Slibné výsledky studie ATHENA

Dronedaron je nové antiarytmikum, jehož vývoj dosud probíhá a které by mohlo znamenat významný přínos v léčbě fibrilace a flutteru síní. Fibrilace síní je nejčastější arytmie vyžadující lékařskou intervenci. Její prevalence, dosahující téměř 1 %, stoupá s věkem – ve skupině nad 60 let postihuje 3,8 % a nad 80 let 9,0 % populace. Při fibrilaci síní dochází k rychlé nekoordinované síňové aktivaci, což je spojeno se zhoršením mechanické funkce síní a vyšším rizikem tromboembolických příhod. Fibrilaci síní provází zhoršená kvalita života, vyšší morbidita i mortalita. V posledních dvou desetiletích počet hospitalizací pro tuto diagnózu vzrostl, což pochopitelně zvýšilo náklady z veřejného zdravotního pojištění. To vše je důvodem stálého hledání optimální léčby. Navzdory pokrokům v nefarmakologické léčbě je mnoho symptomatických pacientů stále léčeno antiarytmiky. Farmakologická terapie má však svá omezení, která zahrnují zejména ne vždy optimální účinnost a relativně vysoké množství nežádoucích účinků – mezi nejzávažnější patří komorové arytmie a extrakardiální nežádoucí účinky. Navíc u žádné antiarytmické léčby zatím nebylo prokázáno snížení počtu hospitalizací pro kardiovaskulární příhody u pacientů s fibrilací síní.

Dronedaron je benzfuranový derivát, který se strukturou i svým elektrofarmakologickým profilem podobá amiodaronu, liší se od něj pouze v působení na jednotlivé iontové kanály. Změna struktury, která ho od amiodaronu odlišuje (konkrétně odnětí jódu a přidání methansulfonylové skupiny), způsobuje jeho nižší lipofilii, tím i kratší biologický poločas (přibližně 24 hodin) a v důsledku toho snížené hromadění v tkáních. To vše má mj.význam pro snížení spektra nežádoucích účinků, zejména thyroideálních a plicních.

Ve dvou dříve provedených klinických studiích (na 1 237 pacientech s fibrilací a flutterem síní) dronedaron prokázal účinnost oproti placebu v udržení sinusového rytmu i komorové frekvence při rekurentním výskytu fibrilace síní. Doba do prvního výskytu rekurentní fibrilace se prodloužila z 53 dnů (medián v placebové skupině) na 116 dnů ve skupině pacientů léčených dronedaronem, podobně se snížila komorová frekvence při rekurentní fibrilaci síní ze 117 tepů/min na 103 tepů/min (p < 0,001). Při hodnocení bezpečnostních parametrů nebyl výskyt nežádoucích příhod, zejména thyroideálních, jaterních a plicních, signifikantně vyšší než v placebové větvi. Avšak další studie (ANDROMEDA), do níž byli zařazeni pacienti s pokročilým symptomatickým městnavým srdečním selháním bez fibrilace síní, musela být dokonce předčasně ukončena, neboť ve skupině léčené dronedaronem došlo ke kumulaci úmrtí. Proto je žádoucí účinnost i bezpečnost dronedaronu ještě důkladně prověřit. O výsledcích rozsáhlé klinické studie ATHENA přináší informaci New England Journal of Medicine.

Studie ATHENA probíhala jako multicentrické klinické hodnocení, do nějž bylo celkově zařazeno 4 628 pacientů v 551 centrech ve 37 zemích. Do studie byli zařazeni pacienti s paroxysmální nebo persistující fibrilací či flutterem síní, kteří zároveň splňovali aspoň jedno z dalších kriterií: věk nad 70 let, arteriální hypertenze (léčená alespoň dvěma antihypertenzivy různých tříd), diabetes mellitus, předchozí cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka (TIA) nebo systémová embolizace, echokardiograficky zjištěný průměr levé síně ≥ 50 mm (měřeno v M módu), ejekční frakce levé komory (LVEF) ≤ 40 %. V průběhu studie se ukázalo, že celková mortalita byla nižší než se očekávalo, proto se od března 2006 formou dodatku k protokolu přistoupilo ke změně vstupních kritérií s cílem rozšířit zjišťovaný bezpečnostní profil na širší populaci. Od té chvíle mohli být do studie zařazováni pacienti nad 75 let bez ohledu na rizikové faktory. Pro pacienty ve věku nad 70 let však stále platila předchozí podmínka přítomnosti aspoň jednoho rizikového faktoru a pacienti mladší 70 let nesměli být do studie zařazeni. Z kritérií pro nezařazení stojí za zmínku permanentní fibrilace síní, nestabilní hemodynamický stav – například dekompenzované srdeční selhání přítomné v posledních 4 týdnech, městnavé srdeční selhání NYHA IV, souběžná léčba antiarytmiky I. či III. třídy, bradykardie < 50 tepů/min, PR interval delší než 0,28 s. Do studie mohli být zařazeni jednak pacienti, kteří v okamžiku randomizace měli sinusový rytmus spontánní či navozený elektrickou/farmakologickou kardioverzí, ale také pacienti s fibrilací nebo flutterem síní, kteří kardioverzi podstoupili až následně. Primárním cílovým parametrem byl sumární výskyt první hospitalizace pro kardiovaskulární příhodu nebo úmrtí z jakékoli příčiny, sekundárními parametry pak samotné úmrtí z jakékoli příčiny, úmrtí z kardiovaskulární příčiny a samotná hospitalizace pro kardiovaskulární příhodu.

Zařazení pacienti byli náhodně rozděleni v poměru 1 : 1 do dvou léčebných skupin. Pacienti v první skupině byli léčeni testovaným přípravkem dronedaron v dávce 400 mg dvakrát denně, druhá skupina dostávala placebo. Studie trvala celkem 12 měsíců s minimálně 12měsíční follow-up periodou (střední follow up perioda byla 21 +/- 5 měsíců). K předčasnému ukončení studie došlo u 696 z 2 301 pacientů užívajících dronedaron (30,2 %) a u 716 z 2 327 pacientů, kteří dostávali placebo (30,8 %). Primární cílový parametr byl dosažen ve skupině dronedaronu u 734 pacientů z (31,9 %) a u 917 pacientů (39,4 %) v placebové skupině, k úmrtí z jakékoli příčiny došlo ve 116 případech (5 %) v dronedaronové skupině a 139 případech (6,0 %) v placebové skupině.

Klinické hodnocení ATHENA přispělo k dalším poznatkům o novém antiarytmiku dronedaronu. Jeho výsledky prokázaly, že dronedaron je signifikantně účinnější než placebo ve snížení počtu úmrtí a hospitalizací pro kardiovaskulární příhodu. Statisticky významné snížení počtu samotných úmrtí z jakékoli příčiny se neprokázalo (poměr rizika dronedaronu oproti placebu 0,84; p = 0,18), avšak došlo k významnému snížení úmrtí pro kardiovaskulární příčinu, stejně tak jako ke snížení poměru úmrtí z důvodu kardiální arytmie. Nežádoucí příhody vyskytující se u obou skupin prokázaly u pacientů léčených dronedaronem vyšší výskyt bradykardie, prodloužení QT intervalu, nausey, průjmu, vyrážky a zvýšené koncentrace kreatininu. Naopak výskyt thyroideálních a plicních nežádoucích účinků (intersticiální pneumonitida a fibróza) se v obou větvích statisticky významně nelišil.

Z výsledků studie ATHENA tedy vyplývá, že dronedaron má signifikantně vyšší účinnost oproti placebu ve snížení počtu hospitalizací pro kardiovaskulární příhodu a úmrtí z jakékoli příčiny a přijatelný bezpečnostní profil. Pro hodnocení bezpečnosti bude jistě namístě provést dlouhodobé studie, protože zejména plicní nežádoucí účinky se například u zavedeného amiodaronu objevují v průměru až po dvou letech od zahájení terapie. Také poměr předčasných ukončení studie byl v obou větvích této studie velký, což může poněkud zkreslit výsledky. K ověření účinnosti je tedy třeba doplnit další výzkumné studie – zejména srovnávací klinická hodnocení s aktivní kontrolou a pro hodnocení bezpečnosti dlouhodobé klinické studie, nicméně již dosavadní výsledky naznačují, že dronedaron by mohl znamenat významný posun v antiarytmické léčbě.

Zdroj: