S terapií CAR‑T nelze otálet – ani v éře COVID‑19

Evropská hematologická asociace (EHA) se tak jako jiné mezinárodní odborné organizace přizpůsobila situaci a svůj výroční kongres uspořádala virtuálně. A úspěšně. Sofistikované technologické řešení kongresové platformy, na kterém pracovaly desítky vývojářů, umožnilo živou diskusi odborníků bez ohledu na to, kde se zrovna fyzicky nacházeli. Platí to i pro sympozium společnosti Gilead, věnované nejnovějšímu vývoji kolem terapie CAR‑T a tomu, jak tuto léčbu udržet dostupnou i v čase pandemie COVID‑19.

Sympozium zahájil profesor Gilles Salles z univerzity ve francouzském Lyonu: „Velká část z nás během pandemie stála nebo ještě stále stojí před otázkou, zda konkrétního nemocného léčit hned, či jeho léčbu posunout. Zvláště naléhavé je toto rozhodnutí u terapie CAR‑T difuzního velkobuněčného lymfomu z B buněk. Zde jde o nemocné, kteří čekat nemohou, neboť jejich onemocnění rychle progreduje. Přitom tato terapie může být pro jejich prognózu zcela zásadní. Není tedy etické jim ji nenabídnout.“

Hlavním přednášejícím na sympoziu byl prof. Michael Bishop z University of Chicago. Připomněl, že difuzní velkobuněčný lymfom z B buněk (DLBCL) je nečastější formou non‑hodgkinského lymfomu u dospělých, týká se přibližně třiceti procent nemocných s lymfomy. První zlom u této diagnózy přišel před dvaceti lety spolu s nástupem rituximabu. V současnosti asi 60 procent pacientů odpoví na léčbu 1. linie (standardně kombinací rituximabu a chemoterapie – R‑CHOP) a jsou dlouhodobě v remisi. Zbývá však 40 procent nemocných, kteří léčebné odpovědi nedosáhnou nebo zrelabují. „Tito pacienti, pokud je to možné, podstupují transplantaci kostní dřeně. Vhodná k transplantaci je přibližně polovina relaps/refrakterních nemocných. U většiny stejně dochází k progresi onemocnění navzdory transplantaci, a i oni se tak ocitají na hranici současných terapeutických možností,“ popsal prof. Bishop s tím, že výsledky standardní léčby této skupiny nemocných popsala studie SCHOLAR‑1, která retrospektivně hodnotila data od 636 nemocných s DLBCL refrakterním na léčbu. Medián celkového přežití byl u nich pouze 6,3 měsíce.

A právě terapie CAR‑T nyní prognózu těchto pacientů zásadně mění. Jde o pacientovy vlastní T lymfocyty, do nichž je metodami genetického inženýrství vpraven chimérický antigenní receptor. Takto upravený T lymfocyt je schopen vyhledat a eliminovat cílovou buňku s daným povrchovým antigenem a zároveň aktivovat i ostatní složky imunitního systému.

V současnosti jsou dostupné dva takové přípravky – axicabtagen ciloleucel (Yescarta) společnosti Gilead, který byl v Evropě registrován 27. srpna 2018. Ve stejný den pak evropskou registraci získal i další přípravek založený na CAR‑T tisagenlecleucel (Kymriah) společnosti Novartis. Přípravek Yescarta je indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním difuzním velkobuněčným B lymfomem (DLBCL) a s primárním mediastinálním velkobuněčným B lymfomem (PMBCL) po dvou či více liniích systémové léčby.

Polovina nemocných přežívá dlouhodobě

„CAR‑T kompletně změnila náš přístup k nemocným s relaps/refrakterním DLBCL. Prokázala vysoký podíl léčebných odpovědí včetně kompletních remisí,“ uvedl prof. Bishop a svá slova doložil daty ze studie ZUMA‑1, na jejímž základě byl registrován axicabtagen ciloleucel. Její výsledky byly poprvé prezentovány v prosinci 2017 na zasedání American Society of Haematology a simultánně publikovány v časopise New England Journal of Medicine. Do studie vstupovali nemocní s DLBCL, menší část pak s transformovaným folikulárním lymfomem a primárním mediastinálním lymfomem. Museli být refrakterní k poslední chemoterapii anebo u nich musel být potvrzen relaps do dvanácti měsíců po poslední autologní transplantaci. Dvě třetiny z nich měly za sebou tři a více linií léčby, šlo tedy o silně předléčené nemocné. Celkem CAR‑T dostalo 101 pacientů. Při hodnocení celého souboru se po podání CAR‑T dostavila odpověď u 82 procent pacientů, více než polovina (58 procent) nemocných dosáhla kompletní remise. „To jsou mimořádně vysoká čísla, porovnáme‑li je se studií SCHOLAR‑1, kde byla léčebná odpověď zaznamenána u 26 procent pacientů a kompletní remise dosáhlo jen sedm procent pacientů,“ komentoval prof. Bishop.

Z dlouhodobého hlediska je ale podstatný tvar mortalitní křivky – ta zřetelně přechází do fáze plató. Přibližně po roce začíná být tato čára téměř rovnoběžná s osou x – to se týká skoro poloviny pacientů.

Na posledním kongresu American Society of Hematology byla zveřejněna další aktualizovaná data ze studie ZUMA 1 s mediánem sledování již 39 měsíců. Vyplývá z nich, že medián celkového přežití při léčbě přípravkem Yescarta je 25 měsíců. Po dvou letech přežívá 51 procent nemocných, po třech letech 47 procent. „Podobně je tomu u dalšího přípravku terapie CAR‑T Kymriah. Při této léčbě podle studie JULIET po dvou letech přežívalo 40 procent pacientů. I v našem centru tak máme nemocné s relaps/refrakterním DLBCL, kteří pro aplikaci CAR‑T přežívají za dobré kvality života více než tři roky a v podstatě nepotřebují žádnou další léčbu,“ řekl prof. Bishop.

Tyto výsledky dal opět do kontextu se studií SCHOLAR‑1, kde při standardní léčbě po dvou letech přežívalo pouze 20 procent pacientů s relaps/refrakterním DLBCL. „To dokládá, jak obrovský posun v prognóze této skupiny nemocných terapie CAR‑T znamená. Vždy však je před námi otázka, zda v reálném světě u našich běžných pacientů můžeme dosahovat stejných výsledků jako v kontrolovaném prostředí klinických studií. A v tomto případě podle všeho můžeme.“

Potvrzuje to i zcela recentní práce publikovaná v časopise Journal of Clinical Oncology. Jde o analýzu dat od všech nemocných s relaps/refrakterním DLBCL, kteří podstoupili leukaferézu v některém ze 17 center v USA se záměrem léčby přípravkem Yescarta. Z 298 pacientů skutečně došlo k aplikaci CAR‑T u 275 jedinců (tedy u 92 procent). Podíl léčebných odpovědí byl 82 procent, kompletní remise dosáhlo 64 procent. Při sledování s mediánem 13 měsíců nebylo mediánu celkového přežití dosaženo. Mezi negativní prognostické faktory patřil zhoršený výkonnostní status (ECOG 2 až 4) a zvýšená koncentrace laktátdehydrogenázy v séru. „Výsledky z této databáze jsou téměř identické se závěry o účinnosti v registrační studii. Možná ještě důležitější jsou ale data o bezpečnosti. Po aplikaci CAR‑T se cytokinový syndrom stupně tři a více vyskytl u sedmi procent nemocných, neurotoxicita stupně tři a více u 31 procent. Potvrzuje se, že očekávané nežádoucí účinky, tedy především cytokinový syndrom a neurotoxicita, jsou s využitím stále propracovanějších klinických protokolů dobře zvládnutelné.“

Poté se již prof. Bishop zaměřil na to, jak program CAR‑T ovlivnila epidemie COVID‑19. „Současná situace nám přináší etická dilemata i praktické problémy, před kterými jsme dosud nestáli. Musíme zcela jinak uvažovat o kapacitách, které běžně využíváme. Velkou část z nich bylo nutné alokovat ve prospěch pacientů s COVID‑19, u nás se to týkalo především lůžek na JIP, která potřebujeme mít vyčleněna pro zvládání cytokinového syndromu. Museli jsme vytvořit soubor opatření minimalizujících riziko, že se pacient během pobytu v centru nakazí. Jde o jednoznačně imunokompromitované nemocné už kvůli tomu, že součástí terapie CAR‑T je cílená lymfodeplece. Potýkali jsme se také s tím, že pacienti měli obavy přijet do centra.“ Na straně pozitiv podle prof. Bishopa je překotný rozvoj nových metod komunikace prostřednictvím telekonferencí a telemedicíny vůbec. „Referující lékaři i pacienti to rychle přijali za své. Pro mě to byla kompletně nová zkušenost. Výsledkem je zlepšení efektivity naší práce, které by mohlo a mělo přetrvat do budoucna,“ uvedl prof. Bishop s tím, že vodítkem pro hematology v krizovém období epidemie může být doporučený postup, který v polovině dubna zveřejnilo CAR‑T cell Consortium. Dokument podporuje kliniky v tom, aby hájili přístup nemocných k terapii CAR‑T i v tomto krizovém období, a varuje před tím, že rozhodnutí o odložení leukaferézy ve skutečnosti může znamenat, že se nemocný k této potenciálně kurativní léčbě už nedostane.

Riziko progrese je vyšší než riziko nákazy

Součástí sympozia byla i diskuse mezi několika odborníky o tom, jak se jednotlivá centra poskytující terapii CAR‑T s epidemií COVID‑19 vyrovnávala. Zapojila se do ní například dr. Wendy Osbornová (Freeman Hospital, UK). „V době pandemie jsme balancovali mezi rizikem léčby a rizikem progrese onemocnění. A jak víme, u nemocných s relaps/refrakterním DLBCL nelze čekat dlouho, nemoc pokračuje příliš rychle. Tito pacienti zůstali prioritou, protože riziko spojené s nemocí je u nich o hodně vyšší než riziko COVID‑19. Bylo to ale krajně obtížné. Potýkali jsme se například s nejistotou ohledně dostupnosti personálu. Mohlo se stát, že začneme s CAR‑T a zjistíme, že se o nemocného nemá kdo starat, protože několika sestrám vyšel pozitivní test. Pacienti také mimořádně špatně snášeli striktní zákaz veškerých návštěv, ke kterému jsme museli přistoupit a na kterém jsme trvali.“

Podobnou zkušenost měla profesorka Marie José Kerstenová (Academic Medical Center, Amsterdam, Nizozemsko). „I u nás se podařilo program CAR‑T udržet, a to včetně klinických studií. Náročná byla především komunikace s kolegy intenzivisty, protože jedním z hlavních limitů byla kapacita lůžek na JIP. Dokázali jsme se ale dohodnout. CAR‑T pro nás představuje základní léčebnou modalitu s kurativním záměrem, která by neměla být oddalována.“

Zdroj: MT