Rychlejší, bezpečnější a podporované v doporučeních: koncentráty koagulačních faktorů v řešení ŽOK

Léčba masivního, život ohrožujícího krvácení prochází během poslední dekády velmi podstatnými změnami. Do běžné klinické praxe se stále častěji zapojuje urgentní vyšetření rotační tromboelastometrie (ROTEM) a s ním spojené stanovení funkčních parametrů krevní koagulace. „Podle rostoucí evidence se totiž ukazuje, že prostá koncentrace jednotlivých složek koagulační a agregační kaskády ne vždy dostatečně koreluje se skutečnou schopností organismu vypořádat se s krvácením. Na základě lepšího porozumění patofyziologii masivních hemoragií se změnily také léčebné protokoly. Současným trendem je potom podávání jednotlivých krevních derivátů spíše než plné krve a využití koncentrátů koagulačních faktorů v čele s fibrinogenem,“ sdělil na letošním XII. kongresu České společnosti intenzivní medicíny ČLS JEP prof. MUDr. Roman Gál, Ph.D., z Kliniky anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny LF MU a FN Brno. Tuto část programu podpořila společnost CSL Behring.

Proč řešíme ŽOK v Brně jinak dnes než v minulosti

Postup během traumatického i perioperačního závažného krvácení upravuje především dvojice aktualizací evropských guidelines z roku 2016. Podávání terapeutik na základě dat z ROTEM je podle nich doporučeno se sílou 1C. „Velmi naléhavá je potom v kontextu recentních poznatků otázka, v jakém poměru podávat jednotlivé krevní složky v rámci transfuzního protokolu. Původní postup, při kterém byla plazma, trombocyty a erytrocyty nahrazovány v poměru 1 : 1 : 1 (plná krev), záhy alespoň v Evropě ustupuje poměru 1 : 1 : 2 ve prospěch červených krvinek. Data v tomto smyslu ovšem nejsou jednoznačná, jak ukazuje například studie PROPPR z roku 2015. V té bylo 680 těžce zraněných osob v celkem 12 traumacentrech randomizováno k poměru 1 : 1 : 1, respektive 1 : 1 : 2. Primárním sledovaným parametrem byla celková mortalita za 24 hodin a 30 dní. Poměr 1 : 1 : 1 se v této práci ukázal jako superiorní vůči posílení frakce erytrocytů. Práce je nicméně kritizována za značné rozdíly v používaném protokolu napříč zařazenými centry,“ popsal profesor Gál a pokračoval: „Určitou kontroverzi do tohoto tématu nicméně přinášejí práce, které plnou krev srovnávaly s podáváním jednotlivých složek včetně koncentrovaných přípravků právě na základě klinických, patofyziologických a biochemických parametrů (goal directed therapy). Například práce Nardiho a kolektivu, uveřejněná v časopise Critical Care v roce 2015, ukázala superioritu goal directed therapy oproti plné krvi z hlediska čtyřiadvacetihodinové mortality, hospitalizační mortality i počtu podaných transfuzních přípravků; zároveň došlo ke značné úspoře finančních prostředků. Protože proti plné krvi hovoří i široká starší evidence, je v evropském prostředí preferováno podávání právě alespoň dvojnásobného množství erytrocytů oproti ostatním krevním složkám.“

Optimalizace stavu nemocného

Klíčovým krokem v managementu krvácení je optimalizace stavu nemocného. „V tomto smyslu bychom se měli pokusit o udržení pH nad 7,2, tělesné teploty alespoň 34 °C a kalcémie nad 0,9 mmol/l. Rutinním se stává podávání antifibrinolytik v čele s kyselinou tranexamovou. Cílová koncentrace hemoglobinu je potom nad 90 g/l, což odpovídá hematokritu 0,30. Podávání fibrinogenu se opírá o výsledky z ROTEM a zahájeno by mělo být v dávce 3–4 g intravenózně, pokud klesne FIBTEM pod 7 mm, a v dávce 6 g i.v., pokud je hodnota FIBTEM méně než 3 mm. Suplementace trombocytů by měla být zahájena při koncentraci destiček pod 50 000, respektive pod 100 000 při pokračujícím krvácení, ideálně za současného hodnocení eseje EXTEM. Pomocí EXTEM lze určit také vhodnou dávku protrombinového komplexu (PCC) s tím, že při srážecím čase (CT) nad 80 s se podává 7,5 U/kg, nad 100 sekund potom 15 U/kg a nad 120 sekund 22,5 U/kg. Pokud není EXTEM dostupná, pak lze orientačně použít hodnotu INR. Alternativou k PCC při deficitu tvorby trombinu je mražená plazma nebo rekombinantní faktor VIIa.“

Kdy použít kryoprecipitát

Profesor Gál se krátce zmínil také o kryoprecipitátu, tedy izolované kryoglobulinové frakci získané z mražené plazmy. Tento produkt má sice definovaný obsah fibrinogenu na jednotku a obsahuje faktory VIII, XIII a von Willebrandův faktor, ale jeho užití má řadu nevýhod. Kromě toho, že musí respektovat krevní skupinu v AB0 systému a před aplikací je třeba vyčkat rozmražení, je také zatížen zvýšeným rizikem imunologických komplikací, TRALI (transfusion‑related acute lung injury), endotoxicity nebo šíření infekce. „Použití koncentrátu fibrinogenu je oproti kryoprecipitátu bezpečnější a rychlejší. Koncentrát fibrinogenu je sice o něco dražší, díky jeho příznivějšímu bezpečnostnímu profilu se nicméně předejde řadě komplikací, jejichž management by stál další finanční prostředky. Kryoprecipitát by tak měl být vnímán spíše jako rezervní alternativa koncentrátu fibrinogenu v případě, kdy ten není dostupný, což potvrzuje také Česko‑slovenský mezioborový doporučený postup pro diagnostiku a léčbu život ohrožujícího krvácení u dospělých pacientů v intenzivní a perioperační péči z roku 2017. Ten kromě preference koncentrátu fibrinogenu před kryoprecipitátem rovněž zmiňuje, že fibrinogen má být suplementován při zjištění jeho funkčního nedostatku pomocí metod ROTEM nebo koncentrace pod 1,5–2 g/l, a pokud není toto stanovení možné, pak při jeho předpokládané nízké koncentraci a život ohrožujícím krvácením vždy,“ upozornil profesor Gál.

Nastal čas na „plasma free“ koncept léčby ŽOK?

Otázku, zda je použití mražené krevní plazmy v indikaci život ohrožujícího krvácení do jisté míry obsoletní, si položil doc. MUDr. Jan Bláha, Ph.D., z Kliniky anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a VFN v Praze. „Koncentráty koagulačních faktorů jsou již dnes rychlejší a bezpečnější než čerstvě mražená plazma a jejich použití je podpořeno také národními i mezinárodními doporučeními v kontextu masivního život ohrožujícího krvácení při traumatu, perioperačně i peripartálně. Přímé srovnání koncentrátu fibrinogenu a čerstvě mražené krevní plazmy přinesla například práce autorů Akbari a kolektivu uveřejněná letos v časopise American Journal of Emergency Medicine. Ukázalo se v ní, že nemocní s akutní traumatickou koagulopatií léčení fibrinogenem si vyžádali celkem nižší počet transfuzních jednotek, méně častěji se u nich rozvinula sepse a multiorgánové selhání a vykázali rovněž signifikantně nižší celkovou mortalitu. Podobné výsledky přinesla také práce japonských autorů z loňského roku publikovaná v časopise Scientific Reports, podle které podání fibrinogenu v managementu peripartálního krvácení znamenalo pro pacientky menší krevní ztrátu než při podávání pouhé čerstvě mražené krevní plazmy. Geograficky bližší českému prostoru je potom randomizovaná otevřená studie rakouských autorů RETIC (práce byla uveřejněna v Lancetu v červnu 2017), ve které bylo rovněž srovnáváno použití koncentrátů koagulačních faktorů s čerstvě mraženou plazmou. Tato práce musela být dokonce předčasně ukončena, neboť ve větvi s plazmou vyžadoval mnohem vyšší počet nemocných záchrannou terapii s masivními krevními převody. Podáním jedné dávky koncentrátu se totiž povedlo zvrátit koagulopatii u 76 procent nemocných, dalších 20 procent zaznamenalo reverzi koagulopatie po druhé dávce. Jedno podání čerstvě mražené plazmy přitom stačilo jen u 27 procent nemocných, dvě podání potom u 21 procent, více než polovina pacientů z větve s čerstvě mraženou krevní plazmou ale vyžadovala záchrannou terapii. Pacienti léčení koncentráty si vyžádali nižší celkový počet transfuzních jednotek a méně často se u nich rozvinulo multiorgánové selhání,“ popsal docent Bláha.

Čas rozhoduje

Docent Bláha připomněl praktické výhody koncentrátů koagulačních faktorů: „Už hned tou první je úspora času. Zatímco koncentrát fibrinogenu lze podat asi za osm minut od rozhodnutí, protože je nutné pomalé ředění tak, aby nezbyla žádná pěna obsahující nerozpuštěný přípravek, krevní plazmu jsme na našem pracovišti schopni podat nejdříve za 35 minut, a to i přes to, že máme přímo na sále malý mrazicí box se zásobou několika univerzálních jednotek AB. Pokud se plazma objednává z hematologické laboratoře, je čekání ještě delší. Rozdíl 27 minut v kontextu život ohrožujícího krvácení přitom může být zcela zásadní,“ popsal a doplnil: „Suplementace fibrinogenu je podstatná už jenom proto, že podle práce z roku 2005 z časopisu Acta Anaesthesiologica Scandinavica se na tromboelastografickém vyšetření významně projeví již pokles jeho koncentrace na 25 procent běžné hodnoty. Pro srovnání ostatní koagulační faktory včetně například trombinu vykazují normální funkční vlastnosti až do poklesu na přibližně pět procent běžné hodnoty. U masivního krvácení je tak fibrinogen prvním faktorem, který dosáhne kriticky nízké koncentrace. Česká republika má přitom s koncentráty koagulačních faktorů nebývale rozsáhlé zkušenosti. Koncentrát fibrinogenu je u nás dostupný už od roku 1993.“

Dávkování fibrinogenu

Důležité je podle docenta Bláhy také dávkování fibrinogenu. Zatímco evropské guidelines uvádějí podání 20–50 mg/kg pro navýšení koncentrace o 1 g/l, česká doporučení počítají spíše s 50 mg/kg, což se ukazuje například podle studie z roku 2012 z časopisu Transfusion Medicine jako bližší realitě. V této studii bylo totiž zjištěno, že pro navýšení koncentrace fibrinogenu o 1 g/l bylo třeba podat 60 mg/kg koncentrátu fibrinogenu. Jedna jednotka čerstvě mražené plazmy potom zvyšuje koncentraci fibrinogenu o asi 0,4–0,5 g/l. „Velmi podstatný a často přehlížený fakt je, že každá jedna podaná transfuzní jednotka zvyšuje celkové riziko pro pacienta. Přece jenom se jedná o převod cizí tkáně, který narušuje velmi citlivé vnitřní prostředí. Podle modernější literatury se ukazuje, že v kompatibilitě dárce a příjemce záleží na mnohem větších detailech, než jsme si dříve mysleli. Není tak jedno, jestli například muž dostává krev od muže, nebo od ženy, zejména pakliže byla dárkyně v minulosti těhotná. Podle recentních odhadů je asi čtvrtina až třetina jednotek plazmy podána bez jednoznačné klinické indikace. Tito nemocní, kteří plazmu v první řadě vůbec neměli dostat, jsou potom ohroženi imunologickými komplikacemi včetně TRALI. I z tohoto hlediska jsou koncentráty koagulačních faktorů bezpečnější – i ty mohou být podány neindikovaně, pokud k tomu ale dojde, je riziko poškození pacienta podstatně nižší,“ upozornil.

Novinky z oboru + léčba ŽOK u nemocných léčených perorálními antikoagulancii

Přehledem novinek v managementu masivního krvácení navázal na kolegy prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D., FCCM, z Kliniky anesteziologie, perioperační a intenzivní medicíny Fakulty zdravotnických studií Univerzity J. E. Purkyně a Masarykovy nemocnice v Ústí nad Labem, IPVZ Praha a Centra pro výzkum a vývoj FN Hradec Králové. „V ošetření traumatického závažného krvácení a koagulopatie se nyní řídíme evropskými doporučeními z roku 2016, jejich pátá aktualizace se očekává v příštím roce. Nově budou guidelines upozorňovat na nebezpečí hyperoxie v souladu s celkovým trendem napříč akutními obory, závažnost šoku budou stanovovat jen na základě laktátu, deficit bází z hodnocení šoku vypadne a zdůrazňovat budou podávání kyseliny tranexamové již v přednemocniční péči. Kromě toho se zaměří na monitoraci funkce destiček, použití faktoru XIII a vyjádří se rovněž k postupu u pacientů na přímých perorálních antikoagulanciích (DOAC),“ slíbil.

Profesor Černý nabídl výběr z recentní literatury. Zmínil práci z letošního roku, která vyšla v časopise JAMA Surgery. Jednalo se o registrovou analýzu 750 000 pacientů, která ukázala jednoznačný vztah mezi perioperačním podáním krevní transfuze a zvýšeným výskytem hluboké žilní trombózy (HŽT) v průběhu měsíce po zákroku. „Z klinického hlediska z této korelace vycházejí dva závěry. Pokud to situace dovolí, tak se jedná o další argument proti podání transfuze během operačního zákroku. Zároveň u nemocných, kteří transfuzi obdrželi, by mělo být s vědomím této souvislosti naléhavěji zváženo podávání profylaktické antikoagulační terapie,“ řekl a pokračoval další letošní prací z časopisu Shock: „Tato publikace ze základního výzkumu na buněčných kulturách ukázala, že buňky endotelu vystavené fibrinogenu jsou lépe chráněny před bariérovou dysfunkcí, ve zvýšené míře produkují syndekan‑1 a vykazují lepší kvalitu glykokalyx. Dostatečná koncentrace fibrinogenu by tak mohla pomoci udržet cévní permeabilitu a endoteliální integritu. Zda fibrinogen působí obdobně na endotel v celém lidském organismu za patologických podmínek masivního krvácení, však samozřejmě z této práce nelze soudit, a do budoucna tak bude potřeba další výzkum.“

Profesor Černý uzavřel sympozium shrnutím současných poznatků o managementu závažného krvácení u nemocných na DOAC. „V České republice podstoupí operační výkon ročně asi 90 000 pacientů na nějaké formě antikoagulační léčby. Nejčastějším léčivem je sice v tuto chvíli warfarin, postupně je ale nahrazován právě přímo působícími antokoagulancii a tento trend se bude do budoucna ještě prohlubovat. Mezi DOAC patří inhibitory faktoru Xa: rivaroxaban, apixaban a edoxaban a přímý inhibitor trombinu dabigatran. Tato léčiva se liší například biologickým poločasem nebo mírou eliminace ledvinami. U velké části nemocných a operačních zákroků nemusí být DOAC vysazeno. Rozhodnutí se vždy opírá o rovnováhu mezi rizikem z vysazení a rizikem krvácení při výkonu. Podle recentní evidence se ale ukazuje, že při krátkodobém vysazení v řádu jednotlivých dnů je riziko trombotických komplikací velmi malé a rovněž riziko perioperačního krvácení u pacientů, u kterých bylo DOAC ponecháno, nebylo závažně vysoké. Ve výsledku je tak třeba maximálně individualizovat. Pokud ke krvácení na DOAC dojde, je nutné rychle zjistit, jaký přípravek pacient přesně užívá a zda na něj existuje specifické antidotum. To je v Evropě registrováno pouze v podobě idarucizumabu pro okamžitou reverzi účinku dabigatranu, v USA se nově objevuje rovněž přípravek andexanet, který by měl zvrátit efekt všech inhibitorů faktoru Xa. V případě, že specifické antidotum dostupné není, pak je nemocným třeba podat PCC a tranexamovou kyselinu,“ doplnil.

Zdroj: MT