Sorafenib v léčbě hepatocelulárního a renálního karcinomu

Symposium společnosti Bayer Schering moderoval a úvodní sdělení věnované hepatocelulárnímu karcinomu a možnostem sorafenibu v jeho léčbě přednesl doc. MUDr. J. Fínek, CSc., registr hepatocelulárního karcinomu jako program pro optimalizaci péče o nemocné s tímto onemocněním představil MUDr. M. Oliverius (Klinika transplantační chirurgie IKEM), o zkušenostech se sorafenibem v léčbě starších pacientů s renálním karcinomem hovořil MUDr. T. Büchler, Ph.D. (Onkologické oddělení FTNsP a 1. LF UK Praha) a osteonekróze čelisti u onkologických nemocných bylo věnováno závěrečné sdělení doc. M. Machálky z Kliniky ústní, čelistní a obličejové chirurgie LF MU a FN Brno. V závěrečné diskusi se k předneseným sdělením vyjádřil a také své unikátní zkušenosti se sorafenibem prezentoval i MUDr. I. Puzanov, český lékař působící již řadu let ve Vanderbilt-Ingram Cancer Center v Nashville (Tennessee); je to jedno ze sedmnácti center, jež mají od NCI (National Cancer Institute) povolení provádět první fázi klinického zkoušení nových protinádorových léků.

Hepatocelulární karcinom a sorafenib

Primární hepatocelulární karcinom je onemocněním s multifaktoriální patogenezí; nejčastěji v něj přerůstá akutní cirhóza vyvolaná virovou hepatitidou B (v USA a Evropě) nebo C (v Asii) anebo nadměrnou konzumací alkoholu, určitou roli mohou hrát i další toxiny. Zkoumají se též mutace/delece/amplifikace některých genů. Hepatocelulární karcinom je vůbec nejčastější formou karcinomu jater; u dospělých zodpovídá za plných 90 % všech primárních maligních onemocnění tohoto orgánu. Je také celosvětově pátým nejčastějším nádorem a v globálním měřítku třetí nejčastější příčinou úmrtí mezi maligními nádory, přičemž k naprosté většině úmrtí dochází během jednoho roku od diagnózy. V celém světě je každoročně nově diagnostikováno na 600 000 nových případů (z toho 32 000 v Evropské unii a 19 000 v USA) a zhruba stejný počet lidí na něj také umírá. Zatímco např. s karcinomem štítné žlázy či testes přežívá 5 let 97 %, respektive 95 % pacientů, hepatocelulární karcinom je na pomyslném žebříčku přežívání na samém konci. Hepatocelulární karcinom postihuje zejména vyšší věkové kategorie, což mj. ovlivňuje i to, jak agresivní terapii (ať už systémovou nebo biologickou) si lze z důvodů medicínských i ekonomických dovolit. Výskyt onemocnění přitom se stárnutím populace trvale roste, a i na tak malém území, jakým je ČR, se projevují geografické rozdíly - největší výskyt je na Sokolovsku a Ostravsku. Léčebné možnosti byly až donedávna velmi omezené. V iniciálních fázích mohou tito nemocní profitovat z resekce, ablace nebo transplantace. Bohužel však více než 60 % případů karcinomu jater bývá odhaleno až v pokročilém stadiu, kdy je již jedinou možností chemoembolizace, a to ještě jen u velmi malého procenta pacientů. U ostatních dosud žádná terapeutická možnost k dispozici nebyla. Veškeré pokusy s chemoterapií, radioterapií, hormonální léčbou apod. selhaly. O to větší pozornost se nyní upírá k nadějným výsledkům se sorafenibem, který by mohl znamenat zásadní průlom v osudu osob postižených tímto agresivním a vůči všem dosavadním terapeutickým strategiím rezistentním nádorem. Sorafenib blokuje hned několik drah signální transdukce nádorových buněk, čímž brání jak jejich proliferaci, tak i neoangiogenezi, a současně indukuje apoptózu u buněčných linií hepatocelulárního karcinomu. Vede proto k prodloužení doby do progrese a v důsledku toho zlepšuje i přežívání. Působí jako brzda, která zpomalí růst a progresi nádoru. Sorafenib je multikinázový inhibitor působící současně na buňky nádoru i na nádorovou vaskulaturu. Blokuje zároveň upstream receptory tyrosinkináz (VEGFR-2 a 3, PDGF-beta, RET, fms-like tyrosinkinázu-3 a c-KIT) i downstream serin/threoninové kinázy (C-Raf, B-Raf). Před jeho nasazením je důležité nemocného správně klasifikovat a zařadit podle skóre Child-Pugh. Účinnost a bezpečnost léčby hepatocelulárního karcinomu sorafenibem byla prokázána v mezinárodní multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze III SHARP (Sorafenib HCC Assessment Randomized Protocol). Primárními hodnoticími ukazateli studie, do níž bylo zařazeno 602 nemocných, byly celková doba přežití a doba do symptomatické progrese, sekundárními pak doba do progrese a míra kontroly nemoci. Výsledky studie SHARP ukázaly mj.: sorafenib signifikantně prodloužil celkovou dobu přežití (medián 10,7 měsíce vs. 7,9 měsíce v placebové skupině, HR 0,69, p = 0,00058, tzn. prodloužení o 44 %); sorafenib signifikantně prodloužil dobu do progrese (medián 5,5 měsíce vs. 2,8 měsíce v placebové skupině, HR 0,58, p = 0,000007, tzn. prodloužení o 73 %); sorafenib byl všeobecně dobře tolerován a měl zvladatelný profil nežádoucích účinků. Na základě těchto výsledků bylo konstatováno, že Nexavar je prvním a dosud jediným lékem skupiny systémové terapie, který prodloužil celkovou dobu přežití u pacientů s hepatocelulárním karcinomem, a agentura EMEA také již v roce 2007 schválila rozšíření jeho dřívější indikace (karcinom ledviny) o léčbu hepatocelulárního karcinomu. Česká onkologická společnost uvádí ve své „Modré knize“ (Zásady cytostatické léčby maligních onkologických onemocnění), že „sorafenib je indikován jako terapie první volby v léčbě inoperabilního nebo metastazujícího hepatocelulárního karcinomu s omezením na Child-Pugh třídu A nebo B“. Doc. Fínek však upozornil na to, že profit je pravděpodobnější u nemocných v klasifikaci A a že diagnóza hepatocelulárního karcinomu by měla být verifikována histologicky. Lze tedy shrnout, že sorafenib je dnes u nemocných s pokročilým hepatocelulárním karcinomem prokazatelně jediným účinným a současně bezpečným a dobře tolerovaným systémovým lékem, který prodlužuje dobu do progrese a zlepšuje přežívání. Proto se zcela logicky stává jak východiskem k dalšímu testování, např. v různých kombinacích s dalšími látkami s odlišným mechanismem účinku a ovlivňujícími různé patologické dráhy, tak standardem a referenčním lékem pro veškeré další terapeutické strategie, které se snad objeví. Nic z toho ovšem neznamená, že bychom měli jakkoli slevit z preventivních strategií spočívajících především ve vakcinaci proti virové hepatitidě a ve snahách o omezení nadměrné konzumace alkoholu. Jak optimalizovat péči o nemocné s hepatocelulárním karcinomem Je známo, že úmrtnost na hepatocelulární karcinom se v různých zemích značně liší - zatímco v ČR je v současnosti 63 %, u nás je to 92 %. Přitom léčebné možnosti jsou v zásadě shodné (chirurgická léčba - hepatektomie a jaterní transplantace; regionální léčba - regionální chemoterapie, embolizace, chemoembolizace, regionální radioterapie), a rozdíly tedy spočívají spíše v problémech s diagnostikou a s organizací péče. Ne všem nemocným je rychle stanovena diagnóza a jen někteří nemocní jsou konzultováni specializovaným multidisciplinárním týmem, určitý problém je také s transplantacemi (za celou dobu historie transplantací jater v ČR byl tento výkon indikován pouze u 66 pacientů!) a nyní i s biologickou léčbou (její existence a indikace nejsou řadě lékařů, kteří pečují o pacienty s hepatocelulárním karcinomem, zatím dostatečně známy). Ke zlepšení léčebných výsledků by měl přispět registr hepatocelulárního karcinomu, který na rozdíl od ostatních registrů není vázán na konkrétní přípravek, nýbrž na diagnózu. Předpokládá se přitom, že zlepšení léčebných výsledků lze dosáhnout důslednější a kvalitnější multioborovou spoluprací hepatologů, gastroenterologů, radiodiagnostiků, chirurgů, onkologů a dalších na všem přístupné platformě webu . Cílem programu je:

• zajistit přístup pacientů k nejmodernějším diagnostickým metodám;

• zjednodušit přístup pacientů k resekčním a transplantačním výkonům;

• zajistit pro nemocné odborné konzultace;

• sjednotit a aktualizovat léčebné postupy;

• umožnit klinický výzkum na základě dohodnutého protokolu včetně jeho statistického vyhodnocení.

Sorafenib pro starší pacienty s karcinomem ledviny Je známo, že incidence renálního karcinomu se výrazně zvyšuje s věkem, přičemž zejména tváří v tvář pacientům s renálním karcinomem měli lékaři až donedávna prakticky prázdné ruce (použití cytokinů v této populaci limitují komorbidity a toxicita). Jedinou možností byla terapie interleukinem 2 (IL-2) či interferonem alfa (IFNα), tedy imunoterapie. Léčba IL-2 u pěti až osmi procent nemocných přinesla remisi, u 60 procent z nich dlouhodobou. To tedy znamená vyléčení u tří až pěti procent nemocných. Tato terapie je ale pro pacienta nesmírně náročná, nemocný při ní vypadá, jako by byl v septickém šoku. Proto je možné ji použít jen u mladších lidí v relativně dobré kondici a takových v této populaci pacientů mnoho není. Léčba IFNα stabilizuje chorobu přibližně u 15 procent pacientů, většinou ne déle než po dobu čtyř až pěti měsíců. Nejvýznamnější studie, která vedla k zařazení sorafenibu do léčby renálního karcinomu, byla studie TARGET - randomizovaná multicentrická, dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná studie fáze III, do níž byli zařazováni pacienti se světlobuněčným renálním karcinomem, kteří byli v posledních osmi měsících předléčeni imunoterapií, jejichž celkový stav dle stupnice ECOG byl 0 či 1 a měli nízké nebo střední prognostické riziko dle prognostických faktorů. Primárním sledovaným ukazatelem byla celková doba přežití, sekundární sledované ukazatele byly doba do progrese onemocnění, míra léčebné odpovědi a kvalita života. Celkem bylo do studie zařazeno 903 pacientů, rozdělených do dvou ramen. Aplikovaná dávka sorafenibu byla 400 mg dvakrát denně kontinuálně. Plánovaná analýza PFS v lednu 2005 prokázala, že sorafenib prodloužil proti placebu dvojnásobně dobu přežití bez progrese (24 týdnů vs. 12 týdnů). Signifikantní vliv na dobu přežití bez progrese vedl k pozměnění protokolu studie. Pacienti s progresí v placebové skupině mohli přejít na léčbu se sorafenibem, tzv. cross-over. Následně 216/452 (48 %) pacientů přešlo z placebové skupiny na podání sorafenibu. Tento cross-over zásadně ovlivnil data k hodnocení celkové doby přežití. Pokud však ve finální analýze doby celkového přežití byla srovnávána data skupiny léčené sorafenibem (17,8 měsíce) s daty o celkovém přežití skupiny na placebu před cross-overem (14,3 měsíce), bylo statisticky významného výsledku dosaženo. Ve studii TARGET a také v programech rozšířeného přístupu k léku (ARCCS a EU-ARCCS) byly prokázány i účinnost a bezpečnost léčby sorafenibem u starší populace. Prodloužení PFS je minimálně stejné jako u mladších pacientů, zlepšení kvality života je stejné ve všech věkových skupinách, bezpečnost léčby je ve skupinách pod a nad 65 let srovnatelná a pro užití u starších osob hovoří i příznivý profil nežádoucích účinků sorafenibu. To je zvláště důležité vzhledem k tomu, že vysoké procento starších pacientů není vhodných k léčbě cytokiny (komorbidity, toxicita). Osteonekróza čelisti u onkologických nemocných Poslední část symposia byla věnována problematice osteonekrózy, byť - jak uvedl doc. J. Fínek - o ní více slyšíme a čteme, než ji skutečně vidíme. Platí nicméně, že v dutině ústní se odráží celkový stav organismu i reakce na léčebné procesy. Dobré cévní zásobení v oblasti hlavy, obličeje i dutiny ústní podporuje rychlé a nekomplikované hojení slizničních defektů i poranění čelistí. Dojde-li ke zhoršení cévního zásobení vystupují do popředí nepříjemné, bolestivé a dlouhodobé komplikace hojení. Dutina ústní sama je přítomností vysokého počtu patogenních mikroorganismů pro hojení ran nepříznivá, ale při fyziologických poměrech, i když je poškození významné, někdy i devastující, dojde záhy k reparaci a vyhojení sliznic i kosti čelistí. Dalším nebytným faktorem odolnosti a schopnosti reparace kostní tkáně je vyváženost metabolismu zejména minerálů, hladiny hormonů, vstřebatelnost důležitých látek ze střeva, schopnost funkce osteoblastů a osteoklastů k normálně probíhající resorpci a novotvorbě kostní tkáně. Příčinami poškození čelistních kostí mohou být fyzikální účinky záření, chemické látky (léky, cytostatika), metabolické a hormonální poruchy i mikrobiální vlivy. V roce 1970 popsal R. Marx pacienta s tumorem v ORL oblasti, u něhož se vyvinula osteonekróza po radioterapii; komplikaci popsal jako osteoradionekrózu čelisti. To vedlo k doporučení provádět před radioterapií stomatologické vyšetření a v případě potřeby zahájit stomatologickou léčbu včetně extrakcí a po radioterapii pak provádět kontroly čelisti. Problematiku osteonekrózy zvýraznilo zavedení bisfosfonátů obsahujících dusík do léčby onkologických nemocných (mnohočetné myelomy, jiné malignity jako karcinom prsu, prostaty a plic, leukémie, plasmocytom). Osteonekróza čelisti po léčbě bisfosfonáty byla popsána v roce 2003 (Wang). S narůstajícím počtem případů můžeme nemocné rozdělit na skupinu onkologicky nemocných, u nichž byly dlouhodobě intravenózně aplikovány vysoké dávky bisfosfonátů, kde nastávají nejzávažnější kostní komplikace, a nemocné s osteoporózou nebo metabolickými poruchami kosti, kde bylo podávání bisfosfonátů perorální, s minimálním výskytem kostních nekróz. Pro ošetřování nemocných při léčbě bisfosfonáty proto platí následující zásady:

• získat informace o zavedené léčbě;

• vytvořit mezioborovou spolupráci k odeslání pacienta na odborné zubní vyšetření před zahájením léčby;

• zajistit preventivní pohled na možné problémy;

• důsledně ošetřit zjištěné zubní a čelistní patologické stavy;

• nemocné s komplikacemi po extrakci zubu odeslat na specializované pracoviště.

Zdroj: