Sakubitril/valsartan boří mýty o léčbě srdečního selhání

Na programu letošního XXXI. výročního sjezdu České kardiologické společnosti bylo 15. května i sympozium s názvem Příběh přípravku Entresto – účinnost, které můžete věřit. Jednalo se o firemní sympozium společnosti Novartis a bylo zaměřeno především na diskusi o postavení ARNI. Cílem bylo také motivovat lékaře v ambulantní sféře k zapojení se do programu VZP Plus: Srdeční selhání, který již úspěšně funguje.

Na sjezdu prezentovaná nejnovější data ÚZIS potvrzují, že srdeční selhání je problematika narůstající v čase s 30denní hospitalizační mortalitou kolem 13 procent a 30denní celkovou mortalitou kolem 19 procent. „Demografická charakteristika pacientů se srdečním selháním se posouvá směrem k vyšším věkovým hranicím, přičemž jsou i rozdíly mezi jednotlivými kraji. Průměrný věk je u mužů se srdečním selháním 73 let a u žen 78 let. Nejčastější příčinou úmrtí těchto pacientů zůstávají nemoci oběhové soustavy. Narůstá i počet transplantací srdce, kterých bylo v roce 2022 provedeno 81,“ zahájil prof. MUDr. Miloš Táborský, CSc., z I. interní kliniky – kardiologické LF UP a FN Olomouc. Upozornil také na data ukazující, že medikace vykázaná do šesti měsíců od ukončení první hospitalizace pro srdeční selhání se za poslední léta značně zlepšila, například u ARNI z nuly v roce 2017 na 6,5 procenta v roce 2021. I to je ale ještě málo.

Česká kardiologická společnost se nyní snaží vyjednat motivační programy zdravotních pojišťoven zejména pro ambulantní sféru, aby nedocházelo k penalizaci s ohledem na uzavřené smlouvy. Jak prof. Táborský připomněl, do těchto programů je potřeba se aktivně přihlásit, podepsat dodatek roční smlouvy, aktivně požádat spádovou pobočku o to, aby bylo umožněno např. do programu VZP Plus – Hypertense a nově Srdeční selhání vstoupit. Přihlásit se mohou v případě zájmu všechny ambulance.

Programy VZP Plus mají za úkol:

• podpořit správnou medicínskou praxi,
• umožnit preskripci inovativních molekul dle doporučených postupů bez vlivu na průměrný náklad na pacienta,
• přinášejí aditivní finanční prostředky nad rámec vykazovaných/uznaných výkonů, které jsou bonifikací za správnou léčbu.

„Na jedné straně tento program přináší možnost předepisovat kompletní armamentárium léčby srdečního selhání. Na druhé straně dostat peníze navíc za správně léčené pacienty v průběhu analyzovaného roku je určitě pozitivní motivací,“ zdůraznil prof. Táborský s tím, že program chce sledovat, zda je pacient správně léčen a jestli v průběhu času dochází k redukci rehospitalizací pro dekompenzaci srdečního selhání. Jak známo, prognóza těchto pacientů je obecně špatná, proto je snahou dělat vše pro správnou léčbu jak farmakologickou, tak nefarmakologickou.

Primárním cílem programu je tedy udržet/zlepšit kompenzaci pojištěnců sledovaných u ambulantních specialistů, kde má mít alespoň polovina nemocných s chronickým srdečním selháním (CHSS) optimálně nastavenou léčbu, tj. maximálně tolerovanou farmakoterapii, provádění specializovaných echokardiografických vyšetření a monitoraci hodnot natriuretických peptidů (NT‑proBNP). Jak prof. Táborský vysvětlil, neznamená to, že všichni pacienti s HFrEF v ordinaci musejí mít nastavenou léčbu, protože to v praxi není možné, řada pacientů léky netoleruje a je nutné hledat alternativy, proto stačí polovina, kteří budou takto léčeni.

Sekundárním cílem je redukce počtu rehospitalizací pro srdeční selhání v daném roce u pacientů s diagnózou I50 – selhání srdce, a to ve druhém roce od zahájení programu alespoň o pět procent, sledováno dle počtu hospitalizací pro srdeční selhání mezi jednotlivými lety.

K hodnoceným parametrům patří podíl dispenzarizovaných pacientů se srdečním selháním s optimální maximální tolerovanou farmakoterapií CHSS vztažený ke všem dispenzarizovaným pacientům s CHSS. Další podmínkou je, aby nemocný s CHSS měl provedeno komplexní echokardiografické vyšetření minimálně 1krát ročně a ročně byla hodnocena také úroveň NT‑proBNP.

Optimální farmakoterapie CHSS je definována jako léčba čtyřmi základními molekulami, které snižují mortalitu a rehospitalizaci pro srdeční selhání (ACEI/ARNI, betablokátory, MRA, inhibitory SGLT‑2), s jejich postupnou uptit­ra­cí a dosažením cílových dávek. Zcela v souladu s guidelines se jedná o:

• skupina: inhibitory ACE (captopril, enalapril, lisinopril, ramipril, trandolapril) nebo ARNI (angiotensin receptor – neprilysin inhibitor – sakubitril/valsartan),
• skupina: betablokátory (bisoprolol, carvedilol, metroprolol, nebivolol),
• skupina: MRA (eplerenon, spironolakton),
• skupina: inhibitory SGLT‑2 (dapagliflozin, empagliflozin).

Pro splnění úhradových kritérií musí dojít alespoň v 50 procentech ke splnění všech tří ukazatelů, tedy optimální farmakoterapie, echokardiografie a NT‑proBNP. Bonifikace je hrazena za každého dispenzarizovaného pacienta se srdečním selháním na pracovišti:

• v případě, že poskytovatel splňuje všechna tři sledovaná kritéria, je stanovena ve výši 500 Kč,
• splňuje‑li jen dvě kritéria, ve výši 400 Kč,
• při splnění alespoň jednoho kritéria 200 Kč.

Vypočtená bonifikace bude uhrazena v rámci výsledného ročního vyúčtování do konce června 2024. U poskytovatele nebudou za rok 2023 uplatněny žádné regulační mechanismy za předepsané léčivé přípravky a zdravotnické prostředky a za vyžádanou péči v odbornosti 107.

Pro zapojení do programu VZP Plus CHSS musí kardiologická ambulance dodržet stanovený postup. Základem je oboustranně podepsaná smlouva pro příslušný kalendářní rok, následuje žádost na pobočce VZP o dodatek smlouvy týkající se možnosti zařazení do programu CHSS, podpis smlouvy (platí retrospektivně od 1. 1. 2023), každý pacient v programu musí být označen dg. I50.1 a je nutné vykazovat příslušné kódy tak, aby se objevily v měsíčním vyúčtování.

„Ambulantní kardiologie, pokud se přihlásí k tomuto programu, má optimální podmínky pro léčbu pacientů s CHSS. Má k dispozici kompletní spektrum medikace, rozšířené o vericiguat v roce 2024, a je bez rizika překročení PÚM. Jednání se Svazem zdravotních pojišťoven o přistoupení k programu probíhá, např. VoZP se již také hlásí a budeme se snažit, aby se přidaly i další, aby byla umožněna léčba pacientů celého spektra plátců zdravotní péče,“ přislíbil prof. Táborský.

Efektivní léčba CHSS s ohledem na evropská doporučení

Na terapii ARNI a zásadní význam účinku duální inhibice sakubitril/valsartanu se zaměřil prof. MUDr. Filip Málek, Ph.D., z Nemocnice Na Homolce. Jak vysvětlil, v patofyziologii srdečního selhání bylo identifikováno pět hlavních patofyziologických cest (angiotensin II, noradrenalin, aldosteron, neprilysin a SGLT‑2), které pokud intervenujeme, modifikujeme průběh srdečního selhání. Sakubitril/valsartan cílí rovnou na dvě z nich – angiotensin II a neprilysin, což je enzym degradující zejména natriuretické peptidy. Jeho blokací dochází ke zvýšení fyziologického účinku natriuretických peptidů, což je u CHSS s relativním deficitem natriuretických peptidů způsobeným nadměrnou aktivací systému RAAS (angiotensin II) důležité. Právě pro tyto své účinky se sakubitril/valsartan dostal do základní léčby nemocných s HFrEF.

„Sakubitril/valsartan není fixní kombinace dvou léků. Je to jedna molekula, která zahrnuje blokátor AT1 receptorů angiotensinu – valsartan, který blokuje aktivaci na úrovni receptorů systému RAAS, a obsahuje sakubitril, který není aktivní a musí se metabolicky změnit na vlastní inhibitor neprilysinu. Natriuretické peptidy mají velmi významný regulační efekt, kterým je kompenzace nadměrné aktivace systému RAAS ve všech nepříznivých efektech. Výsledkem je podpora vazorelaxace s poklesem krevního tlaku, sníženou aktivací sympatiku a aldosteronu, vedoucí tudíž i ke snížení fibrózy, hypertrofie a zvýšení natriurézy/diurézy,“ vysvětlil prof. Málek. Právě pro tyto účinky se v guidelines ESC/HFA z roku 2021 dostala tato molekula do základní čtveřice léků.

Vědecké důkazy o ARNI vycházejí především ze studie PARADIGM‑HF, publikované v roce 2014, v níž byl sakubitril/valsartan porovnáván s enalaprilem. V ČR byl sakubitril/valsartan schválen pro léčbu v roce 2017 a následně dostal i úhradu u pacientů s HFrEF.

Výsledky srovnávací studie PARADIGM‑HF ukazují hlavní benefit v mortalitních datech. „Sakubitril/valsartan jednoznačně snížil rizika úmrtí z KV příčin a hospitalizace pro srdeční selhání ve srovnání s enalaprilem a jednoznačně snížil celkovou mortalitu,“ zdůraznil prof. Málek s tím, že významné jsou pro pacienty s CHSS i další efekty, k nimž patří:

• zlepšení symptomů,
• zlepšení kvality života (na základě dotazníku),
• snížení rizika diabetes mellitus vyžadujícího inzulinoterapii,
• snížení poklesu renálních funkcí,
• snížení výskytu hyperkalémie,
• snížení potřeby kličkových diuretik.

Sakubitril/valsartan zároveň patří k elitní skupině léků snižujících riziko náhlé srdeční smrti, což je druhá nejčastější příčina úmrtí pacientů s CHSS. Léků, které se mohou tímto účinkem pochlubit, příliš mnoho není (kromě betablokátorů jen spironolakton). Tento efekt není dán přímým antiarytmickým efektem léku, ale je vysvětlen na základě reverzní remodelace srdce a snížení myokardiální fibrózy, což potvrdila data studie PROVE‑HF.

Důležité je, že sakubitril/valsartan má evidence nejen u pacientů s CHSS, ale také u nemocných s akutní dekompenzací CHSS. Významný efekt tohoto léku na úmrtí z KV příčin a rehospitalizace pro srdeční selhání u této skupiny pacientů byl potvrzen ve studii PIONEER HF, do které byli zařazeni i pacienti s nově vzniklým srdečním selháním.

„Postavení ARNI v algoritmu léčby HFrEF je zásadní, sakubitril/valsartan je lék, který patří do základní čtyřky, a důležité je, že stále platí, že u chronického srdečního selhání má být náhradou ACEI v případě přetrvávání symptomů, případně přetrvávající zvýšené koncentrace natriuretických peptidů. Důkazy s cílem snížit mortalitu se týkají všech pacientů s HFrEF. Ukazuje se ale, že by tato molekula mohla být efektivní i u kategorie pacientů s mírně sníženou EF, a víme, že Evropská kardiologická společnost plánuje na letošní rok update doporučení, kde je očekáváno, že sakubitril/valsartan bude mít i indikaci pro pacienty s HFmrEF,“ shrnul prof. Málek a v závěru připomněl současné postavení sakubitril/valsartanu v doporučeních evropských i amerických odborných společností (ESC, HFA, ACC, AHA, HFSA):

• sakubitril/valsartan je doporučen jako náhrada léčby ACEI u pacientů s HFrEF s cílem snížit riziko úmrtí a hospitalizace (indikace I, B),
• může být zvážen u pacientů naivních k terapii ACEI (indikace II b, B) – v této indikaci zatím nemá úhradu,
• ARNI zřejmě budou letos doporučeny v první linii léčby HFmrEF (ESC/HFA update 2023).

Šest let praktických zkušeností s Entrestem

Jak připomněl prof. MUDr. Jan Krejčí, Ph.D., z I. interní kardioangiologické kliniky LF MU a FN u sv. Anny v Brně, úspěšná cesta sakubitril/valsartanu začala v roce 2014, kdy byly oznámeny výsledky studie PARADIGM, která změnila paradigma léčby srdečního selhání. Že nešlo o nadsázku, dokázala následující léta.

Vedle změny významných ukazatelů, které již byly zmíněny, došlo u pacientů léčených sakubitril/valsartanem také k výraznému zlepšení kvality života. Poté, kdy jej schválily FDA a EMA, se v roce 2016 dostal do guidelines ESC pro pacienty s akutním a chronickým srdečním selháním jako náhrada ACEI. Následovala éra řady studií, které postupně ukazovaly další benefity, přinášely nové poznatky o tomto léku a přispěly k postupnému rozšiřování jeho indikačního pole.

Studie PIONEER‑HF ukázala, že iniciace léčby sakubitril/valsartanem během hospitalizace byla bezpečná a vedla k větší redukci NT‑proBNP ve srovnání s enalaprilem. Při této léčbě také došlo k významnému a rychlému poklesu rizika kombinovaného klinického cílového ukazatele, který zahrnoval kombinaci úmrtí, rehospitalizace či srdeční transplantace. „Potvrdilo se, že efekt nastupuje velmi rychle a je významný. Také se potvrdilo, že potenciální nežádoucí účinky se v konfrontaci s ACEI – až na výjimky, jako je symptomatická hypotenze – v obou skupinách významně nelišily, a byla tak prokázána bezpečnost této terapie,“ uvedl prof. Krejčí.

Další studií, která rozšířila povědomí o sakubitril/valsartanu, je studie TRANSITION, která se zabývala pacienty po dekompenzaci srdečního selhání. Ukázala, že zahájení léčby tímto přípravkem u širokého spektra pacientů s HFrEF časně po příhodě akutní dekompenzace srdečního selhání za hospitalizace nebo krátce po propuštění bylo možné a celkově dobře tolerované. Studie EVALUATE‑HF hledala mechanismus účinku, kterým sakubitril/valsartan působí. Nebyl zjištěn žádný efekt léčby na centrální tuhost aorty, ale byl prokázán významný efekt na remodelaci levé komory, což má celou škálu významných pozitivních dopadů, včetně efektu na kvalitu života a poklesu řady biomarkerů. Ve studii PROVE‑HF došlo u pacientů s HFrEF léčených sakubitril/valsartanem k poklesu NT‑proBNP, který byl významně asociován s reverzní remodelací levé komory (LVRR). Právě tento efekt může pomoci vysvětit, čím sakubitril/valsartan snižuje morbiditu a mortalitu u pacientů s HFrEF.

V odborných doporučeních ESC z roku 2021 je pozice ARNI stále ve třídě I jako náhrada ACEI u pacientů, kteří splňují indikační kritéria. Americké guidelines (AHA/ACC/HFSA) z roku 2022 pro léčbu srdečního selhání jsou přímočařejší a více reflektují míru současných poznatků. ARNI doporučují jako léčbu první volby, a dokonce uvádějí, že ACEI by měl být používán pouze tehdy, není‑li pro pacienta bezpečné použít ARNI.

K doplnění poznatků z randomizovaných kontrolovaných klinických studií (RCT) jsou velmi důležitá i data z reálné praxe (RWE). Pacienti se v RCT mohou lišit v geografických i klinických charakteristikách a celkovém riziku v porovnání s pacienty v prostředí běžné praxe. Studie RWE umožňují hodnotit výsledky u rozmanitějších a reprezentativnějších populací pacientů, a to po delší dobu sledování než v RCT. RWE také stále častěji využívají kliničtí lékaři, plátci zdravotní péče a HTA agentury a díky nim mohou činit informovaná rozhodnutí na základě důkazů. Vhodně navržené studie RWE mohou doplňovat důkazy z RCT, které jsou považovány za zlatý standard, a podpořit proces rozhodování v klinické praxi.

Metaanalýza RWE studií použití sakubitril/valsartanu v běžné praxi ukazuje, že pacienti byli průměrně starší, více symptomatičtí, častěji v pokročilejších stadiích onemocnění a také měli vyšší hodnoty NT‑proBNP než pacienti ve studii PARADIGM. I poznatky z této RWE metaanalýzy ukazují, že ve velké většině parametrů došlo k významnému benefitu ve větvi léčené sakubitril/valsartanem.

Efekt tohoto léku dokumentoval prof. Krejčí i na datech z vlastního pracoviště, kdy v období 2019–2020 hodnotil vliv sakubitril/valsartanu u 64 pacientů (NYHA II–III, 50 mužů, 14 žen, průměrný věk 57 let, EF LK 23 %, echokardiografiepřed nasazením a šest měsíců po nasazení sakubitril/valsartanu). Výsledky tohoto sledování ukázaly, že během šesti měsíců došlo ke zlepšení EF LK a cílové dávky 97/103 mg dosáhl vysoký počet léčených.

„Sakubitril/valsartan v roce 2014 zboural dogma, že ACEI jsou základem léčby srdečního selhání. Postupem času se ukázalo, že je bezpečné a efektivní jej nasadit již za hospitalizace pro srdeční selhání, a dokonce i u ACEI/ARB naivních nemocných. Evropské, a ještě důrazněji americké guidelines srdečního selhání doporučují zahájit terapii HFrEF přímo ARNI bez předchozí léčby ACEI/ARB. S výjimkou vyššího výskytu hypotenze nemá tento lék ve srovnání s léčbou ACEI/ARB vyšší riziko nežádoucích účinků. Účinnost a bezpečnost léčby ARNI je doložena vedle dat z klinických studií i daty z RWE, která ukazují, že tato léčba je bezpečná, dobře tolerovaná a účinná,“ uzavřel prof. Krejčí.