Současný pohled na léčbu neuroendokrinních nádorů

SOUHRN

Neuroendokrinní nádory představují fascinující skupinu velmi heterogenních nádorů s různými klinickými symptomy, histologií, místem původu a prognózou. Jejich incidence na celém světě vzrůstá. Diagnóza neuroendokrinních nádorů není snadná a často je stanovena pozdě. Článek se zabývá modalitami jejich léčení – chirurgií, lokálně ablačními metodami jaterních metastáz, somatostatinovými analogy, interferonem, chemoterapií a cílenou léčbou. Léčba neuroendokrinních nádorů by měla probíhat pod kontrolou multidisciplinárních týmů ve specializovaných centrech.

Klíčová slova: neuroendokrinní nádory | somatostatinová analoga | everolimus | sunitinib | PRRT

SUMMARY

Neuroendocrine tumours are a fascinating group of very heterogenous tumours with different clinical symptoms, histology, site of origin and prognosis. Their incidence is increasing all over the world. The diagnosis of neuroendocrine tumours is not easy and very often comes late. Treatment modalities including surgery, local ablation of liver metastases, somatostatin analogues, interferon, chemotherapy and targeted therapy are discussed. Multidisciplinary team care in specialized centres is strongly recommended.

Key words: neuroendocrine tumours | somatostatin analogues | everolimus | sunitinib | PRRT

Stálost vnitřního prostředí je zajišťována třemi regulačními mechanismy: nervovým, endokrinním a neuroendokrinním. Neuroendokrinní přenos spočívá v tom, že nervová zakončení stimulují specializované buňky k sekreci produktů, které pak při vyplavení do krevního oběhu ovlivňují činnost vzdálených buněk.

Neuroendokrinní funkci mají neuroendokrinní žlázy, například epifýza, příštítná tělíska, paraganglia a dřeň nadledvin. Mimo tyto neuroendokrinní žlázy je velké množství neuroendokrinní tkáně difuzně rozptýleno takřka ve všech orgánech a systémech, zejména v trávicím ústrojí, plicích, slinivce břišní, žlučových cestách, močovém traktu, v kůži a jinde. Neuroendokrinní buňky ve střevě za fyziologických okolností řídí peristaltiku a zpětné vstřebávání vody.

Pokud se neuroendokrinní buňky vymknou regulaci růstu a apoptózy, stávají se zdrojem zhoubného bujení. Jestliže nedojde k jejich velké dediferenciaci a neztratí svou původní vlastnost produkovat aktivní látky, může se jejich nadměrné množství navenek projevovat typickými syndromy, jež závisejí na druhu látky, kterou produkují.

Nádory větších neuroendokrinních žláz jsou velice vzácné, daleko častěji se vyskytují nádory vycházející z rozptýleného neuroendokrinního systému. Nejčastěji se tyto nádory nacházejí v trávicím ústrojí, plicích a slinivce břišní. Ročně je v České republice nově diagnostikováno přibližně 250 neuroendokrinních nádorů, mnohé však unikají pozornosti. Celosvětově i podle výsledků statistik Národního onkologického registru České republiky totiž výskyt neuroendokrinních nádorů všech lokalizací stále stoupá, a to rychleji než výskyt ostatních nádorů.

KLINICKÉ PROJEVY A DIAGNOSTIKA

Absolutně nejčastěji se vyskytujícím neuroendokrinním nádorem je incidentální, klinicky zcela němý karcinoid appendixu, který je histologicky zjištěn po appendektomii pro zánětlivé změny. Pokud velikost tohoto nádoru nepřesahuje 2 cm a nádor neprorůstá do hlubších vrstev ani do mesoappendixu, je appendektomie dostatečným léčebným výkonem. V opačném případě je doporučena ileocekální resekce nebo lépe pravostranná hemikolektomie. Velmi často se neuroendokrinní nádory vyskytují rovněž v oblasti ileocekální, ale i kdekoliv jinde v tlustém a tenkém střevě i v žaludku. Mohou se projevit poruchami pasáže nebo krvácením s anemizací. Není neobvyklé, že bývají zachyceny až ve stadiu, kdy metastaticky postihují játra. Postižená játra nestačí odbourávat serotonin, aktivní látku, kterou nádor produkuje, a to se navenek projevuje tzv. karcinoidovým syndromem: náhlým zčervenáním kůže (flush), průjmovitou stolicí mnohokrát denně, hypertenzí a bronchokonstrikcí. Příznaky se mohou vyskytovat i izolovaně. Záchvaty mohou být provokovány alkoholem (mnohdy stačí doušek piva), některými jídly, fyzickou námahou nebo duševním pohnutím, někdy i palpací postižených jater. Při delším trvání onemocnění může vlivem stimulace fibroblastů serotoninem docházet k subendokardiální fibróze s chlopenními vadami i k retroperitoneální fi bróze, která působí poruchy střevní pasáže. Echokardiografi e se u nemocných s metastatickým karcinoidem doporučuje jednou za šest měsíců, u lokálně pokročilého a funkčního nádoru stačí jednou ročně.

Od karcinoidového syndromu je třeba pečlivě odlišovat zejména průjmy při dráždivém tračníku a klimakterické návaly.

Při podezření na karcinoidový syndrom se vyšetřuje moč sbíraná za 24 hodin po dietě bez banánů, avokáda, oříšků a kakaa na přítomnost metabolitu serotoninu 5-hydroxyindoloctové kyseliny a sérových markerů chromograninu A a neuron-specifické enolázy (NSE). Pozor na falešnou pozitivitu chromograninu u nemocných s onemocněním jater a ledvin, a zejména u nemocných užívajících dnes velmi rozšířené inhibitory protonové pumpy. Podávání těchto přípravků musí být před odběrem alespoň na tři týdny přerušeno a léčba nahrazena blokátory receptorů H₂. Nejdůležitější je však endoskopické vyšetření s odběrem vzorku nádoru na histologické vyšetření, eventuálně biopsie z jaterní metastázy. Staging nádoru stanoví třídenní octreotidový sken, který využívá vazbu octreotidu značeného radioaktivní látkou na somatostatinové receptory na povrchu neuroendokrinních buněk; léčba pomocí Ga 68 PET/CT u nás není dostupná, F-DOPA-PET/CT se užívá jen na specializovaných pracovištích. Běžné radiofarmakum FDG PET/CT je vhodné jen k vyšetření špatně diferencovaných neuroendokrinních nádorů.

Neuroendokrinní nádory žaludku se dělí na tři typy. Nejčastěji se vyskytuje (v 70–80 % případů) typ I, který je spojen s autoimunitní atrofickou gastritidou a perniciózní anémií a s mnohočetným výskytem drobných nádorů. Koncentrace gastrinu v důsledku atrofické gastritidy je zvýšená, podávání inhibitorů protonové pumpy je u pacientů s těmito nádory absolutně nevhodné, doporučována je perorální substituce HCl a pepsinu.

Typ II vzniká na podkladě hypergastrinémie u Zollingerova-Ellisonova syndromu při gastrinomu pankreatu a je mnohem vzácnější. Zde je naopak podávání inhibitorů protonové pumpy plně indikováno.

Typ III (sporadický) bez zvýšení hodnot gastrinu se projevuje solitárními nádory a má nejhorší prognózu.

Neuroendokrinní nádory slinivky břišní mohou rovněž produkovat serotonin za přítomnosti karcinoidového syndromu nebo inzulin s výskytem záchvatů hypoglykémie, glukagon s výskytem zvýšené glykémie, extrémně vzácně i jiné hormony s jinými syndromy (vipom, somatostatinom, gastrinom).

Plicní neuroendokrinní nádory představují asi 15 % všech neuroendokrinních nádorů. Nejčastěji se v plicích vyskytuje karcinoid, který se podle patologických kritérií dělí na typický a atypický, dále může jít o neuroendokrinní karcinom malobuněčný nebo velkobuněčný (tab. 1).

Projevují se kašlem, dechovými obtížemi, hemoptýzou, karcinoid při metastatickém postižení jater, vzácně i bez něj, se projevuje karcinoidovým syndromem. Občas se lze setkat i s paraneoplastickou produkcí adrenokortikotropního hormonu (ACTH) s cushingoidními projevy.

Neuroendokrinní nádory však mohou být zachyceny v urogenitálním traktu, v thymu, jícnu, prsu, prakticky kdekoliv. Neuroendokrinním nádorem v kůži je Merkelův karcinom.

Diagnostika neuroendokrinního nádoru je často stanovena až s odstupem mnoha měsíců. Občas nemocní pro nevysvětlitelnost obtíží končí i na psychiatrii.

Při histopatologickém vyšetření hraje zásadní roli imunohistochemický průkaz synaptophysinu a/nebo chromograninu, eventuálně i hormo nálního produktu v nádoru. Nezbytné je i imunohistochemické stanovení proliferačního indexu (tj. počtu buněk v buněčném cyklu), který se vyjadřuje procentuálně prostřednictvím antigenu Ki-67 nebo pomocí monoklonální protilátky detekující Ki-67 (MIB) v oblastech s nejvyšší proliferací, tzv. hot-spots nádoru, a stanovením mitotického indexu – počtu mitóz na 10 HPF (high power fields). Podle těchto dvou kritérií se neuroendokrinní nádory nově dělí na neuroendokrinní nádory dobře diferencované G1, neuroendokrinní nádory dobře diferencované G2 a neuroendokrinní karcinomy G3 malobuněčné nebo velkobuněčné (tab. 2).

Toto rozdělení není akademické, ale má i zásadní význam pro klinické lékaře s ohledem na volbu následných vyšetřovacích a léčebných postupů. Dobře diferencované nádory mívají somatostatinové receptory, které lze využít k jejich zobrazení i k léčbě (octreoscan, Ga 68 DOTATOC [DOTATATE] PET). Naproti tomu špatně diferencované nádory nemají somatostatinové receptory, ale dobře akumulují radioaktivně značenou glukózu. Některé pomezní nebo dvojsložkové nádory vykazují pozitivitu při užití obou vyšetřovacích metod. Pro diagnostiku rozsahu jaterního postižení je rovněž vhodná magnetická rezonance. V diagnostice pankreatických nádorů se uplatňuje i endoskopický ultrazvuk.

LÉČBA

Léčba špatně diferencovaných neuroendokrinních nádorů malobuněčných a velkobuněčných spočívá především v chemoterapii, která je založena na platinových derivátech, analogicky s malobuněčným plicním karcinomem. V léčbě první linie se používá nejčastěji kombinace cisplatina a etoposid, léčba druhé linie není standardizována.

Lokalizované neuroendokrinní nádory G1 a G2 se léčí primárně chirurgickým odstraněním, adjuvantní léčba není po radikálním odstranění indikována.

Pokročilé neuroendokrinní nádory G1 a G2 mohou být léčeny jedním z následujících způsobů. Není výjimkou, že v rámci několikaletého průběhu nádorového onemocnění je sekvenčně, někdy i konkomitantně využito více léčebných modalit.

Lokální ablační metody u nemocných s dominantním jaterním postižením

Ve vybraných situacích se doporučuje paliativní chirurgická resekce jaterních metastáz, která zmenší nádorovou nálož, a tím sníží i intenzitu symptomů vyvolávaných nádorem.

U mladých nemocných s mnohočetnými jaterními metastázami bez extrahepatálního postižení lze uvažovat i o transplantaci jater.¹

U nemocných s jaterními metastázami, které nejsou vhodné pro chirurgickou resekci, se nejčastěji používá paliativní embolizace metastáz cestou a. hepatica, eventuálně chemoembolizace nebo radioembolizace yttriovými mikrosférami.² Využít lze i radiofrekvenční ablaci (RFA).

U funkčních nádorů může dojít při manipulaci s játry k extenzivnímu vyplavení serotoninu a v důsledku toho i k multi orgánovému selhání – ke karcinoidové krizi. Té lze předcházet podáváním zvýšených dávek analog somatostatinu.

Somatostatinová analoga

Somatostatin je endogenní inhibitor žlázové a endokrinní sekrece; kromě antisekretorického účinku má ještě účinek antiproliferační, proapoptotický a antiangiogenní. Působení somatostatinu je zprostředkováno pomocí pěti typů somatostatinových receptorů (SSTR1–5), somatostatin je tedy tkáňově specifický (obr. 1).

Somatostatinová analoga ve většině případů dobře kontrolují karcinoidový syndrom i jiné hormonální syndromy u funkčních neuroendokrinních nádorů. Jde o cílenou léčbu, vazbou na SSTR snižují uvolňování bioaktivních peptidů a aminů buňkou.

Somatostatinový analog octreotid má delší biologický poločas než somatostatin, váže se na somatostatinové receptory 2, 3, 5 a vyrábí se jednak v lékové formě s okamžitým uvolňováním, jednak v lékové formě s prodlouženým uvolňováním (long acting release, LAR). Většinou se podává forma s prodlouženým uvolňováním jednou za čtyři týdny, forma s okamžitým uvolňováním slouží jako záchrana při nedostatečném účinku LAR nebo při karcinoidové krizi.

Další analog somatostatinu lanreotid má podobný receptorový profil a obvykle je rovněž podáván jednou za čtyři týdny. V komparativní studii obě analoga prokázala podobnou účinnost při kontrole symptomů.³

Pasireotid je zatím registrován pouze pro léčbu adenomů hypofýzy.

Zatímco antisekretorického účinku analog somatostatinu využíváme již od devadesátých let minulého století, antiproliferační účinek prokázaly klinické studie teprve nedávno. Statisticky významného prodloužení času do progrese bylo dosaženo podáváním depotního octreotidu pacientům s funkčními i nefunkčními nádory středního střeva (midgut).⁴

Protinádorový účinek lanreotidu u nefunkčních enteropankreatických neuroendokrinních nádorů byl prokázán opět signifikantním prodloužením doby do progrese nádoru oproti placebu.5 Otázkou zůstává, zda podávání analog u nefunkčních nádorů má být zahájeno hned po stanovení diagnózy, nebo až při progresi choroby. Lze předpokládat antiproliferační účinek analog i u neuroendokrinních nádorů jiné lokalizace (plíce, rectum), ale důkazy zatím chybějí.

Vzhledem k antiproliferačnímu účinku je u funkčních nádorů výhodné podávat vyšší dávky, tj. Sandostatin LAR 30 mg nebo Somatuline Autogel 120 mg jednou za čtyři týdny. Pokud toto dávkování není dostatečné k potlačení symptomatologie, lze zkrátit interval podávání nebo doplnit léčbu přípravkem Sandostatin s krátkodobým působením v maximální dávce třikrát denně 0,2 mg s.c., v extrémních případech lze kombinovat obojí. Možné je i přidání interferonu α.

Radioterapie cílená na peptidové receptory

Přítomnost somatostatinových receptorů v neuroendokrinních nádorech lze využít k cílené radioterapii. Otevřený zářič je navázán na analog somatostatinu a po podání ozáří specifi cky pouze nádorovou tkáň. Nejčastěji se používá ⁹⁰Y a ¹⁷⁷Lu. Předpokladem léčby je dostatečná hustota receptorů v zobrazovacím vyšetření a dobré renální funkce nemocného. Tento typ léčby není u nás dostupný, nejbližší pracoviště jsou v Německu (Bad Berka) a v Nizozemsku. Radioizotopovou léčbou lze dosáhnout velmi pěkných paliativních účinků ve smyslu ústupu syndromů u funkčních nádorů i ve smyslu zmenšení nádorové nálože. Pozdními nežádoucími účinky radioterapie cílené na peptidové receptory (PRRT) mohou být renální dysfunkce, pancytopenie a myelodysplazie.⁶ I vzhledem k horší dostupnosti je metoda používána v pozdějších fázích onemocnění.

Interferon α

Interferon α (INFα) se používá v léčbě neuroendokrinních nádorů již několik dekád. Interferon α-2a a interferon α-2b se vážou na specifické interferonové receptory buněk neuroendokrinních nádorů a tím potenciálně mění genovou transkripci, inhibují syntézu proteinů a ovlivňují degradaci peptidových hormonů.⁷ V Evropě je interferon registrován pro léčbu karcinoidového syndromu u midgut nádorů, v USA registrován není. Vzhledem k toxickému profilu interferonu a s ohledem na dlouhodobé podávání v případě neuroendokrinních nádorů se interferon nehodí pro první linii léčby.

Podobně jako u octreotidu se i v případě interferonu spekuluje o jeho protinádorovém účinku. Role interferonu u neuroendokrinních nádorů je poněkud kontroverzní, většinou je podáván až po selhání somatostatinových analog.

Dávkování interferonu se pohybuje v rozmezí 3–5 IU s.c. 3× týdně.

Cytotoxická léčba

Karcinoidy (midgut neuroendokrinní nádory a typický plicní karcinoid)

Účinek chemoterapie je u těchto nádorů minimální. Ve většině případů je v klinických studiích zkoušen streptozotocin, dacarbazin a temozolomid. Chemoterapie má větší naději na odpověď u neuroendokrinních nádorů s proliferačním indexem Ki-67 > 10 %, tedy spíše u středně diferencovaných neuroendokrinních nádorů G2.

Pankreatické neuroendokrinní nádory

Na rozdíl od neuroendokrinních nádorů jiných lokalizací pankreatické nádory odpovídají na chemoterapii. Často zmiňovanou kombinaci streptozotocin, doxorubicin a fluorouracil nepoužíváme, protože streptozotocin není v České republice registrován a je značně nefrotoxický.

Z tohoto hlediska se jeví výhodnější kombinace s perorálním temozolomidem, jehož toxický profil je příznivější. Nejlepší výsledky byly pozorovány při podávání kombinace capecitabin a temozolomid.⁸ U nás je ale podávání temozolomidu v této indikaci off-label. Máme dobré zkušenosti s podáváním i.v. dacarbazinu 800 mg/m² jednou za tři týdny.

Cílená molekulární léčba

Cílená léčba se zaměřuje hlavně na transdukční kaskádu vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (vascular endothelial growth factor, VEGF) a na metabolickou cestu proteinkináz mTOR ( mammalian target of rapamycin). Stejně jako chemoterapie je cílená molekulární léčba úspěšnější u pankreatických neuroendokrinních nádorů.

Everolimus, inhibitor mTOR, a stejně tak tyrosinkinázový inhibitor sunitinib prokázal při podávání pacientům s progredujícími pankreatickými neuroendokrinními nádory G1a G2 ve srovnání s placebem signifikantní prodloužení času do progrese nádoru a oba přípravky jsou pro tuto indikaci registrovány v USA i Evropě.^9,10 U nás je možné podávat everolimus ve vybraných centrech, probíhá řízení ohledně úhrady sunitinibu.

Stejně jako v případě jiné biologické léčby nelze ani při podávání everolimu či sunitinibu předpokládat dramatické zmenšení nádoru, spíše jeho stabilizaci a oddálení času do progrese.

Pro jiné než pankreatické lokalizace neuroendokrinních nádorů je biologická léčba doporučována pouze v rámci klinických studií, protože důkazy o jejím účinku zatím chybějí.

ZÁVĚR

Neuroendokrinní nádory jsou fascinující skupinou nádorů s velmi odlišnými vlastnostmi. Prognóza generalizovaných, špatně diferencovaných karcinomů se blíží prognóze malobuněčného plicního karcinomu, pacienti s generalizovanými, dobře diferencovanými nádory G1 a G2 mohou při adekvátní péči přežívat pět i více let, v případě radikálně operovaných nádorů G1 a G2 lze dosáhnout i trvalého vyléčení. Důležitá je proto co nejdokonalejší diagnostika, která umožní správnou indikaci adekvátního typu léčby; tu by měl vést multidisciplinární tým odborníků v centru s dostatečnými zkušenostmi.

LITERATURA

1. Le Treut YP, Delpero JR, Dousset B, et al. Results of liver transplantation in the treatment of metastatic neuroendocrine tumors: a 31-case French multicentric report. Ann Surg 1997;225:355–364.

2. Kennedy AS, Dezarn WA, McNeillie P, et al. Radioembolization for unresectable neuroendocrine hepatic metastases using resin 90Y-microspheres: early results in 148 patients. Am J Clin Oncol 2008;31:271–279.

3. O’Toole D, Ducreux M, Bommelaer G, et al. Treatment of carcinoid syndrome: a prospective crossover evaluation of lanreotide versus octreotide in terms of efficacy, patient acceptability, and tolerance. Cancer 2000;88:770–776.

4. Rinke A, Muller H, Schade-Brittinger C, et al. Placebo-controlled, double blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID study group. J Clin Oncol 2009;27:4656–4663.

5. Caplin ME, Pavel M, Cwikla JB, et al. Lanreotid in metastatic enteropancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med 2014;224–233.

6. Kwekkeboom D, de Herder W, Kam B, et al. Treatment with the radiolabeled somatostatin analog [177Lu-DOTA0, Tyr3] octreotate: toxicity, efficacy, and survival. J Clin Oncol 2008;26:2124–2130.

7. Oberg K. The action of interferon alpha on human carcinoid tumours. Semin Cancer Biol 1992;3:35–41.

8. Strosberg JR, Fine RL, Choi J, et al. First-line chemotherapy with capecitabine and temozolomide in patients with meta static pancreatic endocrine carcinomas. Cancer 2010;117:268–275.

9. Yao JC, Shah MH, Ito T, et al. Everolimus for advanced pancreatic neruoendocrine tumors. N Engl J Med 2011;364:514–523.

10. Raymond E, Dahan L, Raoul JL, et al. Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med 2011;364:501–513.

Zdroj: