zmínil, byla metaanalýza autorů Bolier et al., publikovaná letos v časopise Endocrine‑Related Cancer. Ta hodnotila bezpečnost substituční léčby růstovým hormonem v kohortě dospělých pacientů po léčbě benigního tumoru hypofyzární oblasti nebo po terapii malignity v dětství. „Tato data jsou obzvláště cenná, protože se věnují vysoce rizikové populaci. Z předchozí literatury je přitom zřejmé, že dospělí deficientní pacienti bez anamnézy nádorového onemocnění (například s idiopatickou příčinou deficitu nebo s Turnerovým syndromem) nemají při užívání substituce růstového hormonu zvýšené riziko malignity oproti běžné populaci. Metaanalýza zahrnula celkem 29 studií,“ řekl prof. Hána a pokračoval: „Ačkoli je u takových již v minulosti léčených pacientů známo zvýšené riziko recidiv, druhých nádorů i mortality v důsledku faktorů spojených s pacientem, onemocněním a podávanou onkologickou léčbou, metaanalýza neprokázala jejich zvýšený výskyt v souvislosti se substituční léčbou růstovým hormonem. Léčba růstovým hormonem tak může být u těchto pacientů podávána, samozřejmě po pečlivém zvážení zisku a rizik a diskusi s pacientem a rodinou. Pozitivní efekt terapie růstovým hormonem představuje příznivý vliv na růst, tělesné složení, vývoj skeletu, výkonnost, psychiku i kvalitu života,“ dodal.