Současný stav biologické léčby solidních nádorů

Symposium přineslo především představení jednotlivých biologických přípravků z onkologického portfolia společnosti Roche a výsledky jejich aplikace v rámci nejvýznamnějších klinických studií i klinické praxe.

Trastuzumab (Herceptin)

je indikován:

- k léčbě nemocných s metastazujícím karcinomem prsu, jejichž nádory exprimují ve zvýšené míře HER-2:

-       v monoterapii pro nemocné, které byly pro své metastazující onemocnění léčeny již nejméně dvěma chemoterapeutickými režimy (jež musejí zahrnovat antracyklin a taxan, pokud nejsou pro nemocné nevhodné);

-       v kombinaci s paclitaxelem pro nemocné, které nedostávaly předchozí chemoterapii k léčbě metastatického nádorového onemocnění a pro něž je nevhodná léčba antracyklinem;

-       v kombinaci s docetaxelem pro nemocné, které nedostávaly k léčbě metastatického nádorového onemocnění předchozí chemoterapii;

-       v kombinaci s inhibitorem aromatázy k léčbě postmenopauzálních pacientek s metastatickým karcinomem prsu s pozitivitou hormonálních receptorů, které dosud trastuzumabem léčeny nebyly.

-       k léčbě pacientek s HER-2 pozitivním časným karcinomem prsu po chirurgickém zákroku, neoadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapii a radioterapii.

A co ukázaly výsledky dosud provedených studií?

§  Herceptin významně zlepšuje výsledky léčby HER-2 pozitivního časného karcinomu prsu;

§  adjuvantní léčba Herceptinem významně zlepšuje výsledky léčby nemocných s HER-2 pozitivním karcinomem prsu a představuje nejlepší šanci na vyléčení;

§  výsledky studie NOAH prokázaly účinnost Herceptinu i v neoadjuvantní léčbě HER-2 pozitivního karcinomu prsu; tato léčba je vysoce účinná a bezpečná i v kombinaci se sníženou dávkou antracyklinů;

§  prokazatelný přínos adjuvantní léčby Herceptinem vysoce převažuje nízké riziko kardiální toxicity;

§  účinnost Herceptinu je v léčbě nemocných s metastazujícím karcinomem prsu dobře dokumentována jak v první, tak ve vyšších liniích léčby;

§  Herceptin je standardní součástí léčby s metastatickým HER-2 pozitivním karcinomem prsu;

§  Herceptin nepodléhá klasickým mechanismům rezistence na chemoterapii;

§  studie prováděné in vitro nepredikují rezistenci in vivo;

§  inhibování signalizace HER-2 může zvýšit citlivost nádorů progredujících při léčbě trastuzumabem k chemoterapii;

§  preklinická data naznačují, že léčba Herceptinem pokračující po progresi v kombinaci s chemoterapií nebo cílenými léky může vést k eradikaci nádoru;

§  pokračující léčba Herceptinem po progresi zvyšuje účinnost chemoterapie v následné linii.

Český registr

§  pacientek léčených Herceptinem je péčí České onkologické společnosti ČLS JEP veden již několik let. Díky obětavé práci lékařů, kteří ve svém volnu registry vedou, poskytuje, podobně jako registry Avastin a Tarceva, nenahraditelná a extrémně rychle dosažitelná data o efektivitě a bezpečnosti léčby v podmínkách běžné populace.

§  Data v registru Herceptin potvrzují, ba někdy dokonce předčí data známá z randomizovaných studií jak u metastatického, tak časného stadia tohoto zhoubného onemocnění.

Bevacizumab (Avastin)

Avastin, na rozdíl od jiných monoklonálních protilátek v onkologii, není cílen proti buněčné struktuře či receptoru, ale proti volné plazmatické bílkovině, VEGF. VEGF je klíčový mediátor angiogeneze. Jeho inhibice Avastinem vede k regresi nádorové krevní sítě, normalizaci přežívajících cév (to umožní vyšší přísun jiných léků užívaných s Avastinem) a zabraňuje tvorbě cév nových.

Takto koncipovaný mechanismus účinku Avastinu vedl k prokázanému pozitivnímu efektu na celkové přežití nemocných a/nebo přežití bez progrese ve velkých randomizovaných studiích fáze III u několika typů zhoubných onemocnění a následné registraci.

Registrovány jsou:

-       1. linie léčby nemocných s metastatickým kolorektálním karcinomem

·         v kombinaci s chemoterapeutickým režimem obsahujícím fluoropyrimidin k terapii metastazujícího karcinomu kolorekta je v rukou českých lékařů již několik let;

-       2. linie léčby nemocných s metastatickým kolorektálním karcinomem

·         v kombinaci s chemoterapeutickým režimem obsahujícím fluoropyrimidin k terapii metastazujícího karcinomu kolorekta;

-       1. linie léčby nemocných s metastatickým karcinomem prsu

·         v kombinaci s paclitaxelem jako léčba první linie u nemocných s lokálně rekurentním nebo metastazujícím karcinomem prsu;

-       1. linie léčby nemocných s metastatickým nemalobuněčným karcinomem plic

-       -     přidaný k chemoterapeutickému režimu s platinou v léčbě první linie u nemocných s neresekovatelným pokročilým metastatickým nebo rekurentním nemalobuněčným plicním karcinomem jiného histologického typu, než je typ tvořený predominantně dlaždicovými buňkami;

-       1. linie léčby nemocných s metastatickým karcinomem ledviny;

-       v kombinaci s interferonem alfa-2a jako léčba první linie u nemocných s pokročilým a/nebo metastazujícím karcinomem ledviny.

Avastin prokazatelně prodlužuje přežití nemocných s kolorektálním karcinomem v první i druhé linii léčby.

U nemocných s metastazujícím kolorektálním karcinomem (Metastatic Colorectal Cancer – mCRC) je Avastin jedinou biologickou léčbou s prokazatelným prodloužením celkového přežití, a léčbou, která posunula přežití bez progrese za hranici deseti měsíců.

Nejlepších výsledků léčby se dosahuje, pokud je Avastin podáván až do progrese onemocnění – tedy i v případě, kdy byla ukončena chemoterapie.

V léčbě nemocných s karcinomem kolorekta je Avastin účinný v prodlužování doby do progrese nezávisle na K-ras; znalost stavu K-ras je důležitá v pozdějších liniích léčby kolorektálního karcinomu, kdy se léčebné možnosti zužují.

Přidání Avastinu k chemoterapii v konverzní léčbě před operací jaterních metastáz kolorektálního karcinomu vede ke zvýšení četnosti provedených resekcí a k vyššímu počtu resekcí R0 (dle aktuálních dat přežívá dva roky 86–89 % nemocných po R0 resekci a jejich osud je dále sledován).

Důležité je také to, že věk sám není kontraindikací Avastinu

Summa summarum – Avastin je první a zatím jediný lék s anti-VEGF účinkem, u něhož byl ve čtyřech indikacích a v osmi randomizovaných studiích prokázán významný příznivý vliv na celkové přežití i přežití bez známek progrese. Podávání Avastinu prokazatelně prodlužuje přežití nemocných ve všech registrovaných indikacích – 1. a 2. linie mCRC, 1. linie metastazujícího karcinomu prsu, 1. linie nemalobuněčného karcinomu plic (Non-Small Cell Lung Cancer – NSCLC) a 1. linie metastazujícího karcinomu ledvin.

V současnosti je lék podáván v KOC/KOS na základě výběru vhodných pacientů ve spolupráci s terénními pracovišti. Nicméně správní řízení na stanovení výše a podmínek úhrady z veřejného zdravotního pojištění trvá déle, než se čekalo, a tak se léčba desítkám pacientů nedostává (viz dále).

Horkou novinkou je změna SPC Avastinu: od března 2009 je Avastin možné podávat i nemocným s metastázami v centrální nervové soustavě.

Erlotinib (Tarceva)

je indikován:

-       k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic v případě, že alespoň jednou došlo k selhání předchozí chemoterapie;

-       v kombinaci s gemcitabinem k léčbě pacientů s metastazujícím karcinomem pankreatu.

Z provedených studí vyplývá mj., že:

-       Tarceva prokazatelně prodlužuje přežívání nemocných s nemalobuněčným karcinomem plic;

-       spolu s gemcitabinem je nejúčinnější registrovanou léčbou metastazujícího karcinomu pankreatu;

-       z léčby profitují všechny podskupiny pacientů, včetně té, která byla dosud považována za nejméně příznivou;

-       ve druhé linii NSCLC má Tarceva podobnou účinnost jako chemoterapie, ale bez výskytu toxicity ohrožující život;

-       s podáváním Tarcevy není spojena hematologická toxicita.

K osvědčeným přípravkům společnosti Roche patří i

Capecitabin (Xeloda).

Je indikován:

-       v kombinaci s docetaxelem k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu po selhání cytotoxické chemoterapie;

-       v monoterapii k léčbě pacientů s pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a antracykliny nebo pacientů, u nichž není další léčba antracykliny indikována;

-       k adjuvantní léčbě pacientů po operaci karcinomu tlustého střeva stadia III;

-       k léčbě metastatického kolorektálního karcinomu;

-       v kombinaci s režimem obsahujícím platinu k léčbě 1. linie pokročilého karcinomu žaludku.

Provedené klinické studie i klinická praxe dokazují, že u nemocných s pokročilým kolorektálním karcinomem je Xeloda v kombinaci s oxaliplatinou (XELOX) stejně účinná jako režim FOLFOX4; režim XELOX má nejen výhodnější profil bezpečnosti než FOLFOX4, ale i pohodlnější podání.

V adjuvantní léčbě karcinomu kolorekta je Xeloda účinnější než 5-FU/LV. Jako účinná se ukázala i v léčbě metastatického karcinomu rekt a. V léčbě karcinomu žaludku může Xeloda nahradit 5-fluorouracil. Její role v léčbě nemocných s karcinomem prsu je rovněž dobře dokumentována.

K přednostem Xelody patří pohodlí tabletové formy, výhodnější profil bezpečnosti a vysoká účinnost.

Prof. Vyzula dále ve svém vystoupení reagoval mj. na ty hlasy, které považují prodlužování života pacientů o několik měsíců za málo významné – ukázal, jak se postupným budováním „stavby“ onkologie pomalu týdny prodlouženého života mění v měsíce a měsíce v léta. Přínosy této léčby ostatně názorně ukázaly i dvě kasuistiky – prof. Vyzula prezentoval pacientku s HER-2 pozitivním karcinomem prsu a doc. Fínek nemocného s kolorektálním karcinomem léčeného Avastinem.

Rub mince

Prof. Vyzula však ve svém vystoupení ukázal také „rub mince“ – vzhledem ke zpožďování ve správních řízeních SÚKL dnes čeká na účinnou a bezpečnou biologickou léčbu přípravky nejen společnosti Roche:

-       600 pacientů s kolorektálním karcinomem;

-       330 nemocných s karcinomem mammy;

-       400 pacientů s karcinomem plic;

-       350 nemocných s karcinomem ledviny;

-       desítky dalších pacientů v ostatních indikacích.

V dalším programu doc. Fínek mj. zdůraznil význam prognostických a prediktivních biomarkerů K-ras, BRAF a dalších a na závěr připomněl zásadní nezbytnost vyšetření všech dostupných biomarkerů před strategickým rozhodnutím o léčbě.

Současně upozornil na to, že je třeba velmi pečlivě a co nejobjektivněji posuzovat skutečný přínos každé nové molekuly z hlediska klinického i ekonomického, neboť „přidaná hodnota (prodloužení přežití či času do progrese) je u řady léků velmi nízká nebo minimálně sporná. Prostor pro nové léky se zužuje a doc. Fínek tedy v určité nadsázce připustil možnost, že se „blížíme objevu výborně fungujícího a tolerovaného léku, noninferiorního ve srovnání s placebem, pouze pětkrát dražšího“.

Co říci závěrem?

Symposium vyznělo v tom smyslu, že biologická (cílená) léčba je realitou doby nejen v klinických studiích, ale dnes již stále častěji a šířeji i v registrovaných a hrazených indikacích v klinické praxi. Nabízí lékařům a především nemocným splnění kurativních i paliativních cílů terapie, a je proto třeba zajistit co nejintenzivnější vnitrooborovou i mezioborovou spolupráci tak, aby šanci využít této modality léčby dostalo co nejvíce potřebných nemocných.

Hovoří-li se však o dostupnosti, nelze si pod tím představovat dostupnost všech nejmodernějších a nejnákladnějších léků „v každé ulici“. Hovořit a uvažovat je třeba o dostupnosti v rámci státu. Na identifikaci optimální léčby pro optimálního nemocného by měla navazovat léčba pouze v centrech s komplexním multioborovým přístupem, na základě týmového rozhodnutí a co nejdříve po zjištění nádoru. Centra jsou připravena zajistit optimální léčbu nemocných i efektivní využití dostupných prostředků. Je proto škoda, že v současné době je v důsledku řady zpoždění ve správních řízeních o registraci, cenách a úhradách nových léků jejich dostupnost pro řadu potřebných pacientů ohrožena.

O to důležitější je plné využití současných možností. V rámci informovaného souhlasu je potřeba pacienty seznámit se všemi alternativami léčby dostupnými v České republice. Aktuální seznam center onkologické péče je přitom dostupný všem uživatelům internetu na www.onconet.cz.

Zdroj: