Přeskočit na obsah

Sekundárně progresivní roztroušená skleróza v kontextu nových dat

Společnost Novartis uspořádala počátkem března 2020 odborné sympozium, které se věnovalo novinkám v oblasti sekundárně progresivní roztroušené sklerózy (SP RS). U pacientů s touto formou RS doposud není v klinické praxi v ČR hrazený léčivý přípravek, jenž by byl specificky indikován pro případ progrese disability nezávisle na relapsech. Siponimod (Mayzent) byl již v Evropě schválen pro pacienty s aktivní SP RS a je otázkou stanovení ceny a úhrady, kdy se dostane do českých RS center. Sympoziu předsedal MUDr. Marek Peterka (Neurologická klinika FN Plzeň).


První přednášející doc. MUDr. Dana Horáková, Ph.D. (Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd 1. LF UK a VFN, Praha), představila aktuální pohled na sekundárně progresivní RS.

„Všichni, kdo léčíme roztroušenou sklerózu, se setkáváme s typickými průběhy RS. U 80 až 85 procent pacientů vídáme v prvních letech remitentní‑relabující stadium, které po různě dlouhé době přechází do chronické sekundární progrese. Asi u deseti až patnácti procent má formu primárně progresivní, kde se disabilita stupňuje bez přítomnosti atak. Méně než pět procent pacientů vykazuje progredující – relabujícící průběh,“ uvedla problematiku podle Lublinova schématu (Neurology 1996) doc. Horáková. „Dojde však u všech pacientů skutečně ke zhoršení stavu? Má vůbec zařazení pacienta do subtypu praktický význam?“ položila si dvě otázky, na něž následně hledala odpovědi.

Podle švédské kohortové studie z r. 2012 (Skoog, Brain 2012) ve skupině 307 neléčených pacientů sledovaných od 50. let 20. století mělo po 40 letech trvání nemoci ještě 22 procent nemocných neprogresivní průběh RS a po 50 letech bylo celých 14 procent bez progrese. Podle dalších studií z let 2006–2014 asi 40 procent pacientů s RR RS přechází do SP RS během šesti až deseti let od začátku onemocnění s mediánem doby přechodu v rozpětí 10–21 let. Velmi citovanou je práce Leray (Brain 2010), podle níž dochází k akumulaci disability do EDSS 3 v širokém časovém rozpětí mezi 2–22 lety, po níž následuje progrese disability do stupně 6 v podstatě konstantní rychlostí. „Toto zjištění v nás vzbuzovalo určitý terapeutický nihilismus,“ komentovala doc. Horáková. Články posledních let ale ukazují, že léčba má význam i v progresivní fázi nemoci. Jedním z takovýchto článků je analýza Tomáše Kalinčíka, která na základě dat z MSBase (Brain 2017;140(9):2426–2443) ukázala, že léčba má smysl i nad EDSS 3 a léčbou lze zpomalit progresi i u SP RS.

Rozdílnou progresi disability demonstrovala doc. Horáková na datech studie ASA, která probíhá na Neurologické klinice 1. LF UK a VFN již déle než 20 let.

Během posledních 20 let bylo jasně prokázáno, že s prvními příznaky RS, přestože převládají zánětlivé změny, dochází současně k neurodegeneraci a atrofizaci mozkové tkáně, které se v čase zvýrazňují. S dobou trvání sice ubývá zánětlivých změn, nicméně zánět je přítomen i v pozdních fázích nemoci, pouze mění svůj charakter. Podle Lassmanna (MSJ 2017) ve fázi časné RR RS dominují změny adaptivního imunitního systému, dochází k přestupu imunitních buněk přes hematoencefalickou bariéru a vzniku nových zánětlivých lézí v CNS. Postupně však nastává tzv. kompartmentalizace zánětu (uzavření za hematoencefalickou bariéru), což vede k difuznímu poškození, ke kortikální demyelinizaci, k pomalé expanzi již existujících lézí (progresivní RS). V pozdně progresivní fázi RS se přidává i věkem podmíněná neurodegenerace, cévní komorbidity, a to ústí v difuzní poškození.

Diagnostickým problémem SP RS je neexistence „magické čáry“ mezi RR RS a SP RS. Definic sekundární progrese je několik a společná jim je charakteristika SP RS jako onemocnění s progredující disabilitou s občasnými relapsy (po nichž se neurologický nález zpravidla neupraví ad integrum) nebo zcela bez nich.


Profily pacientů se SP RS

Doc. Horáková upozornila na dva profily pacientů s nárůstem disability nezávisle na akutních (neurologických) událostech. První z nich jsou pacienti s nediagnostikovanou SP RS (zhruba čtyřicetiletí, diagnostikovaní před více než pěti lety), u nichž dochází k postupné akumulaci disability (zhoršená chůze, únava, poruchy vizu, dysestezie, parestezie, poruchy kognice), což vede k zhoršení zaměstnatelnosti a ke zhoršení sociální situace. Objevuje se závislost na partnerech či dalších osobách, adaptace na prostředí. Pocity lze shrnout jako „frustrace a popření“. Druhým profilem jsou diagnostikovaní pacienti se SP RS, u nichž dochází k nenávratné ztrátě fyzických a kognitivních funkcí nezávisle na relapsech. Tito pacienti jsou starší 45 let, u nichž byla diagnóza RS stanovena před více než deseti lety. Disabilita spočívá v obtížích při chůzi, vysilující únavě, poruchách řeči, závratích, ztrátě zraku, v poruchách močového měchýře. Zaměstnání je obtížné, nemocní mají pocit osamění z omezeného sociálního kontaktu, jsou závislí na péči okolí. „Beznaděj, ztráta nezávislosti“ jsou charakteristické pocity. Doc. Horáková upřesnila, že pacientům zpravidla tolik nevadí občasné ataky, ale progredující disabilita a ztráta samostatnosti.

„Škála EDSS je v posuzování disability používána již více než dvacet let a pomáhá nám i při rozhodování, zda se jedná o sekundární progresi onemocnění,“ řekla doc. Horáková. Již při EDSS 3 a více je u 76 procent pacientů rozeznatelná progrese, u 70 procent nemocných je však SP RS v současné klinické praxi diagnostikována až při EDSS 6 a vyšší.


Definice SP RS

Johannes Lorscheider (Brain 2016) na základě dat z MSBase a nezávislého hodnocení tří neurologů uveřejnil definici SP RS, která je validní zejména pro klinické studie:

  • progrese disability o 1 stupeň EDSS u pacientů s EDSS ≤ 5,5 nebo o 0,5 stupně EDSS u ≥ 6,0 (bez přítomnosti relapsu),
  • minimální EDSS 4,0,
  • minimálně postižení pyramidového funkčního systému (stupeň 2),
  • konfirmovaná progrese za tři měsíce (včetně konfirmace postižení pyramidového funkčního systému).


Konsensus diagnózy sekundární progrese s nezávislými hodnotiteli činí 87 procent, ale definuje pacienty jako SP o tři roky dříve!

Při posuzování progrese je nutno zohlednit pokles kognitivních funkcí, který u pacientů se značnou kognitivní rezervou nemusí být na první pohled patrný, ale zhoršení odhalí například Symbol Digit Modality Test.

Společnost Novartis vyvinula ve spolupráci se zkušenými neurology elektronický nástroj MSProDiscuss: MS Progression Discussion Tool, což je dotazník, který může pomoci lékaři stanovit pravděpodobnosti konverze do SP RS. Dostupný je na https://msprodiscuss.com.

O progresi svědčí i nálezy na MR, kde bývá patrné splývání lézí, jejich zvětšování i atrofie mozku.


Lze ovlivnit i SP RS

Průběh počátečních stadií RS (CIS a RR RS) lze ovlivnit podáváním systémové protizánětlivé léčby. Dojde‑li k uzavření hematoencefalické bariéry a ke kompartmentalizaci zánětu uvnitř CNS (s postupným přechodem do SP RS), je nutno používat přípravky, které se do CNS dostanou. V pozdní fázi progresivní RS by pomohly neuroprotektivní léčebné strategie, na jejichž vývoji se pracuje (Faissner, Nat Rew 2019). Doposud publikované práce prokazují, že nejrizikovějším faktorem v průběhu celé RS je absence léčby. Velmi zajímavě to dokládá práce Ruggera Capry (Mult Scler 2017), který porovnával pravděpodobnost dosažení EDSS 6 podle roku, kdy byla stanovena diagnóza. V letech 1980–1990 byla pravděpodobnost téměř 90%, ale v letech 2006–2010 bylo riziko sníženo o 46 procent (HR = 0,54; p = 0,02). Příčinou je jistě významně lepší terapeutické armamentárium a včasné zahájení léčby. Studie probíhala v MS centru v Brescii (Itálie) a sledováno bylo 1 324 pacientů.

J. William L. Brown (JAMA 2019) sledoval kumulativní riziko konverze RR RS do sekundární progrese u léčených a neléčených pacientů. Rozdíly byly statisticky vysoce významné ve prospěch léčených pacientů u všech sledovaných léčivých přípravků (glatiramer acetát, interferony beta, fingolimod, natalizumab a alemtuzumab).

Závěrem upozornila doc. Horáková, že nám zcela chybějí biomarkery pro predikci i diagnostiku konverze do SP RS. Stejně tak, jako je zapotřebí vyvinout nové biomarkery, stoupá potřeba vývoje nových léků, které budou reflektovat jinou imunopatogenezi u progresivních forem.


Siponimod a jeho klinická data

Prof. MUDr. Eva Kubala Havrdová, CSc. (Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd 1. LF UK a VFN, Praha), představila data ohledně klinické účinnosti a bezpečnosti siponimodu.

Siponimod je perorální selektivní modulátor receptoru pro sfingosin‑1‑fosfát (S1P1 a S1P5), který inhibuje výstup lymfocytů z lymfatických uzlin, a tím i vstup do CNS. Prochází snadno hematoencefalickou bariérou a již preklinická data ukázala, že může mít protizánětlivý účinek přímo v CNS.

Receptory S1P hrají významnou roli v imunitním systému i v CNS. Receptor pro S1P1 je všudypřítomný, jde o dominantní receptor na lymfocytech a nervových buňkách. Kontroluje (kromě jiných) výstup lymfocytů z lymfatických uzlin a ovlivňuje funkci astrocytů a mikroglie. Receptor pro S1P5 je přítomen ve slezině, v traktech bílé hmoty CNS (v oligodendrocytech) a v tkáních hematoencefalické bariéry. Pravděpodobně se podílí na myelinizaci a ovlivňuje prostupnost hematoencefalické bariéry. Siponimod působí jako vysoce účinný selektivní modulátor uvedených receptorů. Na rozdíl od fingolimodu, který má velmi podobný mechanismus působení, není prolék a nemusí být in vivo aktivován (viz tabulku).

Před zahájením léčby siponimodem je nutné určit genotyp cytochromu P450 2C9, protože ovlivňuje metabolizační aktivitu pacienta. Pacienti s genotypem CYP2C9*3*3 nesmějí siponimod užívat. U pacientů s genotypem CYP2C9*2*3 nebo *1*3 je doporučená udržovací dávka 1 mg denně (čtyři tablety à 0,25 mg). Doporučená udržovací dávka siponimodu u pacientů s ostatními genotypy CYP2C9 je 2 mg.

Vzhledem k možnému ovlivnění srdeční frekvence je nutné zpočátku titrovat dávku:

  • Den 1 a 2: 0,25 mg
  • Den 3: 0,5 mg
  • Den 4: 0,75 mg
  • Den 5: 1,25 mg
  • Den 6 a dále: 2,0 mg


Studie EXPAND

Do studie byli zařazeni starší pacienti s delším trváním RS a s vyšším stupněm disability, což jsou typické charakteristiky nemocných se SP RS. Studie EXPAND je randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III porovnávající účinnost a bezpečnost siponimodu oproti placebu u 1 651 pacientů se SP RS. Medián věku byl 49 let, průměrná doba od prvních příznaků RS byla 17 let, 64 procent pacientů nemělo dva roky před vstupem do studie relaps, medián EDSS činil 6,0 a jen u 21 procent pacientů byly přítomny gadolinium enhancující T1 léze. Pacienti byli randomizováni k aktivní léčbě vs. placebo v poměru 2 : 1.

Primárním cílem bylo snížení rizika progrese disability u celkové populace SP RS. Riziko dosažení tříměsíční potvrzené progrese disability (CDP, confirmed disability progression) u léčené skupiny v porovnání s placebovou skupinou (primární cíl) bylo sníženo o 21 procent (HR = 0,79; p = 0,013, 95% CI 0,65–0,95). Riziko dosažení šestiměsíční CDP bylo sníženo o 26 procent (HR = 0,74; p = 0,006, 95% CI 0,60–0,92).

U populace s aktivní SP RS (tj. u skupiny s aktuální terapeutickou indikací podle SPC) došlo k ještě výraznějším výsledkům. Riziko dosažení tříměsíční CDP bylo sníženo o 31 procent (HR = 0,69; p = 0,0094, 95% CI 0,53–0,91) a riziko šestiměsíční CDP bylo sníženo o 37 procent (HR = 0,63; p = 0,0040, 95% CI 0,47–0,86).

Dalším hodnoceným parametrem studie EXPAND byla roční míra relapsů (AAR), která u celkové populace SP RS poklesla o 55 procent u léčených v porovnání s placebem, u aktivní SP RS pak o 46 procent v porovnání s neléčenými pacienty. Kumulativní počet gadolinium enhancujících T1 lézí u pacientů s aktivní SP RS byl o 85 procent nižší u pacientů léčených siponimodem oproti placebové skupině (p < 0,0001) a průměrný počet nových nebo zvětšujících se T2 lézí byl u siponimodu o 80 procent nižší než u placeba (p < 0,0001). Bylo též pozorováno statisticky významné snížení rizika zhoršení kognitivních funkcí a zlepšení v testu SDMT.

Bezpečnostní profil siponimodu se ve studii EXPAND ukázal jako příznivý v porovnání s placebem. Vyšší byl výskyt například infekcí herpes zoster, což je předpokládaný jev, a zvýšení hodnot jaterních testů v porovnání s placebovou skupinou.


Léčba siponimodem – příběhy z klinické praxe

Kazuistiky konkrétních pacientů léčených v rámci studie siponimodem uvedla MUDr. Veronika Tichá, Ph.D. (Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd 1. LF UK a VFN, Praha). Klinická studie EXPAND probíhala od roku 2013 a byli do ní zařazeni pacienti se SP RS s relapsy nebo bez nich do EDSS 6,5, respektive pacienti s progresí za dva roky o jeden stupeň EDSS do 5,5 nebo o 0,5 při EDSS 6,0.

V první kazuistice seznámila dr. Tichá posluchače s průběhem RS u pětačtyřicetileté ženy s nevýznamnou anamnézou, která prodělala v roce 1990 ve čtvrtém měsíci gravidity těžkou retrobulbární neuritidu, po níž došlo k úplné úpravě. V roce 1991 byla přeléčena Prednisonem pro slabost pravé dolní končetiny, ale v mozkomíšním moku nebyl jasný nález pro diagnózu RS. V červnu 1997 nález MR podporuje diagnózu RS. Pacientka měla dvě ataky ročně (oslabení dolních končetin), léčena byla kortikoidy, rok brala azathioprin, v dubnu 1999 se objevila paréza nervus abducens (n. VI.). Pacientka byla schopna ujít dva kilometry bez obtíží.

Od srpna 1999 sledována v centru Neurologické kliniky 1. LF UK a VFN. I přes léčbu (IFNβ, cyklofosfamid, azathioprin) prodělává opakované ataky léčené kortikoidy. V roce 2002 neplánovaně otěhotněla (3. gravidita), porod v následujícím roce proběhl bez komplikací. Dva měsíce po porodu prodělala těžkou ataku se zhoršením EDSS na 4,5. Byl podán puls Solu‑Medrolu a cyklofosfamidu a pacientka byla převedena na nejvyšší dávku IFNβ – Rebif 44. Mezi lety 2006 až 2011 byla na této léčbě stabilizována při EDSS 4,5. Od roku 2011 dochází k pozvolné progresi paraparézy, pacientka je schopna chůze 200 metrů, s holí 300 metrů, EDSS je 5,0. V srpnu 2012 byla diagnostikována SP RS a ukončeno podávání IFNβ. V květnu 2013 prodělává motorickou ataku, podání 3 g Solu‑Medrolu bylo bez jasného efektu, je schopna chůze na 100 metrů, EDSS hodnoceno jako stupeň 5,5. V září 2013 zařazena do studie EXPAND. Při léčbě siponimodem je EDSS stabilní na hodnotě 5,5. Nežádoucí účinky v podobě infekcí prodělává nemocná zhruba jednou ročně (infekce močových cest a horních cest dýchacích). V květnu 2017 byl zaznamenám ojedinělý epileptický paroxysmus, na levetiracemu je však nemocná kompenzována, další záchvat se neobjevil.

V druhé kazuistice byl představen sedmačtyřicetiletý pacient, opět s nevýznamnou anamnézou. První potíže (opakovaná retrobulbární neuritida) se objevily v roce 1996 a MR prokazuje ložiska demyelinizace. V roce 2001 se dostavila ataka v podobě parézy levé dolní končetiny (léčena kortikoidy). EDSS činí 3,0. V likvoru potvrzeno 13 oligoklonálních pásů. Vzhledem k neurologickému reziduu bylo podáno šest pulsů Solu‑Medrolu (1 g) s cyklofosfamidem (1 g) v měsíčních intervalech. V březnu 2002 zahájena léčba IFNβ (v rámci studie ASA) při EDSS 3,5. Ataky s kmenovou symptomatologií (2002 a 2003) léčeny Solu‑Medrolem a cyklofosfamidem, ale léčba je provázena infekčními komplikacemi. Při kontrole v březnu 2003 je EDSS 4 a stav je stabilní do dubna 2005, kdy dochází k progresi na EDSS 4,5. Léčba je změněna (vyšší dávka IFNβ a přidán azathioprin). Až do května 2007 je pacient stabilní. V listopadu na doporučení imunologa pro nízkou sérovou koncentraci IgG a opakující se infekce je pacient převeden na intravenózní terapii imunoglobulinem (IVIG) s kortikoidy (Prednison). V té době je EDSS 5,0 a v září 2009 je již EDSS 5,5; v listopadu 2011 je zaznamenána další progrese (EDSS 6,0) s mozečkovým syndromem, těžkým zrakovým deficitem a depresí. V červnu 2012 je léčba IVIG ukončena. Pacient je ve stabilizovaném stavu, ujde 100 až 200 metrů s dvěma francouzskými holemi. V srpnu 2013 se dostavuje ataka (paraparéza), pacient ujde 50 metrů v chodítku (EDSS 6,5). V dubnu 2014 je zařazen do studie EXPAND. Po roce ve studii dochází k progresi (ujde 10 metrů v chodítku) a od července 2015 je přeřazen do otevřené fáze studie se siponimodem. V červenci 2016 nemocný prodělává pyelonefritidu při nefrolitiáze; při extrakci kamenů došlo k perforaci tlustého střeva, provedena sutura a dočasná kolostomie. Pacient následně zvládl rehabilitaci a jeho stav je stabilní na EDSS 7 (září 2019). Ujde pět metrů v chodítku, pohybuje se na elektrickém skútru.

Třetí kazuistika dr. Tiché je od prvních dvou odlišná. Jedná se o devětapadesátiletou ženu, opět s nevýznamnou anamnézou. Diagnóza RS byla stanovena v roce 1998 podle nálezu na MR při prvních potížích senzitivního charakteru. Deset let byla pacientka bez terapie zcela stabilizována, k atace došlo po operaci. V roce 2009 má jako jediný příznak decharge (elektrický výboj), EDSS činí 2,0. V dubnu 2010 je pozorována porucha rovnováhy, zhoršení chůze, EDSS 3,0. V roce 2012 chodí bez omezení, jen zakopává. V březnu 2013 přichází do centra Neurologické kliniky 1. LF UK a VFN, kde je diagnostikována SP RS. Pacientka ujde 500 metrů, EDSS 4,0. Do studie EXPAND byla nemocná zařazena v únoru 2014 při EDSS 5,0. V následujících pěti měsících dochází opět k progresi, ujde 50 metrů bez opory, jinak používá dvě francouzské hole – EDSS 6,0. V listopadu 2014 je přeřazena do otevřené fáze studie. Pro progresi v srpnu 2015 (ušla 20 metrů o dvou francouzských holích, EDSS 6,5) ukončena léčba ve studii. Následuje terapie měsíčními pulsy Solu‑Medrolu a cyklofosfamidu. V období od února 2016 do února 2019 bylo aplikováno celkem 23 g cyklofosfamidu. V březnu 2019 je kvůli progresi (EDSS 7,0) aplikován Depo‑Medrol s cytarabinem intrathekálně. V srpnu 2019 nasazen (off label) rituximab a zatím je pacientka stabilní.

U prvních dvou pacientů je tedy léčba siponimodem úspěšná a pacienti jsou dlouhodobě stabilizovaní, a to i při vysokém EDSS. Třetí pacientka progreduje trvale od zahájení léčby ve studii i po přechodu do otevřené fáze. Rozdíl v úspěšnosti léčby siponimodem připisuje dr. Tichá absenci dlouhodobé léčby u třetí pacientky v prvních nejméně deseti letech nemoci, která zřejmě vedla k nevratnému poškození nervové tkáně a následně k rychlé progresi v sekundárně progesivní fázi RS.

Zdroj: MT

Sdílejte článek

Doporučené

AZV hodnotí návrhy výzkumu dopadů covidu

18. 1. 2022

Výzkum dopadů onemocnění covid‑19 na zdravotnictví může objasnit letité problémy resortu. Na analýzy postupů ve zdravotní péči s ohledem na pandemii…

JIP jsou plné post­covidových pacientů

18. 1. 2022

Plánované operace jsou v některých regionech nadále silně omezeny. Obnovování elektivní péče je komplikováno vysokým počtem postcovidových pacientů…