Snižování koncentrace LDL cholesterolu a prevence kardiovaskulárních onemocnění
Do dubnového čísla časopisu Mayo Clinic Proceedings byly zařazeny dva články zabývající se snižováním koncentrace lipidů a prevencí kardiovaskulárních onemocnění. Karalis1 shrnuje a hodnotí důkazy podporující požadavek, aby cílová koncentrace cholesterolu obsaženého v lipoproteinech o nízké hustotě (LDL cholesterolu) pro osoby vystavené středně vysokému riziku činila < 2,6 mmol/l, a dospívá k závěru, že „aktuálně dostupné důkazy podporují strategii časného agresivního snižování koncentrace LDL cholesterolu v rámci primární prevence ICHS“. Al Badarin et al.2 hodnotí publikovanou literaturu týkající se ovlivnění koncentrace LDL cholesterolu podáváním ezetimibu, který inhibuje střevní absorpci cholesterolu.
Dospívají ke správnému závěru, že ačkoli ezetimib snižuje koncentraci LDL cholesterolu, v kombinaci se statinem zajišťuje pokles koncentrací cirkulujících zánětlivých biomarkerů, jako je např. C‑reaktivní protein stanovený vysoce senzitivní metodou (hsCRP), a podle několika malých studií vykazuje proměnlivý účinek na funkci endotelu, žádná randomizovaná kontrolovaná studie nepřinesla důkazy týkající se jeho dopadu z hlediska prevence kardiovaskulárních příhod.
Neutrální výsledky poněkud neblaze proslulé studie ENHANCE (Ezetimibe and Simvastatin in Hypercholesterolemia Enhances Atherosclerosis Regression) týkající se tloušťky intimy‑medie karotických tepen3 však některé odborníky vedly a vedou ke zpochybňování kardiovaskulárních přínosů ezetimibu, jakož i hypotézy vztahující se k LDL cholesterolu obecně. Je důležité posoudit tento spor i problematiku snižování koncentrace LDL cholesterolu v širším kontextu – zejména proto, že se týká primární prevence kardiovaskulárních onemocnění.
Ačkoli strategie snižování rizika kardiovaskulárních onemocnění prostřednictvím poklesu koncentrace LDL cholesterolu v průběhu posledních dvou desetiletí, kdy dané pole ovládly inhibitory enzymu 3‑hydroxy‑3‑methylglutaryl koenzym A reduktázy („statiny“), poněkud zastarala, stojí za to si připomenout, jak jsme ke stávajícím léčebným směrnicím vlastně dospěli. Přibývá totiž důkazů svědčících o tom, že na minulost se zapomíná nebo že je překrucována.
Tento rok si připomínáme 25. výročí zveřejnění4 klinické studie zásadního významu LRC‑CPPT (Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial), sponzorované National Institutes of Health, která se stala základem pro první směrnici5 National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel (NCEP‑ATP I), vydanou v roce 1988. Jak zdůrazňuje Steinberg6 ve svém vynikajícím přehledovém článku z nedávné doby, snižování rizika kardiovaskulárních onemocnění prostřednictvím poklesu koncentrace LDL cholesterolu se opírá o tzv. lipidovou hypotézu, jež byla po dobu téměř 40 let chápána jako sporná a v rámci hlavního proudu vývoje medicíny nebyla téměř akceptována navzdory extrémně rozsáhlému množství epidemiologických údajů, dat získaných ve studiích prováděných na zvířatech a genetických údajů i navzdory pozitivním výsledkům malých randomizovaných kontrolovaných studií, v nichž byla uplatněna starší, většinou minimálně účinná léčiva.
Třebaže byl ve studii LRC‑CPPT podáván sekvestrant žlučových kyselin (cholestyramin) poněkud nepříjemné chuti v dávce 24 g/den, díky němuž bylo dosaženo středního a v porovnání s užíváním placeba o 12,6 % výraznějšího poklesu koncentrace LDL cholesterolu, přinesla tato studie postačující a přesvědčivé důkazy o tom, že léčba cholestyraminem vedla k relativnímu 24% poklesu úmrtnosti v důsledku prokázané ischemické choroby srdeční a k relativnímu 19% snížení četnosti výskytu nefatálního infarktu myokardu (p < 0,05 pro primární výsledný ukazatel). LRC‑CPPT a NCEP‑ATP I podnítily intenzivní hledání a vývoj účinnějších, lépe snášených a bezpečných léčiv snižujících koncentraci LDL cholesterolu, přičemž toto úsilí vyvrcholilo uvedením prvního statinu – lovastatinu – na trh ve druhé polovině roku 1987.7 V první polovině 90. let minulého století byly licence uděleny třem dalším statinům a dokladem jejich rychlého přijetí jak ze strany klinických lékařů, tak ze strany pacientů se stala skutečnost, že se statiny do poloviny 90. let zařadily mezi nejvíce prodávaná léčiva. Převažující uplatňování statinů bylo ve shodě se směrnicemi ATP I pro primární prevenci kardiovaskulárních onemocnění.
V roce 1994 byla publikována první randomizovaná kontrolovaná studie týkající se této nové skupiny léčiv snižujících koncentraci LDL cholesterolu, 8 v níž bylo doloženo, jak účinné může být snižování koncentrace LDL cholesterolu z hlediska poklesu nejen četnosti kardiovaskulárních onemocnění, ale i úmrtnosti na tyto choroby. Tato studie týkající se sekundární prevence rovněž upozornila na vyšší ekonomickou výhodnost léčby pacientů s existujícím kardiovaskulárním onemocněním vzhledem k tomu, že tito pacienti jsou vystaveni podstatně vyššímu absolutnímu riziku budoucích příhod. Po studii 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study)8 následovala řada dalších úspěšných randomizovaných kontrolovaných studií zaměřených na uplatnění různých statinů u různých populací pacientů; podařilo se tak přesvědčivě prokázat, že snižování koncentrace LDL cholesterolu představuje nejúčinnější způsob, jak dosáhnout poklesu kardiovaskulárního rizika.9
Právě uvedené se týká všech zkoumaných skupin a situací: primární a sekundární prevence, mužů, žen, starších pacientů, diabetiků, pacientů trpících hypertenzí, pacientů se středně zvýšenou koncentrací LDL cholesterolu a nízkou hodnotou HDL cholesterolu a nejnověji i pacientů s nízkou koncentrací LDL cholesterolu a zvýšenou koncentrací hsCRP.10 Randomizované kontrolované studie navíc prokázaly, že „čím nižší koncentrace LDL cholesterolu, tím lépe“, a takové studie daly popud k aktualizaci směrnic NCEP ATP, podle nichž u vysoce rizikových pacientů trpících kardiovaskulárním onemocněním činí optimální koncentrace LDL cholesterolu pouze 1,8 mmol/l.11
Tyto rozsáhlé, globální a dobře provedené randomizované kontrolované studie zaměřené na posouzení účinnosti statinů zajistily, že snižování koncentrace LDL cholesterolu začalo být všeobecně přijímáno jako základ léčby a východisko směrnic pro prevenci kardiovaskulárních onemocnění na celém světě.11,12 Po provedení prvních významných studií týkajících se statinů téměř nikdo nepochyboval o tom, že pokles četnosti kardiovaskulárních onemocnění byl spojen se snižováním koncentrace lipidů, byl v naprosté shodě s lipidovou hypotézou a podporoval její platnost. Výrobci méně účinných látek určených ke snižování koncentrace LDL cholesterolu, podněcováni finančními prostředky poskytovanými farmaceutickým průmyslem, v němž zuřil nelítostný boj – rozhodovaný především na základě účinnosti snižování koncentrace LDL cholesterolu – o získání podílu na trhu, pomáhali šířit jiné teorie než lipidovou („beyond LDL cholesterol“); podle těchto teorií statiny zajišťují pokles četnosti kardiovaskulárních příhod jiným způsobem než snižováním koncentrace lipidů, označovaným pojmem pleiotropní účinky, které byly obvykle prezentovány v laboratorních studiích in vitro nebo v malých, nedostatečně standardizovaných studiích s využitím zástupných ukazatelů.
Tato domněnka vyústila v randomizované kontrolované studie uskutečněné farmaceutickou společností, jejímž cílem bylo dokázat, že výraznější pokles koncentrace LDL cholesterolu dosažený léčbou statinem konkurenta neznamenal větší přínos. 13 Výsledky této studie však jasně a přesvědčivě dokázaly pravý opak, tj. skutečnost, že užívání léku snižující koncentraci LDL cholesterolu výrazněji vedlo k dodatečnému poklesu četnosti kardiovaskulárních příhod. I při existenci těchto důkazů a možná vzhledem k tomu, že záhy měla být udělena licence statinu s ještě výraznějším účinkem, výzkumníci tvrdili, že snížená četnost příhod byla způsobena pleiotropními účinky statinu s výraznějším účinkem. Na tuto studii však brzy navázaly výsledky jiné randomizované kontrolované studie s přímým porovnáním přípravků snižujících koncentraci LDL cholesterolu, kde bylo totéž léčivo podáváno v rozdílných dávkách,14 které vykazovaly pleiotropní potenciál a posilovaly platnost hypotézy, že čím nižší hodnoty LDL cholesterolu, tím lépe. Navzdory převaze důkazů je význam LDL cholesterolu nadále podceňován a jsou zdůrazňovány tyto neznámé nebo dosud neprokázané pleiotropní účinky statinů.15
Studie ENHANCE v této atmosféře znovu poskytla zastáncům pleiotropního působení statinů nebo těm, kteří zůstali skeptičtí k lipidové hypotéze, příležitost ke zpochybnění významu LDL cholesterolu pro prevenci kardiovaskulárních onemocnění. Někteří kritici tvrdili pouze na základě studie ENHANCE, která byla chybně uspořádána,16 že neschopnost ezetimibu inhibovat rozvoj aterosklerózy může být podmíněna jeho nežádoucím účinkem negujícím přínos snižování koncentrace LDL cholesterolu, který byl obdobně zjištěn u perorálně podávaného estrogenu a torcetrapibu – inhibitoru proteinu katalyzujícího přenos esterů cholesterolu. Nárůst četnosti kardiovaskulárních příhod zaznamenaný u těchto posledních uvedených látek je rozsáhlý a lze jej vysvětlit dobře doloženými mechanismy – perorálně podávaný estrogen a progesteron působí protromboticky, 17 zatímco torcetrapib zvyšuje tvorbu aldosteronu a vede k podstatnému nárůstu krevního tlaku. 18
Pro srovnání lze uvést, že dráha, jejímž prostřednictvím inhibitor střevní absorpce cholesterolu, jako je ezetimib, snižuje plazmatickou koncentraci LDL cholesterolu, se podobá dráze „využívané“ statiny a sekvestranty žlučových kyselin. Všechny tři skupiny léčiv snižují koncentraci LDL cholesterolu zajištěním nárůstu exprese receptoru pro LDL při depleci intracelulárního cholesterolu v játrech. Proto není pravděpodobné, že ezetimib bude mít nežádoucí účinky.
Nověji byla publikována jiná studie zaměřená na hodnocení tloušťky intimy‑medie při snižování koncentrace lipidů pomocí monoterapie statinem nebo podávání kombinace statinu a ezetimibu. V rámci této otevřené post hoc studie SANDS (Stop Atherosclerosis in Native Diabetics Study) byli pacienti agresivně léčeni vysokými dávkami statinu, nebo nízkými dávkami statinu v kombinaci s ezetimibem za účelem dosažení koncentrace LDL cholesterolu ≤ 1,8 mmol/l; v uvedené studii byl zjištěn významný rozdíl (p < 0,0001) mezi tloušťkou intimy‑medie u takto léčených pacientů a tloušťkou intimy‑medie u pacientů léčených nízkými dávkami statinů za účelem dosažení koncentrace LDL cholesterolu ≤ 2,6 mmol/l.19 Důkazy získané ve dvou studiích s podáváním ezetimibu, ENHANCE (jejíž uspořádání trpělo četnými nedostatky) a SANDS (malé post hoc substudie), jistě nesvědčí o zhoršujícím se trendu, pokudjde o četnost kardiovaskulárních příhod, a poukazují na přínos spojený s dlouhodobým užíváním tohoto léku, což je ve shodě s osvědčenou hypotézou týkající se LDL cholesterolu.
V odpovědi na jakékoli obavy, které mohly vyvstat ohledně toho, jak postupovat v klinické praxi, vydal Food and Drug Administration po zevrubném zhodnocení studie ENHANCE v nedávné době prohlášení, 20 ve kterém se mimo jiné uvádí, že „na základě údajů, které jsou v současnosti k dispozici, by pacienti neměli přestat užívat Vytorin (tj. kombinaci ezetimib/simvastatin) ani jiná léčiva snižující koncentraci cholesterolu“. Právě probíhá rozhodující studie IMPROVE‑IT21 (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) s randomizací 18 000 pacientů trpících akutním koronárním syndromem, v níž jsou porovnávány účinky léčby simvastatinem v kombinaci s ezetimibem nebo bez něj a jejíž dokončení je plánováno na rok 2012. V této studii bude rozhodnuto, zda koncentrace LDL cholesterolu okolo 1,3 mmol/l dosažená při léčbě ezetimibem v kombinaci se simvastatinem může snižovat četnost kardiovaskulárních příhod výrazněji než koncentrace LDL cholesterolu kolem 1,8 mmol/l dosažená při monoterapii simvastatinem.
Spor týkající se podávání ezetimibu nicméně připomíná všem, kdo se soustředí na prevenci kardiovaskulárních onemocnění, že navzdory velkému množství důkazů nejsou hypotézy týkající se LDL cholesterolu ani heslo „čím nižší (koncentrace), tím lepší“ stále ještě všeobecně uznávány. Ačkoli statiny nepochybně působí proti ateroskleróze, představa o jejich pleiotropních účincích zastiňujících pokles koncentrace LDL cholesterolu odvádí mnoho klinických lékařů od toho, aby se řídili stávajícími směrnicemi a agresivně snižovali koncentraci LDL cholesterolu.
Koncentrace LDL cholesterolu nebo s ním úzce spjaté složky, jako je apolipoprotein B, dosud zůstávají nejspecifičtějšími a nejlépe modifikovatelnými biomarkery pro snižování rizika ischemické choroby srdeční bez ohledu na míru pacientova ohrožení. Léčba statiny, v ceně pouhých pěti amerických dolarů měsíčně22 za jakoukoli dávku generického simvastatinu, by měla proto nadále představovat základní léčbu v rámci prevence kardiovaskulárních onemocnění. Tato nízká cena za 40–45% snížení koncentrace LDL cholesterolu činí primární prevenci i u málo rizikových pacientů ekonomicky výhodnou.
Kliničtí lékaři mají možnost agresivněji zvyšovat dávky s cílem dosáhnout odpovídajících cílových koncentrací LDL cholesterolu, aniž to pro pacienty v zásadě znamená dodatečnou finanční zátěž. Dvojnásobná dávka statinu však v průměru snižuje koncentraci LDL cholesterolu o pouhých 6 % a potenciální možnost zvýšeného výskytu nežádoucích příhod při vyšších dávkách statinu vede k tomu, že se kliničtí lékaři zdráhají používat nejvyšší dávky jakéhokoli statinu. Kombinace statinů s jinými léčivy, o nichž je známo, že výrazněji snižují koncentrace LDL cholesterolu (například ezetimib, sekvestranty žlučových kyselin a niacin), nadále představuje v klinické praxi významnou alternativu.
Zdroj: Medicína po promoci