Šance a limity léčby osteoporózy

Osteoporotické zlomeniny, zejména zlomeniny obratlových těl a proximálního konce stehenní kosti, vedou k invaliditě, závislosti postižených osob na pomoci druhých a k předčasnému úmrtí (3). U geneticky disponovaných žen dochází v důsledku úbytku estrogenů po menopauze k výraznějšímu vystupňování osteoklastogeneze a kostní resorpce s následným rychlým úbytkem kostní hmoty a zhoršením její kvality (ztenčování až perforace kostních trámců, změny kostního kolagenu).

Zpočátku jsou postiženy převážně metabolicky aktivnější oblasti trámčité kosti a zvyšuje se riziko zlomenin distálního předloktí a obratlů. S věkem se ale postupně snižuje také aktivita buněk osteoblastické řady a klesá kostní novotvorba. Nerovnováhu mezi resorpcí a novotvorbou kosti u starších osob dále prohlubuje sekundární hyperparathyreosa při nedostatečném příjmu vápníku a jeho sníženém vstřebávání (při deficitu estrogenů a vitaminu D). Dochází k úbytku kortikální kosti a zvyšuje se incidence neobratlových zlomenin včetně zlomenin proximálního femuru.

Antikatabolické a osteoanabolické léky

V současné době se značně rozšiřují možnosti léčby osteoporózy, jelikož se i v České republice dostávají na trh léky s výrazným osteoanabolickým účinkem, jako je již dříve registrovaný teriparatid (PTH 1‑34) a nyní také rekombinantní celá molekula parathormonu (PTH 1‑84). Cílem léčby je snížit riziko zlomeniny. Volba vhodné terapie u jednotlivého pacienta bude záviset na jeho absolutním riziku zlomeniny, příčinách úbytku kostní hmoty, mechanismu působení, účinnosti a bezpečnosti zvoleného léku. Mechanismus působení antikatabolických (antiresorpčních) a osteoanabolických léků se významně liší (viz obr. 1).

U mladších postmenopauzálních žen bez zlomenin je cílem léčby zabránit ztrátě kostní hmoty a první zlomenině. Prokázanou účinnost v prevenci první zlomeniny obratle mají antiresorpční (antikatabolické) léky (4). Útlum osteoklastogeneze a osteoresorpce při antiresorpční léčbě vede ke zpomalení kostní remodelace, snižuje se aktivační frekvence a prodlužuje se fáze sekundární mineralizace kosti (zvyšuje se kostní denzita). Pokud pacientka ještě neutrpěla osteoporotickou zlomeninu, dokáže antikatabolická léčba bránit rychlému úbytku množství a kvality kosti, a pravděpodobnost, že prodělá zlomeninu, tak zůstává relativně nízká.

Schopnost stimulovat kostní novotvorbu a reparovat poškozenou architekturu kosti je však při antikatabolické léčbě omezena. Relativní riziko zlomenin u pacientů s těžkou osteoporózou při antikatabolické léčbě sice klesá, ale individuální riziko další zlomeniny u nich zůstává vysoké. Prodělaná osteoporotická zlomenina je totiž již ukazatelem výraznějšího poškození kosti a je významným rizikovým faktorem další zlomeniny (viz obr. 2).

Riziko nové zlomeniny se dále zvyšuje s počtem a závažností již prodělaných zlomenin (4). U pacientek s těžkou osteoporózou (s již prodělanými zlomeninami) proto nabývají na významu osteoanabolické léky, které mají potenciál stimulovat kostní novotvorbu, a mohou tak výrazněji zvýšit množství i kvalitu kostní hmoty. Velmi účinné budou osteoanabolické léky také v těch případech, kdy je primárně snížena kostní novotvorba, tedy např. u pacientů s glukokortikoidy indukovanou osteoporózou.

Klinické zkušenosti s rekombinantním lidským parathormonem (PTH 1‑84)

Dlouhodobě zvýšené koncentrace parathormonu u primární hyperparathyreosy nebo kontinuální podávání PTH v experimentálních studiích vede k vystupňování kostní resorpce a k úbytku kostní hmoty, na rozdíl od intermitentního podávání PTH, které stimuluje osteoblasty k tvorbě nové kosti. Tento duální účinek PTH na kost je komplexní a zahrnuje řadu mechanismů (5). Rekombinantní lidský parathormon (PTH 1‑84) má molekulu identickou s endogenním lidským PTH. Po podkožní injekci 100 μg PTH (1‑84) je dosaženo maximální koncentrace PTH přibližně za 90 minut po aplikaci (6). Mechanismus účinku PTH (1‑84) na kost a ledviny je podobný teriparatidu. Určité farmakodynamické rozdíly mezi PTH (1‑84) a teriparatidem mohou vyplývat z rozdílné farmakokinetiky (delší poločas PTH 1‑84) a z účinků C‑terminálního konce molekuly PTH, který se váže na specifické receptory a působí proapoptoticky.

Účinnost léčby PTH (1‑84) v dávce 100 μg denně byla ověřena ve velké randomizované, dvojitě zaslepené klinické studii TOP (Treatment of Osteoporosis with PTH) u 2 532 žen s postmenopauzální osteoporózou s nízkou kostní denzitou v oblasti páteře nebo proximálního femuru (průměrný věk 64 let, prevalentní zlomenina obratle u 19 % pacientek) (7). Primárním cílem studie bylo ověřit účinnost léčby na riziko zlomenin obratlů.

Průměrný nárůst kostní denzity (BMD) po 18 měsících léčby ve srovnání s placebovou skupinou byl v páteři 6,9 %, v celkovém proximálním femuru 2,1 % a v krčku femuru 2,5 procenta. Incidence nových (nebo zhoršených) zlomenin obratlů byla 3,4 % v kontrolní skupině a 1,4 % u léčených žen (snížení relativního rizika o 58 %; RR 0,42; CI 0,24–0,72). Signifikantní snížení rizika zlomeniny obratle bylo prokázáno jak u pacientek s prevalentní zlomeninou obratle (RR 0,47, CI 0,22–0,98), tak u pacientek bez prodělané zlomeniny obratle (RR 0,32, CI 0,14–0,75). Snížení rizika neobratlových zlomenin nebylo průkazné při nízkém počtu neobratlových zlomenin ve studované populaci (mladší pacientky bez prevalentní zlomeniny obratle). Ověření účinnosti PTH z hlediska neobratlových zlomenin a zlomenin proximálního femuru vyžaduje další studie.

Léčba PTH je obecně bezpečná a dobře tolerovaná. Mezi její nejčastější nežádoucí účinky patří hyperkalcémie a hyperkalciurie. Ve studii TOP byla u léčených pacientek zjištěna vyšší incidence hyperkalcémie (27,8 % versus 4,5 % v kontrolní skupině) a hyperkalciurie (46 % versus 22,3 % v kontrolní skupině). V předchozích studiích s teriparatidem, ale i PTH (1‑84) byl zaznamenán nižší výskyt hyperkalcémie (12 % ve studii PTH s PTH 1‑84 a 11 % ve studii s teriparatidem). Vyšší výskyt hyperkalcémie a hyperkalciurie ve srovnání s teriparatidem je vysvětlován zčásti tím, že do studie TOP s PTH (1‑84) byly zařazeny i pacientky s kalcémií na horní hranici normy (u 8 % pacientek byla vstupní kalcémie v rozmezí mezi 2,55−2,66 mmol/l a u 12 % byla zjištěna vstupní hyperkalciurie).

Vysvětlení příčiny vyššího výskytu hyperkalcémie a hyperkalciurie při léčbě PTH však vyžaduje další studie. Byť je ve většině případů hyperkalcémie pouze mírná a přechodná, je při léčbě PTH (1‑84) vhodné pravidelné monitorování kalcémie a kalciurie, především v prvních šesti měsících léčby (za 1, 3 a 6 měsíců léčby). Při přetrvávání hyperkalcémie je doporučeno snížit suplementaci vápníkem a dávkování vitaminu D a případně také snížit dávkování PTH (aplikace obden).

Léčba PTH je kontraindikována u pacientů s alergií na lék, u dětí a dospívajících, u těhotných a u pacientů s vyšším rizikem vývoje osteosarkomu, tedy u pacientů s Pagetovou kostní chorobou, u pacientů, kteří prodělali léčebnou iradiaci skeletu, u pacientů s nevysvětlenou elevací kostní ALP, u primárních tumorů kostí, myelomu nebo v případě metastatického postižení kostí. PTH je také kontraindikován u pacientů s hyperparathyreosou nebo hyperkalcémií.

Sekvenční léčba osteoporózy

Se zavedením PTH do klinické praxe se začíná postupně uplatňovat i koncepce sekvenční léčby osteoporózy. Antikatabolická léčba má velký význam po ukončení léčby PTH, jelikož jinak dochází k rychlé ztrátě kostní hmoty.

Samotná léčba vápníkem a vitaminem D nebyla účinná v prevenci úbytku BMD po vysazení léčby PTH. Léčba aminobisfosfonáty nebo raloxifenem vedla k dalšímu nárůstu nebo udržení BMD jak v oblasti trámčité kosti (obratle), tak v oblasti kortikální kosti (krček femuru). U pacientů s těžkou osteoporózou, u nichž přetrvává vysoké riziko zlomenin, budou podle prvních klinických studií velmi slibné i režimy s opakovaným užitím PTH.

Indikace léčby PTH v ČR

Parathormon (PTH 1‑84) je v ČR registrován pro léčbu postmenopauzální osteoporózy pod názvem Preotact. Léčba vyžaduje denní podkožní aplikaci 100 μg účinné látky pomocí mikroinjekčního systému speciálního pera. Podle našich zkušeností nemají pacienti s denní aplikací léku perem významnější problémy a po úvodním zaškolení vymizejí i počáteční obavy z injekční léčby. Výhodou je termostabilita léku, která umožňuje jeho transport bez nutnosti užití chlazené tašky.

Trvání léčby Preotactem je v zemích EU stanoveno maximálně na 24 měsíců. Léčba Preotactem je podobně jako léčba teriparatidem v ČR v současné době plně hrazena z veřejného zdravotního pojištění, ale preskripce je omezena na specializovaná centra a vázána splněním indikačních kritérií (viz tab.) a souhlasem zvláštní komise Ministerstva zdravotnictví ČR a Společnosti pro metabolická onemocnění skeletu ČLS JEP. Byť by časově omezená léčba tímto preparátem byla jistě výhodná i pro další pacienty s vysokým rizikem zlomenin, kteří nesplňují současná indikační kritéria, finanční omezení zatím takovýto přístup neumožňují. Limity léčby osteoporózy

U pacientů s těžkou osteoporózou s vysokým absolutním rizikem zlomenin, kteří již prodělali zlomeninu obratle nebo jiné osteoporotické zlomeniny, je účinnost antiresorpční léčby suboptimální a často selhává. Pro tyto pacienty je nejvhodnější volbou léčba osteoanabolická, která stimuluje tvorbu nové kosti a může skutečně snížit pravděpodobnost dalších zlomenin u jednotlivého pacienta. Mezi léky s mohutným osteoanabolickým účinkem a s potvrzenou účinností ve snížení rizika zlomenin obratlů ve velké klinické studii patří nově také parathormon (PTH 1‑84)

Léčba postmenopauzální osteoporózy je dlouhodobá a po ukončení časově omezené léčby PTH je nutné opět navázat antikatabolickou léčbou, abychom předešli následné ztrátě nově nabyté kostní hmoty (tzv. sekvenční léčba osteoporózy). Závěrem je nutné připomenout, že i moderní farmakologická léčba osteoporózy nebude účinná, pokud u pacientů nebude dostatečná motivace léky pravidelně a dlouhodobě užívat. Na účinnosti ztratí také v případě nedostatku vápníku a vitaminu D nebo nedostatečné pohybové aktivity.

Literatura:
1. NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy. Osteoporosis prevention, diagnosis, and therapy. JAMA 2001;285:785−795.
2. Štěpán JJ, Havelka S, Kamberská Z, Bernátová M. Epidemiologie der Osteoporose in der Tschechischen Republik. J Mineralstoffwechsel 2002;9:7−13.
3. Bliuc D, Nguyen ND, Milch VE, et al. Mortality risk associated with low‑trauma osteoporotic fracture and subsequent fracture in men and women. JAMA 2009;301:513−521.
4. Kanis JA, Burlet N, Cooper C, et al. European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO). European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women. Osteoporos Int 2008;19:399−428.
5. Jilka RL, O’Brien CA, Ali AA, et al. Intermittent PTH stimulates periosteal bone formation by actions on post‑mitotic preosteoblasts. Bone 2009;44:275−286.
6. Pleiner‑Duxneuner J, Zwettler E, Paschalis E, et al. Treatment of osteoporosis with parathyroid hormone and teriparatide. Calcif Tissue Int 2009;84:159−170.
7. Greenspan SL, Bone HG, Ettinger MP, et al. Treatment of Osteoporosis with Parathyroid Hormone Study Group. Effect of recombinant human parathyroid hormone (1‑84) on vertebral fracture and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis: a randomized trial. Ann Intern Med 2007;146:326−339.

Zdroj: Medical Tribune