Screening infekce HCV: máme důvod ke změně?

SOUHRN

Formou přehledového článku jsou uvedena základní epidemiologická data o infekci virem hepatitidy C (HCV), o něž se opírají screeningové strategie používané v různých zemích světa. Rozbor situace v České republice vede k odůvodnění, proč v současné době je zvolenou strategií screening založený na znalosti rizika expozice viru hepatitidy C. Podrobně je rozebrána role lékařů primární péče a specialistů v otázkách spojených se screeningem HCV.

Klíčová slova: infekce HCV, screening

SUMMARY

This review summarizes the crucial epidemiological data concerning the hepatitis virus C (HCV) infection forming the basis of screening strategies in countries throughout the world. Analysis of the situation in the Czech Republic shows why the currently applied strategy is founded in the knowledge of risk of HCV exposure. The role of primary care physicians and specialists in the screening for HCV infections is discussed in detail.

Key words: HCV infection, screening

ÚVOD

Virem hepatitidy C (HCV) je v současné době na celém světě infikováno kolem 170 milionů osob. Poslední a dosud jediný sérologický průzkum provedený v roce 2001 v České republice prokázal prevalenci reaktivity anti‑HCV protilátek u 0,2 % vyšetřeného populačního vzorku.¹ V ekonomicky vyspělých zemích je HCV hlavní příčinou vzniku jaterní cirhózy a hepatocelulárního karcinomu. Jaterní cirhóza při chronické infekci HCV je jednou z nejčastějších indikací k transplantaci jater.^2–4

Do roku 2011 se datuje začátek zcela nové éry léčby chronické infekce HCV. V tomto roce na trh pronikly první přípravky ze skupiny přímo působících virostatik (direct‑acting antiviral, DAA), které zcela změnily pohled nejen na léčbu infekce HCV, ale i na mnoho dalších okolností souvisejících s touto infekcí. Dramatický přínos DAA spočívá v tom, že tyto přípravky znamenaly významné zvýšení účinnosti léčby, zkrácení její celkové délky a významné snížení výskytu nežádoucích účinků. V prvním, velmi krátkém období se DAA kombinovala s pegylovaným interferonem a s ribavirinem, účinnost této „trojkombinace“ se pohybovala kolem 85 %. V dalším období začala být jednotlivá DAA kombinována mezi sebou (hovoříme o bezinterferonových režimech) a účinnost léčby tímto postupem dále stoupla; u většiny dnes dostupných bezinterferonových režimů přesahuje 95 %. Měřítkem úspěchu léčby je tzv. setrvalá virologická odpověď (SVR), která je definována jako negativní sérová HCV RNA ve 12. týdnu po skončení protivirové léčby (SVR12). Je třeba zdůraznit, že u pacientů takto klasifikovaných není přítomna žádná, ani reziduální RNA v krvi či v hepatocytech. Jde opravdu o úplné zbavení lidského hostitelského organismu viru. V tom je obrovský rozdíl proti infekcím virem hepatitidy B (HBV) či virem lidského imunodeficitu (HIV). Další prokázanou skutečností je to, že u velké většiny osob se SVR dochází k významné regresi jaterní fibrózy i jaterní cirhózy.⁵

Vzhledem k těmto okolnostem je v posledních letech stále častěji diskutována problematika identifikace VŠECH osob infikovaných virem a otázka časného zahájení protivirové léčby. Problematika je akcentována i tou skutečností, že za splnění určitých podmínek (a identifikace všech infikovaných osob – a jejich časná léčba mezi tyto podmínky patří) lze uvažovat dokonce o eradikaci HCV.

Přirozený průběh infekce virem hepatitidy C (HCV) ukazuje obr. 1.

Akutní infekce HCV je většinou asymptomatická nebo proběhne pod zcela nespecifickým obrazem, kdy jedinými příznaky mohou být únavnost, nechutenství, tlaky v pravém podžebří. Ikterických forem akutní hepatitidy C bývá ve velkých sestavách méně než 10 %. Důsledkem je chronická infekce, která po různě dlouhé době může vést ke vzniku jaterní cirhózy s vysokým rizikem vzniku hepatocelulárního karcinomu (HCC). Roční incidence se pohybuje v rozmezí 2–5 %. Infekce HCV a její důsledky jsou nyní nejčastější indikací k transplantaci jater, HCV je také hlavní příčinou rozvoje hepatocelulárního karcinomu. Podle nejrůznějších modelů se budeme v následujících letech setkávat s jaterní cirhózou a s HCC při infekci HCV stále častěji, odhady nárůstu se pohybují až v řádu desítek procent během nejbližších desetiletí. Data z retrospektivních i z prospektivních studií ukazují, že přibližně u 20–30 % osob s infekcí HCV se během dvaceti vyvine let jaterní cirhóza a 5 % z nich v přímé souvislosti s infekcí HCV zemře.

CESTY PŘENOSU HCV

Infekce HCV patří mezi infekce přenosné krví. Proto již velmi brzy po identifikaci viru v roce 1989 bylo ukázáno, že největší prevalence anti‑HCV protilátek (sérologický ukazatel expozice viru hepatitidy C) je mezi osobami, které v minulosti přijaly krevní derivát od infikovaného dárce, mezi uživateli injekčních drog – aktivními i s touto zkušeností v anamnéze – a mezi hemofiliky.^6–8 Prevalence anti‑HCV protilátek se v těchto skupinách pohybuje v závislosti na mnoha socioekonomických a medicínských faktorech (užívání jednorázového instrumentária, příspěvkové vs. bezpříspěvkové dárcovství krve apod.) v různých zemích světa mezi 30 a 90 %. Nižší úroveň prevalence anti‑HCV protilátek (10–30 %) byla prokazována koncem dvacátého století mezi osobami zařazenými do pravidelného dialyzačního léčení. Uplatňování přísných preventivních opatření v hemodialyzačních střediscích vedlo k významnému snížení incidence a postupně i prevalence v této ohrožené populaci. Prevalence anti‑HCV protilátek v rozmezí 1–10 % bývá udávána ve skupině osob s rizikovým sexuálním chováním a mezi osobami sdílejícími domácnost s osobou infikovanou HCV. Nicméně i zde jsou velké regionální rozdíly a země střední Evropy, Českou republiku nevyjímaje, se pohybují spíše při nižší hranici uváděného rozmezí.⁹ Chronická infekce HCV podléhá povinnému hlášení do systému EPIDAT a v posledních letech se počet nově hlášených případů pohybuje kolem 800.

Na snížení incidence infekce HCV v České republice mělo největší vliv zavedení testování dárců krve na přítomnost anti‑HCV protilátek v roce 1992. Tím došlo k výraznému poklesu incidence potransfuzní hepatitidy C. Podle údajů amerického Úřadu pro kontrolu a prevenci nemocí (Center for Disease Control, CDC) 55 % ze všech osob infikovaných HCV uvedlo v dotazníkové akci expozici dvěma rizikovým faktorům přenosu infekce HCV: nitrožilní aplikaci drog, přijetí krevního derivátu před rokem 1992; 45 % osob si žádného rizikového faktoru nebylo vědomo.¹⁰ Do této skupiny pravděpodobně patří osoby infikované při urgentní hemodialýze, osoby infikované vertikálně od matky, při užívání drog jinou než nitrožilní technikou (např. šňupání), při amatérském tetování, při poranění infikovanou jehlou (zdravotničtí pracovníci), osoby vystavené invazivním lékařským procedurám (chirurgické výkony před objevem viru a zavedením preventivních opatření, endoskopická gastroenterologická vyšetření, kardiologické invazivní metody, urologická či gynekologická endoskopie).

Infekce HCV nepatří mezi typické infekce přenosné pohlavní cestou, nicméně mezi osobami promiskuitními (≥ 25 partnerů za život) je prevalence infekce HCV asi 4,5krát vyšší než v běžné populaci. Sumární přehled rizikových faktorů přenosu infekce HCV ukazuje obr. 2.

SCREENINGOVÁ STRATEGIE

Od poloviny devadesátých let minulého století je screeningová strategie vyhledávání osob infikovaných virem hepatitidy C založena na zmíněných známých rizikových faktorech přenosu HCV. Screening, tj. testování anti‑HCV protilátek, je indikován v těchto skupinách:⁵

• osoby, které přijaly krevní derivát před rokem 1992;

• osoby, které někdy užívaly nitrožilně drogy, a to i jednorázově;

• osoby, které někdy v životě absolvovaly hemodialýzu – osoby v pravidelném dialyzačním léčení i s krátkodobou dialýzou;

• osoby, které přijaly koagulační faktory derivované z lidské plazmy před rokem 1987 (hemofilici);

• osoby někdy v minulosti náhodně, jednorázově exponované riziku přenosu HCV – poranění injekční jehlou, osoby žijící s infikovanou osobou v jedné domácnosti, rizikový pohlavní styk;

• osoby mající jiné jaterní onemocnění;

• osoby diagnostikované jako HIV pozitivní.

Problém této tzv. rizikové screeningové strategie založené na vztahu znalosti rizikového faktoru přenosu infekce a expozice konkrétní osoby spočívá v tom, že velká část skutečně infikovaných osob nemá znalosti jednoho či druhého parametru, a nemůže si proto oba momenty spojit tak, aby sama požadovala příslušné screeningové vyšetření. Odhaduje se, že tento kritický moment se týká 50–80 % všech infikovaných osob. Přirozeně do této skupiny patří i aktivní nitrožilní uživatelé drog, kteří si v řadě případů jsou rizika vědomi, či dokonce o sobě vědí, že jsou pozitivně testováni na anti‑HCV protilátky, ale vzhledem ke své závislosti o žádnou léčbu nestojí, nemají o ni zájem. Studie ze Spojených států amerických ukázala, že 72 % pozitivně testovaných nitrožilních uživatelů drog nemá zájem o žádné další návazné procedury či terapii.¹⁰ Bohužel, problém není jenom na straně pacientů, ale je i na straně lékařů. Povědomí obecné lékařské veřejnosti o infekci HCV je ve většině zemí, a v České republice rovněž, poměrně chabé. Klíčové charakteristiky infekce, jako je právě cesta šíření HCV, jsou poměrně dobře známé, ale jejich užití v každodenní praxi je nedostačující. Jinak řečeno: anamnestický údaj expozice některému ze zmíněných rizik nevede příslušného lékaře k indikaci screeningového vyšetření, tj. ke stanovení anti‑HCV protilátek. Další krok – interpretace nálezu anti‑HCV reaktivity/pozitivity – bývá rovněž často špatný („prodělal jste hepatitidu C“), informace o možnostech protivirové léčby jsou běžně sporadické či přímo zavádějící („stejně se to nedá léčit“, „léčba je nesnesitelná a neúčinná“ a „léčba je nebezpečnější než samotná choroba“).¹¹

Další bariéru ve snaze stanovit diagnózu infekce HCV lze spatřit i v tom, že řada pacientů je po stanovení diagnózy stigmatizována – je omezováno jejich pracovní zařazení, je jim odmítáno ošetření stomatologické, gynekologické apod. Všechny tyto zkušenosti jsou dnes předmětem mnoha diskusí na sociálních sítích, a proto i osoba, která pojme podezření, že by mohla do některé z výše zmíněných rizikových skupin patřit, si vyšetření velmi rychle rozmyslí. Klíčovou roli v tomto ohledu mají lékaři první linie, praktiční lékaři, pediatři, gynekologové. Oni by měli být těmi lékaři, kteří odhalí expozici některému rizikovému faktoru přenosu krví přenosné infekce u konkrétního pacienta, kteří ho objektivně poučí o možných rizicích plynoucích z pozdní diagnózy, a naopak jej informují o přínosu a variantách postupu v časných fázích nemoci.

PŘÍNOSY TESTOVÁNÍ A NÁSLEDNÉ PÉČE

Stanovení diagnózy infekce HCV by mělo vést ke komplexnímu přístupu k dané infikované osobě. Součástí komplexního přístupu musí být:¹²

• dispenzarizace u specialisty;

• snaha o změnu životosprávy – omezení konzumace alkoholu, snížení tělesné hmotnosti;

• odhalení a správná léčba dalších onemocnění, která mohou zhoršovat průběh infekce HCV (diabetes mellitus, koinfekce virem hepatitidy B [HBV], HIV atd.);

• poučení o epidemiologických rizicích, vakcinace pacienta proti virové hepatitidě A (VHA), virové hepatitidě B (VHB).

Všechna tato opatření mají za cíl omezit negativní dopady jak na infikovanou osobu, tak i na její bezprostřední okolí (přenos HCV). Klíčovým opatřením je přirozeně volba správného léčebného postupu v každém individuálním případě. Dlouhodobý přínos účinné terapie a vyléčení infekce HCV je nezpochybnitelný. Existují dlouhodobé studie ukazující mnoho pozitiv spojených s dosažením setrvalé virologické odpovědi 12 týdnů po ukončení léčby (SVR12) (obr. 3).¹³

Jednoznačně dochází k poklesu mortality v důsledku onemocnění jater a k poklesu počtu transplantací jater pro jaterní cirhózu, ke snížení incidence hepatocelulárního karcinomu a také ke zlepšení kvality života.¹³

MOŽNOSTI PROTIVIROVÉ LÉČBY

V současné době jsou dostupné obecně dvě varianty protivirové terapie:⁵

I. Režimy obsahující pegylovaný interferon (PEG‑IFN), ribavirin (RBV) a přímo působící virostatikum (DAA). Jedná se o léčebný postup, který v roce 2016 jednoznačně ustupuje do pozadí. Ve světle možnosti podat bezinterferonový režim, viz dále, je použití této trojkombinace akceptovatelné pouze u osob, které mají minimálně 80–85% pravděpodobnost dosažení SVR12. Indikace a vedení těchto režimů patří do rukou specialisty gastroenterologa či infekcionisty.

II. Režimy bezinterferonové, kombinující přímo působící virostatika několika tříd.

V tomto případě se jedná o režimy, které neobsahují PEG‑IFN a řada z nich ani RBV. Obě tyto látky přitom byly nositeli mnoha nežádoucích účinků předchozí varianty léčby. Bezinterferonové režimy nejenže nemají prakticky žádné nežádoucí účinky, ale celková doba léčby je kratší, většinou 12 nebo 24 týdnů, a mají účinnost (SVR12 v %) přesahující 97 %. Jejich základní nevýhodou je vysoká cena, což má v ČR dva základní důsledky: režimy jsou hrazeny plátci zdravotní péče v definovaných centrech pro léčbu hepatitidy C a jsou dostupné přednostně pro pacienty s pokročilou jaterní fibrózou, cirhózou a pro pacienty v peritransplatačním období (v této poslední indikaci je léčba vedena v transplantačních centrech).

ÚVAHY O NOVÉ SCREENINGOVÉ STRATEGII

V posledních letech se v souvislosti se všemi výše zmíněnými faktory začíná mluvit o změně screeningové strategie. Zdá se, že současná strategie založená na znalosti a identifikaci rizikových faktorů – rizikových skupin ohrožených infekcí HCV – není dostatečně účinná. Obecně vzato, dalším možným screeningovým přístupem je screening populační, kdy je vyšetřována buď plošně celá populace daného regionu, nebo její podskupina nějakým způsobem definovaná. Modelovým případem populačního screeningu infekce HCV se stala doporučení amerického CDC z roku 2012, takže si jich všimneme trochu podrobněji.¹²

Americký CDC na základě jím vedených dlouhodobých studií o prevalenci anti‑HCV protilátek v různých věkových skupinách testoval základní parametry u různých věkových kohort (tab. 1).

Po analýze epidemiologických faktorů následovalo podrobné hodnocení nákladové efektivity a srovnání obou strategií screeningu (tj. rizikový vs. populační screening u skupiny definované rokem narození). Všechny tyto analýzy vedly k tomu, že jako ideální skupina, která by měla být vystavena populačnímu screeningu, byla definována skupina osob narozených v letech 1945–1965 (tzv. baby boomers). V takto definované populační skupině byla prevalence anti‑HCV protilátek 3,25 % (95% CI 2,80–3,76) a tyto infikované osoby představují celkem 76,5 % osob v tuto chvíli žijících a infikovaných HCV (za předpokladu, že alespoň 75 % osob anti‑HCV pozitivních je také HCV RNA pozitivních). Je pozoruhodné, že nákladová efektivita byla příznivá, i když krátkodobé náklady na kombinaci testování anti‑HCV (screeningová metoda) v dané kohortě a dále léčebné výlohy na DAA jsou přirozeně ze všech ostatních kombinací nejvyšší. Pozitivum tohoto přístupu spočívá v tom, že u pacientů s onemocněním diagnostikovaným v časných fázích, kteří podstoupí vysoce účinnou léčbu kombinací DAA s účinností převyšující 97 %, infekce HCV nebude během let progredovat do jaterní cirhózy se všemi komplikacemi (HCC, transplantace apod.), a tím v dlouhodobém pohledu dojde k úspoře nákladů.

JE ČAS NA ZMĚNU SCREENINGOVÉ STRATEGIE V ČESKÉ REPUBLICE?

V České republice je situace v mnoha ohledech jiná než ve Spojených státech amerických, takže automatické přenesení strategie amerického CDC do našich podmínek není pravděpodobně úplně ideálním přístupem. Jedná se především o tu skutečnost, že naše populace je z hlediska prevalence infekce HCV mnohem méně prozkoumána nežli populace USA. Jde přitom o klíčový problém. Pokud se zamyslíme nad způsoby přenosu HCV a zasadíme je do místních časoprostorových podmínek, dojdeme k mnoha rozdílům, například:

• Prakticky v celé historii ČR byl uplatňován většinově princip „bezpříspěvkového dárcovství krve“. Potransfuzních hepatitid C je pravděpodobně méně než v západních zemích. Tento moment spolu s existencí železné opony a s mnohem menším počtem nitrožilních uživatelů drog ve srovnání se západními státy vedl zcela prokazatelně k tomu, že celková prevalence infekce HCV v naší populaci je výrazně menší než v USA. I když je pravda, že dosud udávaná a v úvodu zmíněná prevalence anti‑HCV 0,2 % bude nejspíše lehce podhodnocena.

• Osoby narozené v USA v letech 1945–1965 jsou lidé, kteří se narodili do období těsně po druhé světové válce, po válce v Koreji, narodili se do rodin, jejichž členové těmito konflikty často prošli, což samo o sobě znamená významně větší riziko krví přenosných infekcí, včetně HCV (přenosy v rámci rodiny). Mnozí z generace „baby boomers“ se v dalších letech zúčastnili války ve Vietnamu (mezi válečnými veterány je asi 200 000 osob infikovaných HCV).

• Uvažovat můžeme i o větším riziku přenosů při rozmachu invazivní medicíny v padesátých a šedesátých letech minulého století (srdeční katetrizace, rozmach chirurgie apod.). U nás k podobnému rozmachu došlo o přibližně dvacet let později.

Rozdílů tedy existuje velké množství a těmi lze vysvětlit, proč je epidemiologie HCV jednotlivých regionů velmi odlišná a poznatky a zkušenosti získané u jedné populace nelze automaticky přenést jinam. Velmi podstatným momentem, který úvahy o screeningu musí modifikovat, je dosavadní princip dostupnosti vysoce účinných bezinterferonových režimů. Stávající princip prioritizace, tj. přednostního přístupu k těmto režimům pro pacienty s nejpokročilejšími stadii onemocnění, je uplatňován nejen v ČR, ale i v řadě západních zemí a je také součástí platných odborných doporučených postupů. Jsem přesvědčen, že to je i jeden z hlavních momentů, proč není podobná strategie populačního screeningu uplatňována v žádné zemi Evropské unie. V důsledku všech těchto charakteristik a problémů panuje v naší odborné veřejnosti v současné době názor, že dosud nemáme dostatek podkladů ke změně screeningové strategie, a proto naší snahou je a bude důsledné uplatňování strategie screeningu založené na znalosti rizika přenosu.

DOPORUČENÝ POSTUP SCREENINGU INFEKCE HCV

Algoritmus screeningu infekce HCV spolu s vymezením rolí lékařů primární péče a specialistů ukazuje, že prvním a nejdůležitějším krokem je pojmout podezření, že by vyšetřovaná osoba mohla být ohrožena krví přenosnou infekcí (obr. 4).

Kromě toho je třeba ještě uvažovat o infekci HCV u osob se zvýšenými hodnotami jaterních testů, především se zvýšenou aktivitou alaninaminotransferázy (ALT). Pokud se tedy v anamnéze nebo v laboratorním vyšetření tyto parametry objeví, představuje to indikaci k vyšetření anti‑HCV protilátek (screeningový marker infekce HCV). V širším kontextu je třeba ale uvažovat i o screeningu dalších krví přenosných infekcí, tedy HBV a HIV. Pokud je výsledek vyšetření anti‑HCV protilátek negativní, je pravděpodobnost, že by vyšetřovaná osoba byla někdy v kontaktu s virem hepatitidy C, prakticky nulová a infekci HCV můžeme reálně vyloučit. Takzvané séronegativní případy infekce HCV jsou popisovány pouze v populaci HIV pozitivních osob. V případě, že je výsledek vyšetření anti‑HCV protilátek reaktivní, tj. pozitivní, je před námi osoba, která byla viru hepatitidy C někdy exponována. Odlišení dalších tří situací již není třeba provádět u lékaře první linie, ale u specialisty gastroenterologa či infektologa, kde by tyto osoby tedy měly podstoupit specializované vyšetření.

ZÁVĚR

Dosavadní metoda rizikového screeningu, tj. screeningového vyšetřování osob, které byly vystaveny definovanému riziku přenosu infekce HCV, se jeví jako méně efektivní přístup proti screeningu populačnímu – tj. ve skupině definované rokem narození ohrožené populace. Tento druhý přístup se od roku 2012 uplatňuje v USA. V současné době nemáme v ČR dostupná data, o která by se podobná strategie mohla opřít. Je otázkou, zda vzhledem k epidemiologické situaci v ČR odlišné od situace v jiných zemích, a obzvláště ve srovnání s USA, můžeme k podobné změně strategie dospět v blízké budoucnosti. V České republice je tedy nadále prosazovanou metodou screeningu tzv. rizikový screening. Klíčovou roli v efektivitě této screeningové strategie mají lékaři primární péče, kteří by v rámci jimi poskytované komplexní péče měli v indikovaných případech pojmout podezření na možnost infekce a indikovat vyšetření anti‑HCV protilátek jako základního markeru expozice viru.

LITERATURA

1. Němeček V. Sérologický přehled ČR v roce 2001 – virová hepatitida A, B, C. Zprávy CEM 003;12 (příloha 1):55–61.

2. World Health Organization. Global alert and response (GAR). Hepatitis C http://www.who.int/csr/disease/hepatitis/whocdscsrlyo2003/ en/index4html

3. Perz JF, Armstrong GL, Farrington LA, et al. The contributions of hepatitis B virus and hepatitis C virus infections to cirrhosis and primary liver cancer worldwide. J Hepatol 2006;45:529–538.

4. Kanwal F, Hoang T, Kramer JR, et al. Increasing prevalence of HCC and cirrhosis in patients with chronic hepatitis C virus infection. Gastroenterology 2011;4:1182–1188.

5. Urbánek P, Husa P, Šperl J, et al. Standardní diagnostický a terapeutický postup chronické infekce virem hepatitidy C. Gastroent Hepatol 2015;69:455–471.

6. Chak E, Talal A, Sherman K, et al. Hepatitis C virus infection in USA: an estimate of true prevalence. Liver Int 2011;31:1090–1101.

7. Southern WN, Drainoni ML, Smith BD, et al. Hepatitis C testing practices and prevalence in a high‑risk urban ambulatory care setting. J Viral Hepat 2011;18:474–481.

8. Armstrong GL, Wasley A, Simard EP, et al. The prevalence of hepatitis C virus infection in the United States, 1999 through 2002. Ann Intern Med 2006;144:705–714.

9. CDC. Recommendations for prevention and control of hepatitis C virus (HCV) infection and HCV‑related chronic disease. MMWR 1998;47(No. RR–19).

10. Hagan H, Campbell J, Thiede H, et al. Self‑reported hepatitis C virus antibody status and risk behavior in young injectors. Public Health Rep 2006;121:710–719.

11. Kallman JB, Arsalla A, Park V, et al. Screening for hepatitis B, C and non‑alcoholic fatty liver disease: a survey of community‑based physicians. Aliment Pharmacol Ther 2009;29:1019–1024.

12. CDC. Recommendations for the Identification of Chronic Hepatitis C Virus Infection Among Persons Born During 1945–1965. MMWR 2012;61(No. RR‑4).

13. Morgan TR, Ghany MG, Kim HY, et al. Outcome of sustained virological responders with histologically advanced chronic hepatitis C. Hepatology 2010;52:833–844.

Zdroj: