Slibné výsledky studie PROVE
V současné době je celosvětově infikováno virem hepatitidy C (dále jen HCV) odhadem 180 až 200 milionů lidí, prevalence se udává v běžné populaci kolem tří procent. Ve 40 až 90 % případů dochází k přechodu akutní infekce do chronického stadia, přičemž riziko rozvoje chronické hepatitidy je dáno mnoha faktory (mezi ně patří cesta přenosu, infekční dávka, věk infikované osoby aj.). Chronická hepatitida C je hlavní příčinou hepatocelulárního karcinomu, jaterní cirhóza při chronické hepatitidě C je nejčastější indikací transplantace jater.
Současná terapie chronické hepatitidy C zahrnuje pegylovaný interferon alfa v kombinaci s virostatikem ribavirinem, které jsou podávány v případě HCV genotypů 2 a 3 po dobu 24 týdnů, zatímco v případě genotypu 1 je doporučená doba jejich podání 48 týdnů. Cílem léčby chronické infekce HCV je tzv. setrvalá virologická odpověď, definovaná jako negativní či nedetekovatelná sérová koncentrace HCV RNA metodou PCR (polymerázová řetězová reakce) za 24 týdnů po skončení léčby. Současná terapie infekce HCV je však účinná u méně než 50 % pacientů, u nichž je prokázán genotyp 1 - výskyt setrvalé virologické odpovědi je uváděn pouze v rozmezí 38 až 46 % léčených pacientů.
Setrvalé úsilí zlepšit výsledky léčby pacientů se zaměřuje na nové možnosti antivirové terapie a na nastavení optimální délky léčby. Nejpřesnější predikcí efektu protivirové léčby je hodnocení virologické odpovědi v prvních týdnech po jejím zahájení. To může podle odborníků vést k časné individualizaci léčby a případné racionální modifikaci léčebného postupu, což je současným trendem v léčbě chronické infekce HCV. Konkrétně se například doporučuje prodloužit dobu standardní terapie ze 48 na 72 týdnů u podskupiny pacientů, kteří jsou ve 12. týdnu pozitivní na HCV RNA a ve 24. týdnu již negativní ("slow responders"). Pro tyto pacienty je žádoucí terapii prodloužit, přičemž jako nejvhodnější okamžik pro posouzení se jeví právě 12. týden.
Z nových přípravků určených pro léčbu chronické hepatitidy C jsou vyvíjeny jednak méně toxická analoga ribavirinu (viramidin, taribavirin, merimepodib), jednakmodifikované interferony alfa (albinterferon alfa) a inhibitory nestrukturálních proteinů HCV, mezi něž patří boceprevir, valopicitabin a také telaprevir. Telaprevir je vysoce selektivní reverzibilní inhibitor virové NS3/4 proteázy. Ve studiích časných fází telaprevir v kombinaci s pegiterferonem vedl k rychlému poklesu virémie po 14 dnech terapie, což je slibným předpokladem pro klinická hodnocení dalších fází, v nichž je ověřována účinnost i bezpečnost.
Problémem léčby hepatitidy C může být kromě relapsů (tzn. že se po skončení léčby u pacienta, u nějž bylo dosaženo odpovědi na léčbu, znovu objeví HCV RNA v séru) takzvaný fenomén průlomu ("breakthrough"). Zahrnuje situaci, kdy se po přechodném vymizení sérové HCV RNA tato stává během probíhající léčby opět prokazatelnou. Pokud přitom nedojde ke zvýšení hodnoty jaterních amyláz (ALT) v séru do abnormálních hodnot, hovoříme o tzv. virologickém průlomu. Jeho příčinou je zřejmě rozvoj virové rezistence spojené s mutací katalytické domény NS3 proteázy. Údaje ze studií časných fází (ib) nasvědčují tomu, že kombinací telapreviru s peginterferonem (s přidáním ribavirinu nebo bez něj) se rozvoj rezistence prokazatelně snižuje.
Výsledky studie PROVE 1
Prestižní časopis NEJM (New England Journal of Medicine) nedávno publikoval výsledky II. fáze klinického vývoje telapreviru - studie PROVE 1 (Protease Inhibition for Viral Evaluation 1). Jednalo se o multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené klinické hodnocení, které probíhalo v USA. Ve studii byla hodnocena účinnost a bezpečnost telapreviru jako přídatné léčby k k peginterferonu alfa-2a a ribavirinu oproti standardně zavedené kombinaci peginterferon plus ribavirin. Do studie byli zařazeni dosud neléčení pacienti ve věku 18 až 65 let, s potvrzenou diagnózou chronické hepatitidy C (genotyp 1). Vyloučeni byli pacienti s dekompenzovaným jaterním onemocněním, hepatocelulárním karcinomem nebo histologicky potvrzenou jaterní cirhózou. Po splnění vstupních kritérií byli pacienti náhodně rozděleni do jedné ze čtyř léčebných skupin.
První skupina (označená jako T12PR24) dostávala telaprevir s peginterferonem a ribavirinem, a to po dobu 12 týdnů, s následným podáváním peginterferonu a ribavirinu dalších 12 týdnů. Druhá skupina (T12PR48) dostávala telaprevir s peginterferonem a ribavirinem po dobu 12 týdnů, s následným podáním peginterferonu a ribavirinu dalších 36 týdnů. Skupina T12PR12 byla léčena telaprevirem podávaným s peginterferonem a ribavirinem po dobu 12 týdnů. Kontrolní skupina (PR48) dostávala léčbu peginterferonem a ribavirinem (+ placebo k zaslepení) po dobu 12 týdnů a poté peginterferon a ribavirin (bez placeba) po dobu 36 týdnů. Vzhledem k tomu, že tato studie byla prvním klinickým hodnocením, v němž se doba podávání léčiv zkracovala oproti standardní době léčby (která činí 48 týdnů), bylo ještě před zahájením studie rozhodnuto, že do větve T12PR12 bude zařazeno pouze 20 subjektů, randomizace do zbylých tří větví pak probíhala standardně.
Telaprevir se podává perorálně. První den studie pacienti dostali tento přípravek v dávce 1 250 mg, poté léčba pokračovala dávkou 750 mg podávanou po osmi hodinách. Peginterferon alfa-2a byl podáván v dávce 180 (ig/týden formou subkutánní injekce. Dávka perorálního ribavirinu byla 1 000 mg/den (pacienti s tělesnou hmotností nad 75 kg dostali dávku vyšší - 1 200 mg/den). Léčba hodnocenými přípravky byla přerušena podle zvyklostí zavedených při standardní terapii - tzn. ve větvi PR48 byla terapie přerušena v okamžiku, kdy po 12 týdnech léčby nedošlo k poklesu HCV RNA o dvě log10 jednotky nebo ve 24. týdnu byla u pacienta detekovatelná HCV RNA.
Pro pacienty ve skupinách T12PR24 a T12PR12 platila následující pravidla: pokud byly koncentrace HCV RNA ve čtvrtém týdnu nedetekovatelné, šlo o tzv. rychlou virologickou odpověď a pacienti mohli pokračovat ve studijní léčbě. Pokud však mezi čtvrtým a 20. týdnem došlo k detekci HCV RNA (pro větev T12PR12 v rozmezí čtyř až deseti týdnů), pacientovi byla studijní léčba vysazena a dále dostával standardní terapii peginterferonem a ribavirinem. Tento přístup vychází z hypotézy, že pro pacienty s pomalou virologickou odpovědí zvyšuje delší léčba peginterferonem pravděpodobnost setrvalé virologické odpovědi, proto tito pacienti nepokračovali ve studijní léčbě.
Účinnost telapreviru byla hodnocena pomocí plazmatických koncentrací HCV RNA (testem "COBAS TaqMan HCV assay", version 1.0), s kvantifikačním limitem 30 iU/ml a detekčním limitem 10 iU/ml. Kromě toho byla hodnocena bezpečnost léčivých přípravků, a to podle výskytu nežádoucích příhod a laboratorních hematologických a biochemických parametrů. Pacienti byli taktéž během prvních 12 týdnů studijní léčby sledováni pro výskyt fenoménu průlomu. Fenomén průlomu byl pro účely studie definován jako zvýšení koncentrace HCV RNA o jednu log10 jednotku oproti nejnižší hodnotě koncentrace HCV RNA nebo jako vzestup koncentrace HCV RNA nad 100 iU/ml, pokud koncentrace byla předtím nedetekovatelná. Pacientům s průkazem fenoménu průlomu byl vysazen telaprevir, resp. placebo, ale pokračovali v užívání peginterferonu a ribavirinu až do konce 48týdenní periody. U subjektů hodnocení byl také sledován výskyt relapsu, definovaného jako vzestup koncentrace HCV RNA po ukončení studijní léčby (follow-up perioda trvala 24 týdnů).
Do studie bylo celkem zařazeno 263 pacientů, z toho 250 obdrželo alespoň jednu dávku studijní léčby. Jejich věkový průměr byl 48,1 roku, 63 % pacientů byli muži. V 87 % případů byly úvodní koncentrace HCV RNA vyšší než 800 000 iU/ml. Primárním parametrem účinnosti byl výskyt setrvalé virologické odpovědi. Výsledky ukázaly, že ve skupině T12PR24 bylo tohoto parametru dosaženo v 61 % (u 48 ze 79 pacientů), ve skupině PR48 u 41 % (tzn. u 31 ze 75 pacientů), ve skupině T12PR48 dokonce v 67 % (tj. u 53 z 79 pacientů) a ve skupině T12PR12 u 35 % (u šesti ze 17 pacientů). Výskyt rychlé virologické odpovědi (nedetekovatelné koncentrace HCV RNA ve čtvrtém týdnu) byl vyšší u pacientů, kteří dostávali telaprevir, v porovnání se standardní kontrolní větví. Pouze u jednoho ze 41 pacientů ve větvi T12PR24 došlo k relapsu (tzn. ve 2 %), na rozdíl od větví T12PR48 (relaps v 6 %, u tří pacientů z 51), T12PR12 (relaps ve 33 %, u tří pacientů z devíti) a PR48 (relaps se vyskytl ve 23 % případů, a to u osmi pacientů z třiceti pěti).
Pouhá dvě procenta výskytu relapsů ve skupině T12PR24 naznačují, že 24týdenní doba terapie je dostatečná u pacientů s rychlou virologickou odpovědí. Pacienti ve skupině T12PR24, u nichž nedošlo k rychlé virologické odpovědi, dále nepokračovali v léčbě telaprevirem, proto v této studii nelze jednoznačně vyhodnotit, zda je doba trvání léčby 24 týdnů dostatečná i pro tuto skupinu pacientů. Mezi pacienty, kteří užívali telaprevir, došlo k fenoménu virologického průlomu v sedmi procentech (u 12 pacientů ze 175), a to většinou během prvních čtyř týdnů léčby. Bylo to způsobeno mutacemi V36M a R155K (u deseti pacientů s genotypem 1a) a mutací A156T (u jednoho pacienta s HCV genotypem 1b). Zbylý pacient nedodržoval dávkovací schéma a byl infikován převážně divokým typem viru.
Trvání léčby se zkracuje na polovinu
Hodnocení bezpečnosti potvrdilo výsledky vyplývající z předešlých studií časných fází. Nejčastěji hlášené nežádoucí příhody byly typické pro interferonovou terapii - šlo o celkové příznaky (horečka, únava, bolesti hlavy, myalgie aj.). Ve skupině pacientů léčených telaprevirem se častěji vyskytly kožní vyrážky, které byly (ovšem ne vždy) spojené s pruritem, dále nauseou a průjmem. Vyrážka byla typicky poléková - makulopapulózní exantém, medián pro přerušení studijní medikace pro závažnost tohoto nežádoucího účinku byl 73 dnů po zahájení terapie telaprevirem. Ve všech případech se po vysazení telapreviru stav upravil k normálu.
Procento pacientů, kteří museli přerušit studijní medikaci pro výskyt nepřijatelných nežádoucích příhod, bylo vyšší ve skupině pacientů léčených telaprevirem (21 %) oproti režimu bez telapreviru (11 %). Ze závažných nežádoucích příhod, které byly vyhodnoceny v příčinném vztahu k telapreviru, se dále vyskytly deprese, oční příznaky (skotomy, odchlípení sítnice) a anémie. Sledováním laboratorních hodnot (hematologických i biochemických) se potvrdil očekávaný pokles koncentrace hemoglobinu, který byl častější u pacientů užívajících telaprevir (medián poklesu koncentrace hemoglobinu byl 4 g/dl). Stav se spontánně upravil po vysazení telapreviru. Jiné významnější laboratorní odchylky nebyly pozorovány.
Výsledky této studie jsou ve shodě s obdobou studií probíhající v Evropě (PROVE 2). Vyplývá z nich, že přidání telapreviru ke standardní terapii ribavirinem a peginterferonem alfa může u pacientů s chronickou hepatitidou C s genotypem 1 významně zlepšit poměr setrvalé virologické odpovědi, a to ve srovnání se standardní terapií kombinací ribavirinu a peginterferonu. Dalším důležitým poznatkem vyplývajícím ze studie PROVE je možnost zkrácení terapie ze 48 a 24 týdnů, neboť u většiny pacientů se setrvalá virologická odpověď udržela i při zkrácení doby léčby. Příznivou celkovou odezvu u pacientů léčených telaprevirem odráží i vyšší výskyt rychlé virologické odpovědi ve čtvrtém týdnu a následně nízký počet relapsů, a to ve všech větvích s podáváním telapreviru oproti standardní terapii.
Z hodnocení bezpečnosti vyplynulo, že přidání telapreviru sice zvýšilo počet pacientů, kteří z důvodu nežádoucích účinků museli terapii přerušit - především vinou kožních nežádoucích účinků, ovšem jejich závažnost nebyla vysoká a spontánně vymizely po vysazení terapie. Přesný mechanismus, jakým vyrážka při léčbě telaprevirem vzniká, zůstává nejasný.
Nežádoucí účinky zjištěné laboratorními vyšetřeními - zejména pokles koncentrace hemoglobinu - byly reverzibilní (se spontánní úpravou do čtyř týdnů po ukončení terapie telaprevirem) a s výjimkou jedno pacienta nezávažné. Přidání telapreviru k peginterferonu a ribavirinu taktéž snížilo počet případů fenoménu průlomu, který se objevil pouze u 7 % pacientů. Po vyhodnocení virových variant bylo v těchto případech zjištěno, že většina mutací souvisejících s rezistencí k telapreviru je podobná již popsaným mutacím. Tyto varianty HCV jsou in vitro citlivé k peginterferonu a ribavirinu a nastává u nich odezva na standardní léčbu. Teoreticky by pacienti s fenoménem průlomu mohli mít sníženou odpověďna léčbu peginterferonem a ribavirinem - zatím ovšem nejsou známy dlouhodobé následky selekce a perzistence těchto variant viru HCV u pacientů, kteří nedosáhli setrvalé virologické odpovědi. To je třeba ověřit v dalších klinických hodnoceních.
Závěrem lze tedy konstatovat, že přidáním telapreviru ke standardní terapii peginterferonem a ribavirinem lze u pacientů s chronickou hepatitidou C, genotypem 1, významně zvýšit poměr setrvalé virologické odpovědi a zkrátit celkovou dobu terapie ze 48 na 24 týdnů. Další studie potvrzující tyto nadějné výsledky jistě budou následovat.
Zdroj: MT