Rychlý vývoj v léčbě chronické hepatitidy C

Léčba chronické formy HCV zaznamenala v poslední době velmi rychlý vývoj a již v roce 2012 byly do úhradového systému v České republice zařazeny první léky s novým mechanismem účinku ze třídy tzv. přímo působících antivirotik (DAA), inhibitorů proteáz. V poslední době jsou do klinické praxe zaváděna další přímo působící antivirotika tzv. 2. generace, která dále zvyšují účinnost léčby při minimálním výskytu nežádoucích účinků. O způsobu a podmínkách úhrady těchto novějších přípravků právě nyní rozhoduje Státní ústav pro kontrolu léčiv.

Léky tzv. 1. generace DAA jsou v léčbě předléčených i dosud neléčených pacientů HCV genotypu 1 (GT 1) podávány v kombinaci s ribavirinem a pegylovaným interferonem, jež představovaly předchozí standard léčby. Léky 1. generace DAA první vlny (boceprevir, telaprevir) jsou používány u genotypu 1 HCV v kombinaci s pegylovaným interferonem alfa (PEG‑IFNα).

V této kombinaci je podáván i další zástupce DAA 1. generace simeprevir, jenž se zařadil do úhradového systému v ČR ve druhé vlně (2015). Simeprevir je možné podávat navíc oproti bocepreviru a telapreviru také v kombinaci s ribavirinem a zástupcem DAA 2. generace sofosbuvirem. U pacientů s GT 1a musí být navíc vyšetřen polymorfismus 80QK.

Vyšší účinnost inhibitorů proteáz

V porovnání s předchozím standardem léčby HCV přinesla již 1. generace DAA významně vyšší účinek měřený vyšší mírou dosažení setrvalé virologické odpovědi (SVR) představující eliminaci viru. SVR je definována jako nedekovatelná HCV RNA ve 12. týdnu (SVR12) nebo ve 24. týdnu (SVR24) po skončení léčby a její dosažení představuje hlavní léčebný cíl HCV, protože v dlouhodobých klinických studiích byla prokázána 99% shoda s trvalým vyléčením HCV infekce při dosažení SVR (1).

SVR dosažená v klinických studiích při použití 1. generace DAA (telaprevir, boceprevir, simeprevir) se u neléčených pacientů s genotypem 1 ve výsledcích klinických studií pohybovala do 82 procent (2; 3; 4; 5) a u předléčených pacientů s genotypem 1 do 79 procent (6; 7; 8; 9).

Druhá generace DAA (sofosbuvir a kombinace sofosbuvir/ledipasvir, daclatasvir/asunaprevir nebo paritaprevir/ ombitasvir/ritonavir/dasabuvir) vedle ještě vyšší míry účinku, a to ve všech genotypech [dosahovaná SVR je 60 až 100 procent (10; 11)], s vyloučením pegylovaného interferonu alfa a případně i ribavirinu z léčebného režimu, přináší lepší snášenlivost léčby a lepší bezpečnost (například nižší výskyt anémie, trombocytopenie, neutropenie, deprese a vyrážky).

Předchozí standard léčby, dvojkombinace ribavirinu a pegylovaného interferonu alfa, vykazuje míru odpovědi u neléčených pacientů s GT 1 např. SVR 44 procent ve studii Advance v přímém srovnání s telaprevirem – SVR 75 procent (2). Úhrada DAA v České republice je dosud podmíněna souhlasem revizního lékaře a bez tohoto souhlasu není možná. Bez souhlasu revizního lékaře je v léčbě HCV k dnešnímu dni hrazena jenom dvojkombinace ribavirinu a pegylovaného interferonu alfa.

V případě 1. generace DAA podmínil Státní ústav pro kontrolu léčiv (SÚKL) úhradu pro předléčené i dosud neléčené pacienty předchozím schválením úhrady revizním lékařem (podmínky úhrady obsahují symbol „W“). Revizní lékař proto u každé žádosti o schválení úhrady zejména prověřuje, zda je pacient indikovaný v souladu s podmínkami úhrady, či nikoli, a zda je léčba podávána v jednom ze sedmnácti pracovišť vybraných pro léčbu HCV léky ze skupiny DAA.

Na základě souhlasu revizního lékaře jsou DAA 2. generace dosud hrazena pouze v případě, pokud není možná jiná alternativní léčba hrazená z veřejného zdravotního pojištění. Typicky je to například u pacientů, u kterých je prokázána nesnášenlivost nebo kontraindikace pegylovaného interferonu alfa.

V jiných případech, než je absence alternativní léčby, nejsou DAA 2. generace aktuálně hrazena. Do budoucna bude rozhodováno o úhradě DAA 2. generace v již zahájených správních řízeních pro tyto indikace, resp. skupiny pacientů: Ve výše uvedených správních řízeních již byly ve dvou případech vydány hodnotící zprávy, ze kterých je čerpáno dále (10) (11).

V těchto hodnotících zprávách SÚKL již nově navrhuje v rámci podmínek úhrady symbol vykazování „S“ a opouští tak předchozí koncepci nutného schválení léčby lékařem s odborností GIT nebo INF indikovaných pacientů ještě revizním lékařem zdravotní pojišťovny. Na jednu stranu byl systém funkční od roku 2012 pro DAA 1. generace a revizní lékaři tak plnili roli revizní kontroly před podáním léčivého přípravku a nikoli až ex post, jak je u nás skoro už pravidlem. Takto a priori postavená kontrola indikace a regulace nákladů z veřejného zdravotního pojištění existuje vedle léčby HCV DAA ještě v léčbě plicní fibrózy.

Vzhledem k tomu, že takto zavedený systém kontroly do jisté míry váže kapacitu revizních lékařů, muselo by do budoucna se zvyšujícím se počtem takto do úhrad zařazených léčivých přípravků se symbolem „W“ zřejmě dojít k jeho částečnému opuštění např. u dlouhodobě používaných DAA.

Jiným, běžněji používaným řešením ke kontrole nákladů na nákladnou léčbu je úhrada takové léčby pouze ve specializovaných centrech, která mají zvláštní smlouvu se zdravotní pojišťovnou. V případě léčby HCV to však pro zdravotní pojišťovny bude nutně znamenat nově nasmlouvat tuto péči v centrech určených k léčbě HCV léčivými přípravky z oblasti DAA.

Vzhledem k tomu, že správní řízení ještě nejsou ukončena, není možné odhadovat, který způsob regulace preskripce ze strany zdravotních pojišťoven v léčbě HCV převáží.

Rozhodnutí o změně úhrady lze v těchto správních řízeních očekávat nejdříve na konci roku 2015. SÚKL bude posuzovat zejména účinnost, bezpečnost, nákladovou efektivitu (zda se léčba systému vyplatí, či nikoli) a dopad do rozpočtu (celkové náklady na léčbu). Pro posouzení nákladové efektivity a dopadu do rozpočtu jsou vytvářeny tzv. farmakoekonomické modely, které zahrnují různé scénáře léčby a zohledňují bezpečnost a účinnost srovnávaných léčivých látek.

Farmakoekonomické modely u HCV

Pro srovnání různých léčebných alternativ pro léčbu chronického stadia HCV v rámci farmakoekonomických modelací vytvářených pro účely posouzení nákladové efektivity je klíčová míra dosažení SVR. Modely fungují zpravidla na předpokladu, že u části pacientů, u kterých nedojde při léčbě k dosažení SVR, nastává progrese onemocnění nejdříve k těžším stadiím fibrózy, později do stadia cirhózy a posléze do fáze transplantace jater. Příznivým předpokladem modelace spojeným s dosažením odpovědi SVR je také snížení pravděpodobnosti úmrtí asociovaného s jaterním onemocněním.

Dalším vstupem do analýz nákladové efektivity jsou náklady na léčbu, které je možné rozdělit na náklady na posuzované a srovnávané léčivé přípravky, náklady na jednotlivé stavy onemocnění (např. stav dosažení setrvalé virologické odpovědi nebo stavy fibrózy, cirhózy a transplantace jater) a náklady na léčbu nežádoucích účinků, jež ovšem nebývají v porovnání s ostatními kategoriemi zásadní. Výskyt nežádoucích účinků bývá ale zohledněn v indexech kvality života (utilitách), kdy je u pacientů s výskytem nežádoucího účinku uvažováno zhoršení utilit v daném stavu onemocnění. Zdrojem pro výpočet nákladů na léčivé přípravky pro účely modelace je výše úhrady požadovaná výrobci pro nové, dosud standardně nehrazené přípravky a aktuální Seznam cen a úhrad SÚKL pro již hrazené přípravky. Podle těchto zdrojů jsou roční náklady na léčbu DAA 1. generace zhruba v rozmezí 709 000 až 1 025 000 Kč. Náklady na roční léčbu DAA 2. generace byly vyčísleny ve výši 1 261 000 (u GT 1) až 2 583 000 Kč (u GT 3). Dlužno však podotknout, že konečné náklady na léčbu bývají v obdobných případech zpravidla sníženy na základě dohod o limitaci nákladů na léčbu uzavírané mezi výrobci a zdravotními pojišťovnami.

Roční náklady na léčbu jednotlivých stavů onemocnění dle stupně fibrózy se pohybují v intervalu 17 000 až 84 000 Kč na jednoho pacienta. Náklady na první rok léčby HCC nebo transplantace jater jsou zhruba v rozmezí 523 000 až 751 000 Kč a v dalších letech je to 18 000 až 121 000 Kč na pacienta (10).

V případě DAA se jedná o 12–48týdenní léčebné režimy, což znamená, že náklady na léky se v modelaci uplatní pouze v prvním roce a potom již pacient po zbytek svého života čerpá náklady spojené se zdravotními stavy (včetně nákladů na jeho sledování) a současně těží z přínosů léčby.

Již zmíněné přínosy léčby DAA 2. generace v podobě snížení pravděpodobnosti úmrtí a progrese onemocnění pacienta jsou vyjadřovány v získaných letech plně kvalitního života (QALY) a v rámci analýzy nákladové efektivity jsou u GT 1 opět porovnávány s přínosy léčby DAA 1. generace, oproti kterým prodlužují život o 0,81–1,74 roku v plné kvalitě (QALY) a proti dvojkombinaci ribavirinu a pegylovaného interferonu alfa o 2 QALY.

U GT 2–3 bylo porovnání DAA 2. generace provedeno se stavem bez léčby, protože u PEG‑IFNα nevhodných pacientů dosud není k dispozici jiná hrazená léčba, a v tomto srovnání bylo dosaženo inkrementálního rozdílu 2,3–2,9 QALY.

Výsledkem modelace, resp. analýzy nákladové efektivity jsou náklady vynaložené ze zdravotního pojištění na získaný rok plně kvalitního života navíc v podobě tzv. inkrementálního poměru nákladů a přínosů (ICER). Všeobecně se za přijatelnou hranici pro ICER považuje trojnásobek HDP na obyvatele, což v České republice pro rok 2015 činí 1,28 mil. Kč/QALY. Vzhledem k relativně významnému zlepšení přínosů léčby DAA 2. generace oproti DAA 1. generace nebo léčby DAA 2. generace u pacientů nevhodných pro léčbu pegylovaným interferonem alfa či pacientů čekajících na transplantaci není dosažení tohoto kritéria nereálné.

Dopad do rozpočtu zdravotního pojištění

Nedílnou součástí farmakoekonomické analýzy je i odhad dopadu do rozpočtu veřejného zdravotního pojištění, který hodnotí zejména rozdíl v přímých nákladech pro veřejné zdravotní pojištění spojený se zavedením nové léčby do úhradového systému v krátkodobém horizontu pěti let v porovnání se stávající hrazenou léčbou.

Česká republika má oproti jiným evropským zemím výhodu v nízké prevalenci protilátek proti HCV (0,2 procenta) a incidenci chronické formy HCV (739 pacientů ročně) (12). Ohledně počtu pacientů s GT 1 vhodných či nevhodných pro podání interferonu dospěl SÚKL k těmto závěrům (10):

Odhad dopadu do zdravotního pojištění pro GT 1 populaci, jenž byl založen pouze na nákladech na farmakoterapii, byl SÚKL akceptován v rozmezí 65–166 mil. Kč ročně.

Pro skupinu pacientů nevhodných pro léčbu pegylovaným interferonem alfa GT 2–3 jsou odhadované počty pacientů v daleko nižší míře – u GT 2 jeden pacient za dva roky a u GT 3 sedm pacientů ročně s celkovým dopadem na rozpočet 1–19 mil. Kč. U skupiny transplantovaných pacientů jsou odhadovány počty 30–36 pacientů ročně s kalkulovaným dopadem do rozpočtu 83–100 mil. Kč ročně.

Tyto odhady však neobsahují možnost snížení dopadů o ušetřené náklady na transplantaci jater a léčbu HCC, protože v rámci pětiletého horizontu dopadu do rozpočtu není možné zohlednit všechny úspory spojené s přínosem léčby v celoživotním horizontu.

Závěr

Potřeba dostupnosti nových léčebných možností pro chronickou formu HCV u GT 1, 2, 3, 4 vyskytujících se v České republice existuje zejména v případech, kdy není dosud k dispozici jiná standardně hrazená léčby než kombinační režimy obsahující pegylovaný interferon alfa a pacienti k této léčbě nevhodní nemají jinou plnohodnotnou léčebnou alternativu. Bezinterferonové režimy pro pacienty s GT 1, 2, 3 již SÚKL pozitivně zhodnotil a snad bude jen otázkou krátkého času, kdy vstoupí do úhradového systému. A obdobně tomu je i u pacientů před transplantací jater.

Ačkoli pro léčbu GT 4 dosud nebyla v ČR podána žádost o stanovení úhrady pro bezinterferonový režim (DAA 2. generace) a pro tuto skupinu pacientů proto nebude v nejbližší době k dispozici léčba dle klinických doporučení standardně hrazená, nevylučuje to možnost úhrady ad hoc na základě schválení revizního lékaře pojišťovny.

Trend léčit HCV co nejúčinněji ke snížení rizika dekompenzace cirhózy a rozvoje HCC, nastavený v klinických doporučeních, nachází uplatnění i u pacientů GT 1 vhodných k léčbě interferonovými režimy, kde dosahovaná míra SVR odpovědi zejména u pacientů v pokročilejším stupni fibrózy není ani u stávající hrazené léčby ideální a vzhledem k pozitivnímu hodnocení SÚKL by mohla být zakrátko i v ČR k dispozici standardně hrazená léčba dle klinických doporučení.

Vyšší míra přínosů pro pacienta v porovnání se současným standardem léčby u GT1 a stejně tak i v situaci absence hrazené léčby u pacientů s GT 2–3 nevhodných pro interferon a pacientů před transplantací jater činí dle výše diskutovaných analýz náklady na léčbu akceptovatelné v dlouhodobém horizontu právě díky přínosům získaných léčbou DAA 2. generace.

V případě odhadu dopadu do rozpočtu veřejného zdravotního pojištění, jenž je kalkulován v kratším, pětiletém horizontu, představuje nová alternativa léčby inkrementální zvýšení nákladů v úrovni, jež bude pravděpodobně v praxi znamenat soustředění léčby DAA do specializovaných center a její podávání v rámci nasmlouvaného rozpočtu se zdravotními pojišťovnami.

Lze proto očekávat, že se DAA 2. generace budou čím dál tím více prosazovat na úkor předchozího standardu léčby s rychlostí omezenou možnostmi veřejného zdravotního pojištění.

Literatura

1. Swain MG et al. A sustained virologic response is durable in patients with chronic hepatitis C treated with peginterferon alfa‑2a and ribavirin. Gastroenterology. 2010;139(5):1593–1601

2. Jacobson IM et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med. 2011;364(25):2405–2416

3. Poordad F et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med. 2011;364(13):1195–1206

4. Jacobson IM et al. Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a plus ribavirin in treatment‑naive patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection (QUEST‑1): a phase 3, randomised, double‑blind, placebo‑controlled trial. Lancet. 2014;384(9941):403–413

5. Manns M et al. Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a or 2b plus ribavirin in treatment‑naive patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection (QUEST‑2): a randomised, double‑ ‑blind, placebo‑controlled phase 3 trial. Lancet. 2014;384(9941):414–426

6. Bacon BR et al. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med. 2011;364(13):1207–1217

7. Zeuzem S et al. Telaprevir for retreatment of HCV infection. N Engl J Med. 2011;364(25):2417–2428

8. Zeuzem S et al. Simeprevir increases rate of sustained virologic response among treatment‑ ‑experienced patients with HCV genotype‑1 infection: a phase IIb trial. Gastroenterology. 2014;146(2):430–441.e6

9. Forns X et al. Simeprevir with peginterferon and ribavirin leads to high rates of SVR in patients with HCV genotype 1 who relapsed after previous therapy: a phase 3 trial. Gastroenterology. 2014;146(7):1669–1679.e3

10. Státní ústav pro kontrolu léčiv. 2. HZ sp. zn. SUKLS35331/2015 LP VIEKIRAX a EXVIERA. Dne 3. 11. 2015

11. Státní ústav pro kontrolu léčiv. 2. HZ sp. zn. SUKLS89711/2014 LP SOVALDI. Dne 10. 6. 2015

12. Ústav zdravotnických informací a statistiky ČR. Infekční nemoci 2013. Praha: Ústav zdravotnických informací a statistiky ČR, 2013. ISBN 978‑80‑7472‑100‑7. [online] 2014 [cit 2015‑11‑09]. http://www.uzis.cz/katalog/zdravotnicka‑statistika/ infekcni‑nemoci‑drive‑prenosne‑nemoci

Zdroj: