Schnitzlerův syndrom – příběh se (zatím) dobrým koncem

Pod termínem monoklonální gamapatie si lékaři standardně představují pouze mnohočetný myelom, Waldenströmovu makroglobulinémii a velmi vzácně se vyskytující primární systémovou AL amyloidózu. Z benignějších alternativ pak monoklonální gamapatii nejistého významu, dříve zvanou benigní monoklonální gamapatie.

Následujícím sdělením chceme připomenout skutečnost, že uvedené čtyři jednotky jsou pouze špičkou ledovce, kterou představují nemoci řazené do této skupiny. Chorobných stavů, u nichž je prokázána souvislost s přítomností monoklonálního imunoglobulinu, je mnoho, jsou ale velmi vzácné. To proto, že u většiny případů výše uvedených jednotek je monoklonální imunoglobulin bez cíleného zaměření, neváže se na struktury lidského těla. Lidské tělo poškozuje jedině při vyšších koncentracích, například zvýšením viskozity anebo precipitací lehkých řetězců v ledvinných tubulech.

Formou popisů jednotlivých případů nebo popisů nevelkých sérií případů lze pak v literatuře nalézt informace o vzácných jednotkách, které mají častěji za podklad nemaligní klonální proliferaci plazmocytů s tvorbou nevysoké koncentrace monoklonálního imunoglobulinu, jehož antigenní determinanta se váže na určité struktury lidského těla a poškozuje je. Z kožních projevů nemocných s monoklonální gamapatií, kteří jsou sledováni a léčeni na našem pracovišti, bychom zmínili pemfigus, který léta provázel paní dříve s diagnózou monoklonální gamapatie, nyní mnohočetného myelomu, dále xantogranulomatózní kožní projevy nemocného s monoklonální gamapatii.

Velmi zajímavým případem, který jsme se po mnoho předchozích let snažili ovlivnit všemi dostupnými léčebnými postupy, ale vždy jen s malou úspěšností, byl muž se Schnitzlerovým syndromem. První úspěšná léčba tohoto onemocnění byla popsána až v roce 2006. Detailní popis tohoto případu s vyhodnocení jednotlivých léčebných alternativ a bohatou zobrazovací dokumentací byl publikován v prosincovém čísle časopisu Vnitřní lékařství (2008).

Charakteristika Schnitzlerova syndromu

V roce 1974 Schnitzler se spoluautory popsal pět pacientů s chronickou kopřivkou (urtikariální vaskulitidou), spojenou s kostními změnami (kombinace hyperostózy a osteolýzy), s lymfadenopatií a s přítomností monoklonálního imunoglobulinu třídy Ig M. V následujících letech se objevily další podobné případy, dominantně popsané evropskými autory, jako by tato nemoc byla častější v Evropě než v Americe. Kritéria této nemoci uvádíme v tabulce č. 1. Schnitzlerův syndrom je nutno mít na zřeteli vždy při diferenciální diagnostice chronických kopřivkových projevů a teploty nejasného původu.

Dominujícím příznakem jsou kopřivkové morfy. Histologické nálezy z kožních morf jsou v literatuře nejčastěji popisovány jako neutrofilní urtikarie. Při použití imunofluorescenčního vyšetření byla popsána imunoreaktivní depozita typu Ig M stejného isotopu, jaký má monoklonální imunoglobulin. Je tedy pravděpodobné, že tato depozita mohou spouštět lokální zánětlivou reakci, která pak způsobí kopřivkovou morfu.

U Schnitzlerova syndromu byla opakovaně zjištěna zvýšená plazmatická koncentrace interleukinu-6 (IL-6), který je zásadní pro proliferaci plazmocytů a je také reaktantem akutní fáze. Zvýšená hodnota IL-6 zřejmě způsobuje trvale zvýšenou hodnotou CRP a anémii chronických chorob, které tento syndrom také provázejí.

Tabulka 1

Diagnostická kritéria Schnitzlerova syndromu

Kopřivkové projevy jsou popisovány jako erytematózní makulopapulózní ložiska až plaky červeného zbarvení, od 0,5 po 10 i více cm v průměru, někdy splývající. Všechna ložiska mají stejnou barvu i tvar. Denně se mohou objevovat nové výsevy, trvají 12 až 36 hodin a potom pomalu mizí. Morfy postihují v popsaných případech trup a končetiny, zatímco hlava a krk bývají ušetřeny a stejně tak chodidla a ruce

Intermitentní subfebrilie a febrilie jsou popisovány jako kardinální symptom nemoci. Bolesti kostí jsou popisovány u 59 % nemocných a často jsou ještě doplňovány bolestmi kloubů, které však nevedou k jejich deformacím ani k destrukci. Kostní bolesti jsou nejčastěji popisovány v oblasti pánve a v kosti holenní. Stehenní kosti, paže, předloktí a klíční kosti jsou postihovány méně často. Mimoto pacienti občas popisují bolesti kyčelních a kolenních kloubů, bolesti zápěstí či loketních kloubů.

Zvýšení kostní denzity je nejčastějším radiologickým nálezem. V oblastech zvýšené kostní denzity jsou často pociťovány bolesti. Scintigrafie skeletu pomocí technecium-pyrofosfátu odhalí ložiska se zvýšenou kostní přestavbou. Hmatná lymfadenopatie byla popsána u 50 % nemocných a hepatosplenomegalie u 33 % nemocných. Při bioptickém vyšetření uzlin byly u těchto nemocných popsány jen nespecifické zánětlivé změny.

Monoklonální imunoglobulin třídy Ig M patří do definice této nemoci. U 89 % nemocných se jedná o Ig M kappa. Koncentrace monoklonálního imunoglobulinu typu Ig M je obvykle při stanovení diagnózy nízká, u 67 % popsaných případů byla pod 10 g/l. Koncentrace monoklonálního imunoglobulinu zůstává stabilní nebo se pozvolna v průběhu času zvyšuje, obvykle o 0,5–1,0 g/l za rok. Vyšší hodnoty vyvolávají podezření na transformaci ve Waldenströmovu makroglobulinémii.

Trvale zvýšená hodnota sedimentace erytrocytů je charakteristickým laboratorním nálezem, stejně tak zvýšená hodnota CRP. Trombocytóza a anémie, odpovídající anémii chronických chorob, je popisována u 10 % nemocných.

Vlastní kasuistika

Náš nemocný byl bez zdravotních potíží až do toku 1989, kdy jej začaly trápit výsevy kopřivky. Závěr všech lékařů, které navštívil, zněl: „urtika nejasného původu“. V roce 1995 byla zjištěna vysoká sedimentace a následné vyšetření prokázalo monoklonální imunoglobulin typu Ig M, a to byl důvod, proč byl poslán na naši kliniku. V roce 1996, po všech vyšetřeních a hledání podobného případu v literární databázi Medline jsme stanovili diagnózu Schnitzlerova syndromu. V průběhu téměř deseti let jsme testovali všechny v literatuře uváděné léčebné postupy, vždy jen s částečným a časově omezeným přínosem.

V roce 2006 se objevily zprávy o značném efektu preparátu anakinra (Kineret), což je antagonista receptoru pro interleukin-1. V literatuře jsme našli informaci o osmi pacientech léčených tímto lékem s excelentním účinkem. Také náš pacient měl ihned od počátku této léčby (100 mg denně subkutánně) okamžitou úlevu od potíží (viz obr. 1–3). Nyní je již přes měsíc na udržovací léčbě, při dávkách 100 mg denně je zcela bez kožních projevů a laboratorních příznaků (normální hodnoty hemoglobinu a CRP). Díky vymizení urtiky při aplikaci přípravku Kineret mohla být ukončena symptomatická léčba Prednisonem, který jako jediný z dříve použitých léků dlouhodobě mírnil úporné a velmi obtěžující svědění. Upravil se steroidní diabetes mellitus, dříve vyžadující kompenzaci inzulinem, nyní stačí ke kompenzaci dieta.

Případ lze zobecnit…

Uvedeným příkladem ilustrujeme pestrost a četnost patologických stavů souvisejících s monoklonálním imunoglobulinem. Případ lze zobecnit na konstatování: Máme-li nejasný patologický stav, měli bychom vždy vyšetřit přítomnost monoklonálního imunoglobulinu. A pokud jeho přítomnost potvrdíme, měli bychom hledat souvislost mezi nalezeným patologickým stavem a monoklonálním imunoglobulinem s pomocí literární databáze. V mnoha případech se bude jednat o výjimečné případy. Informace o léčbě těchto výjimečných případů je pak nutno hledat v publikovaných popisech případů či testovat se souhlasem nemocného nové léčebné postupy, takzvanou léčbu off-lable. Velmi vzácně se vyskytující nemoci nemohou být předmětem zkoumání klinických studií. Registrace léku pro tyto nemoci nemohou být tedy obsaženy v SPC dokumentaci, a přitom je nutné tyto choroby také léčit. Proto ani Schnitzlerův syndrom nebude v registrační dokumentaci léčiv.

Tuto skutečnost je pak třeba prodiskutovat s revizními lékaři pojišťoven a domluvit se na léčbě, pro kterou nelze najít standardní doporučení. Uvedeného muže po mnoho let úporně sužovalo svědění kůže, rušilo jej při denních aktivitách i spánku, trápily jej bolesti kostí. Teprve podání léčby off-lable zlepšilo výrazně kvalitu jeho života a on konečně, po mnoha letech, začal žít opět normálním životem.

Poděkování

Se žádostí o schválení této zcela výjimečné léčby jsme se obrátili na ředitele VZP, který ji schválil. Chceme proto poděkovat panu MUDr Pavlu Horákovi, CSc., MBA, řediteli VZP, za velmi vstřícný přístup vedení Všeobecné zdravotní pojišťovny při zajišťování úhrady léčby preparátem anakinra – Kineret, pro dlouhodobě trpícího člověka.

Zdroj: