Specifická alergenová imunoterapie dnes

SOUHRN

Specifická alergenová imunoterapie (SAIT) představuje jediný způsob léčby, který je schopen zvrátit přirozený průběh alergického onemocnění. Není léčbou konkrétního onemocnění, ale navozuje toleranci alergenu, který je příčinou jeho vzniku. Je účinná v léčbě alergické rýmy, alergického astmatu a alergie na jed blanokřídlého hmyzu. SAIT redukuje příznaky těchto chorob, ale je i prevencí jejich progrese a prevencí rozvoje další senzibilizace pacienta. Efekt SAIT přetrvává několik let po jejím ukončení. Specifickou alergenovou imunoterapii podáváme ve formě subkutánní nebo sublinguální, která je považována za bezpečnější a pro pacienta organizačně méně náročnou.

Klíčová slova: specifická alergenová imunoterapie, efekt, prevence, subkutánní a sublinguální forma

SUMMARY

Allergen specific immunotherapy is the only treatment that has the potential to alter the natural course of allergic disease. It modifies the immunological response to alergen which causes the developing of the disease. It is effective in allergic rhinitis, allergic asthma and Hymenoptera venom allergy. It´s beneficial effect maintains for years after it has been discontinued and it concerns not only the reduction of symptoms of certain disease, but aslo the prevention of progression of the disease and the onset of new sensitisations. There are two forms of alergen immunotherapy available: subcutaneous and sublingual, the latter beeing more safe and more patient´s friendly.

Key words: allergen specific immunotherapy, effect, prevention, subcutaneous and sublingual immunotherapy

ÚVOD

Alergická onemocnění zaujímají třetí místo na žebříčku chronických chorob.¹ Celkem 30 až 40 % světové populace má projevy alergie na jednom nebo více orgánech. Alarmující je zejména trvalý nárůst počtu alergiků v dětské populaci a vzestup podílu pacientů se závažnějším průběhem, s postižením více systémů a s mnohočetnou přecitlivělostí. Až 300 milionů lidí na světě má projevy nejzávažnějšího chronického alergického postižení dýchacích cest – astmatu.² Alergická onemocnění negativně zasahují do kvality života pacientů a odčerpávají značnou část finančních zdrojů určených pro zdravotnictví. Vzhledem k tomu, že se na jejich vzniku podílejí změny způsobu života lidí v moderním světě, provázené změnami prostředí, stává se řešení „alergické pandemie“ otázkou nejen zdravotnickou, ale i politickou. Velké úsilí je věnováno zejména hledání možností prevence.

CHARAKTER ALERGICKÝCH CHOROB

Alergie vzniká u geneticky disponovaných jedinců (atopiků) v důsledku poruchy odpovídavosti imunitního systému, který není schopen tolerovat neškodné antigeny z prostředí (alergeny) a reaguje na ně nemístnou obrannou (alergickou) reakcí. U většiny chronických alergických chorob se jedná o reakci I. (časného) typu, při níž se uplatňují protilátky třídy IgE (imunoglobuliny E) vytvářené u atopika ve velkém množství jako reakce na setkání s alergenem. Přítomnost IgE protilátek v organismu je možné prokázat kožními testy nebo laboratorním vyšetřením séra už před rozvojem prvních alergických příznaků, tj. ve fázi klinicky němé senzibilizace. Po vzniku prvních alergických příznaků obvykle dochází k jejich opakování při každém dalším setkání s daným alergenem. Alergická onemocnění mají tendenci progredovat – od mírných a občasných příznaků k intenzivnějším a častějším nebo trvalým, případně od lehčího onemocnění (alergická rýma) k závažnějšímu (bronchiální astma). Progrese se týká i senzibilizace: atopický jedinec, původně monosenzibilizovaný, se obvykle v průběhu života senzibilizuje dalšími alergeny a stává se polysenzibilizovaným (např. pacient původně alergický pouze na pyl se postupně alergizuje na roztoče, plísně, alergeny domácích zvířat nebo potravin).

Vývoj a projevy alergického onemocnění jsou silně závislé na prostředí, v němž se alergik pohybuje, a na způsobu jeho života. Expozice alergenům hraje samozřejmě nejvýznamnější roli, ale není zdaleka jediným určujícím faktorem. Dnes víme, že genetická výbava každého z nás není v okamžiku narození definitivní a neměnná. Působením tzv. epigenetických faktorů mohou být „geny pro alergii“ aktivovány nebo vypínány, což se v praxi projeví remisí nebo exacerbací chronického alergického onemocnění. Výzkum epigenetických vlivů a jejich možné využití v prevenci a léčbě alergie je v popředí zájmu vědců. Výsledky jejich práce budou pravděpodobně využívány v budoucnu.³

ALERGICKÁ REAKCE

Mechanismus IgE mediované alergické reakce je u všech chorob obdobný. Na počátku je vazba alergenu na IgE protilátky v těle senzibilizovaného jedince zakotvené v membráně efektorových buněk (především žírných buněk a bazofilních leukocytů) umístěných ve velkém počtu na strategicky významných místech vstupu alergenu do organismu. Aktivace těchto buněk je následována uvolněním celé řady cytokinů a mediátorů. Jejich působením na lokální receptory se rozvíjejí typické časné příznaky alergické reakce, různé podle místa, v němž alergická reakce probíhá. Společným znakem je vazodilatace a zvýšená propustnost kapilár, podráždění nervových zakončení, hypersekrece žláz a spasmus hladkých svalových vláken. Současně jsou do místa reakce atrahovány i další buňky, které jsou základem alergického (eozinofilního) zánětu. Právě zánět s převahou zastoupení eozinofilních buněk je podstatou chronických alergických chorob především v respiračním traktu (alergická rinitida, rinokonjunktivitida, rinosinusitida, bronchiální astma).

MOŽNOSTI TERAPIE ALERGICKÝCH CHOROB

Nejefektivnější léčebnou metodou je úplná eliminace alergenu, na který je pacient přecitlivělý. To v praxi bohužel pro naprostou většinu epidemiologicky významných alergenů není možné. Většina alergiků se proto neobejde bez trvalé nebo občas podávané farmakoterapie potlačující příznaky alergického onemocnění. Nejčastěji jsou podávána antihistaminika, spolu s novými poznatky o průběhu alergické reakce se postupně začaly užívat i další skupiny léků: kromony, které stabilizují membránu žírných buněk, antagonisté leukotrienů a především léky s největším protizánětlivým potenciálem – kortikosteroidy, podávané při chronických projevech téměř výhradně v topické formě. S pomocí těchto léků jsme schopni většině alergických pacientů umožnit kvalitní život bez obtěžujících příznaků, nezbavujeme je však příčiny jejich onemocnění – přecitlivělosti na kauzální alergen.

Specifická alergenová imunoterapie (SAIT) je jedinou léčbou, kterou jsme v současné době schopni ovlivnit dlouhodobý vývoj a průběh alergického onemocnění. Na rozdíl od kterékoli jiné farmakoterapie působí kauzálně: není léčbou konkrétního onemocnění (např. rýmy, bronchiálního astmatu nebo anafylaktické reakce), ale je léčbou poruchy odpovídavosti imunitního systému na alergen, který tato onemocnění vyvolává. Její podstatou je postupné podávání alergenu, na který je pacient přecitlivělý, s cílem nastavit specifickou toleranci tohoto alergenu.⁴

Začátky užívání SAIT před více než 100 lety jsou spojeny se jmény L. Noon a J. Freeman, kteří zjistili, že opakovaná injekční subkutánní aplikace extraktu z pylů travin pacientovi s projevy pylové alergie vede ke zmírnění jeho příznaků. V té době byla tato metoda čistě empirická, protože nebyla známa podstata onemocnění, mechanismus alergické reakce, dokonce ani existence IgE protilátek. V současné době na základě našeho poznání komplexnosti a funkce imunitního systému na jedné straně a podrobné struktury alergenů na straně druhé jsme schopni provádět kvalitní alergenovou imunoterapii způsobem odpovídajícím požadavkům medicíny založené na důkazech.⁵

Přestože je moderní SAIT z hlediska medicíny založené na důkazech postavena na roveň ostatní farmakoterapii, má určitá specifika, jimiž se od ní odlišuje. Odlišnost je dána především velkou variabilitou v senzibilizaci a reaktivitě každého pacienta. Terapeutický přínos SAIT je individuální a závisí na mnoha faktorech spojených se stavem pacienta (diagnóza a tíže alergického onemocnění, doba jeho trvání, případné komorbidity nebo současně podávaná další léčba), s typem alergie (mono‑ nebo polysenzibilizace) a s dostupností kvalitního terapeutického alergenu. V neposlední řadě je třeba zdůraznit, že na zajištění účinku a bezpečnosti léčby se podílí i compliance pacienta, který musí být ochoten a schopen spolupracovat při dlouhodobé (prakticky vždy několik let trvající) terapii. Indikace a provedení alergenové imunoterapie je tedy individuální léčba „šitá na míru“ pro každého jednotlivce a plně za ni zodpovídá alergolog na základě znalostí a vyhodnocení všech uvedených faktorů.

ZÁKLADNÍ PODMÍNKY PRO INDIKACI SAIT⁶

1. Pacient má příznaky alergického onemocnění vhodného k tomuto způsobu léčby (alergická rinokonjunktivitida, alergické astma nebo anafylaktická reakce na jed blanokřídlého hmyzu), které jsou prokazatelně vázané na expozici konkrétnímu alergenu.

2. Je prokázána přecitlivělost I. typu (IgE mediovaná) na tento alergen (přítomnost specifických IgE protilátek v séru a/nebo pozitivní kožní test).

Pozn.: V posledních letech je možno přecitlivělost na některé alergeny laboratorně blíže specifikovat pomocí tzv. komponentové diagnostiky, která rozlišuje přecitlivělost na hlavní a zkříženě reagující alergeny jednoho zdroje. V indikaci imunoterapie jí využíváme zatím především u pylových alergiků.

3. Je k dispozici kvalitní standardizovaný terapeutický alergenový extrakt s účinností prokázanou v klinických studiích. Tomuto požadavku odpovídají extrakty některých pylů (travin, stromů a plevelů), dále extrakty roztočů, alergeny kočky, psa a extrakty jedu blanokřídlého hmyzu. Terapeutická účinnost ostatních alergenů není dostatečně prokázána, jejich užití je proto méně časté.

4. Pacient je seznámen se zásadami alergenové imunoterapie a lze očekávat jeho dlouhodobou spolupráci.

Nejčastější příčinou váhání při indikaci SAIT je při splnění všech ostatních předpokladů typ a rozsah senzibilizace. Většina pacientů se závažnějším průběhem alergického onemocnění trpí polyvalentní alergií. Klinické studie však v naprosté většině prokazují efekt při podávání monovalentní alergenové imunoterapie.⁷ (Alergenové směsi se u nás užívají jen omezeně, a navíc kombinovat do jedné vakcíny lze pouze příbuzné alergeny v malém počtu – např. pyly různých travin nebo jedné skupiny stromů). Polyvalentní alergie není kontraindikací alergenové imunoterapie, je však třeba stanovit tzv. dominantní alergen. Je to obvykle ten, který vyvolává nejvýraznější obtíže s negativním ovlivněním kvality života pacienta, působí po nejdelší dobu v roce a nelze jej odstranit z prostředí. Může to však být i alergen, který je nejvíce rizikový z hlediska rozvoje onemocnění, což často platí pro trvale působící roztoče. U polyvalentních alergiků se zřejmou dominancí několika alergenů nemusí být SAIT jedním alergenem úspěšná. Chceme‑li SAIT provést, je vhodné léčbu dalším alergenem zahájit po ukončení první série. Výjimečně lze podávat i dva alergeny současně (např. jeden v subkutánní a druhý v sublinguální formě), tento postup je však pro pacienta organizačně velmi náročný a v praxi se neužívá příliš často.

KONTRAINDIKACE SAIT⁸

Specifickou alergenovou imunoterapii nepodáváme pacientům se závažnými celkovými onemocněními (imunologická, kardiovaskulární, maligní, psychická, endokrinní, metabolická a chronické infekce). Kontraindikací je i současně podávaná terapie inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) a betablokátory, včetně topické oční formy. (Důvodem u poslední skupiny je obtížné zvládnutí případné anafylaxe v průběhu léčby.) SAIT obvykle nepodáváme dětem mladším než pět let a pacientům starším 60 let. Těhotenství není důvodem k přerušení léčby, pokud bylo dosaženo udržovací dávky. Léčbu však v těhotenství nezahajujeme. U každého pacienta posuzujeme individuálně přínos a rizika imunoterapie, absolutní kontraindikace prakticky neexistují. Pacientům s alergií na jed blanokřídlého hmyzu například podáváme léčbu i po překročení horního věkového limitu, protože jsou ohroženi závažnou anafylaktickou reakcí, někdy až s fatálním koncem.

Doporučení týkající se indikace SAIT v léčbě respiračních alergií procházejí neustálým vývojem. Podle původních a dlouhá léta platných mezinárodních konsenzů8 byla SAIT v léčbě alergických projevů na dýchacích cestách doporučována jako další volba v případě nedostatečného efektu farmakoterapie, tj. především u pacientů s těžkou formou alergické rýmy a s lehčí formou alergického astmatu. V současné době je naopak zdůrazňován význam včasného zahájení co nejdříve po rozvoji prvních projevů alergie na dýchacích cestách, aby se uplatnil preventivní efekt tohoto způsobu léčby – u alergické rýmy jako prevence rozvoje astmatu⁹ a současně jako prevence další senzibilizace.^10–12

V případě astmatu stále užíváme SAIT především u pacientů s lehčí formou onemocnění s jednoznačně prokázaným alergickým fenotypem, obvykle při současném onemocnění astmatem a alergickou rýmou. Podmínkou je trvalá kontrola astmatu (FEV₁ > 70 %) v celém průběhu provádění SAIT,⁸ která je u pacientů s perzistující formou astmatu zajišťována současným podáváním inhalačních preventivních antiastmatik. Zcela recentně byly publikovány i studie prokazující efekt SAIT roztočovými tabletami v léčbě těžké formy alergického astmatu s nedostatečnou kontrolou.^13,14 Na základě jejich výsledků byla SAIT roztočovými tabletami včleněna do mezinárodního doporučení stupňovité léčby astmatu.¹⁵ Sublinguální roztočová tableta bude již v tomto roce i u nás k dispozici, takže budeme mít možnost v pečlivě zvolených případech tento krok ověřit v praxi.

FORMY A PROVEDENÍ ALERGENOVÉ IMUNOTERAPIE

V léčbě (stejně jako v diagnostice) jsou u nás užívány pouze rutinně vyráběné standardizované alergeny, které jsou připravovány jako extrakt z přírodních nebo uměle kultivovaných alergenních zdrojů. Standardizována je jednak celková alergenní potence extraktu (biologická aktivita), jednak množství hlavního alergenu v hmotnostních jednotkách. Užíváme dvojí způsob aplikace terapeutických alergenů: injekční subkutánní a sublinguální.

K subkutánní léčbě užíváme depotní alergeny, vázané na adjuvans, někdy tzv. alergoidy zpracované tak, aby bylo redukováno riziko vyvolání nežádoucích účinků. Alergen je aplikován injekčně do podkoží na zevní straně paže. Schéma aplikace je doporučeno výrobcem, většinou zahajujeme v úvodní vzestupné fázi 1× za týden, po dosažení udržovací dávky (tj. cca za 4 měsíce) pokračujeme podáváním 1× za 4–6 týdnů. Celá léčebná kúra trvá 3–5 let. Pro pylové alergeny jsou k dispozici také zkrácené předsezonní série, které rovněž opakujeme několik let po sobě. Subkutánní SAIT je podávána výhradně školeným personálem na alergologických pracovištích vybavených protišokovou terapií. Riziko závažných nežádoucích reakcí při správném provedení a dobré spolupráci pacienta je minimální, nelze je však vyloučit, proto je aplikace injekce vždy následována půlhodinovou observací pacienta. Riziko vedlejší reakce se poněkud zvyšuje při užití zrychleného schématu (cluster a rush formy aplikace), kdy je potřebná celková dávka alergenu podána během několika týdnů nebo i dní.

Docházení k aplikaci SAIT na alergologické pracoviště je pro pacienta zatěžující, v některých případech organizačně zcela nemožné. Více oblíbená a v současné době postupně stále více užívaná je proto sublinguální alergenová imunoterapie, při níž je alergen vstřebáván ústní sliznicí. Extrakty většiny sublinguálních alergenů jsou v roztoku a jsou podávány speciální pumpičkou. Extrakt pylů travin a u nás zcela nově i extrakt roztočů jsou k dispozici také v tabletové podobě. Sublinguální imunoterapii užívá pacient sám doma, pod dozorem lékaře je podávána pouze první dávka, aby byla zajištěna správná technika podání a potvrzena dobrá snášenlivost. Velmi důležitá je edukace pacienta, který musí léčbu přerušit v případě akutního infekčního onemocnění nebo při poranění ústní sliznice. Také sublinguální imunoterapii je doporučeno užívat dlouhodobě, většinou denně, a léčba tak vyžaduje velmi dobrou spolupráci pacienta. Nejlepšího efektu je dosaženo při kontinuálním celoročním podávání, ale v případě sezonní pylové alergie byla i zde zavedena možnost podávat alergen pouze ve zkrácené sérii (před pylovou sezonou a v jejím průběhu). Sublinguální forma léčby je považována obecně za bezpečnější.^16,17 U většiny pacientů se na počátku objevuje lokální reakce v ústech, která do dvou týdnů obvykle zcela ustupuje. Naopak závažné celkové reakce byly popsány zcela výjimečně.

Dostatečný a po ukončení přetrvávající terapeutický efekt SAIT je u jakékoli formy léčby podmíněn vpravením dostatečně vysoké kumulativní dávky hlavního alergenu do organismu. Toho je dosaženo prakticky vždy až při dlouhodobé terapii – doporučená doba léčby je pro většinu alergenů 3–5 let. Celkovou dobu podávání, frekvenci aplikace a velikost dávek doporučují výrobci u každého alergenového extraktu různě, protože doporučená kumulativní dávka je pro každý alergen jiná. Navíc každý výrobce označuje alergeny vlastními jednotkami, které nejsou vzájemně srovnatelné – terapeutické alergeny od různých výrobců jsou proto nezaměnitelné. Alergolog může v případě potřeby doporučované léčebné schéma upravovat individuálně na míru každému pacientovi podle jeho reaktivity na počátku nebo v průběhu léčby.

MECHANISMUS ÚČINKU SAIT¹⁸

V průběhu SAIT je potlačena pro alergika typická TH2 imunitní odpověď s převažující produkcí cytokinů IL‑4, IL‑5 a IL‑13, syntézou IgE protilátek a aktivací eozinofilního zánětu. Toho je dosaženo zřejmě působením na více úrovních složitého procesu počínaje prezentací alergenu paměťovým buňkám imunitního systému a konče aktivací efektorových buněk. Za nejvýznamnější je považován vliv na regulační Treg lymfocyty, jejichž počet je u alergiků snížen a stoupá v důsledku SAIT. Uvažuje se i o vlivu SAIT na aktivitu dalších buněk zúčastněných v alergické reakci, především na antigen prezentující buňky, dále na mastocyty a eozinofily. Důležité jsou změny v produkci alergen specifických protilátek: v průběhu SAIT dochází k přechodnému vzestupu a následně k poklesu třídy IgE a k postupnému zvýšení hodnot tzv. blokujících protilátek IgG4 protilátek. Tyto (a četné další) laboratorní změny byly prokázány systémově především u subkutánní formy imunoterapie, která je zkoumána déle, k podobným změnám, probíhajícím zřejmě více na lokální úrovni, dochází i u formy sublinguální.¹⁹

S rozvojem laboratorních metod poznatky o mechanismu SAIT přibývají, je však zřejmé, že všechny detaily procesu navození tolerance zatím plně objasněny nejsou.

HODNOCENÍ EFEKTU SAIT

Výsledkem úspěšné alergenové imunoterapie je navození tolerance alergenu. Specifická alergenová terapie nepředstavuje pouze terapii konkrétního onemocnění, ale ovlivňuje stav přecitlivělosti organismu, na jehož podkladě alergická onemocnění vznikají. Na rozdíl od konvenční farmakoterapie přetrvává efekt léčby alergenovou imunoterapií řadu let po jejím ukončení.^20–22 Je proto jedinou kauzální léčbou alergika, kterou máme v současné době k dispozici.²³ Účinnost SAIT byla jednoznačně prokázána v léčbě alergických chorob respiračního traktu – alergické rinokonjunktivitidy a alergického astmatu a závažné reakce na jed blanokřídlého hmyzu při užití výše jmenovaných alergenů. SAIT podávaná pacientům s jinou diagnózou a s užitím dalších alergenů může být individuálně přínosná, nelze ji však obecně doporučit, protože její efekt nebyl v klinických studiích prokázán.

Efekt SAIT je sledován odděleně pro různé diagnózy, pro různé typy alergenů a pro různé formy terapie. Z toho důvodu je velmi obtížné uvést souhrnné hodnocení. Určitým východiskem jsou metaanalýzy výsledků provedených studií, u nichž je však problémem nejednotnost zadání.^24,25

U pacientů s alergickou rýmou a astmatem byl v četných placebem kontrolovaných studiích prokázán pokles intenzity a frekvence nosních, očních a průduškových symptomů provázený zlepšením kvality života a snížením potřeby úlevové medikace, a to jak při subkutánním, tak i při sublinguálním podávání. Velmi důležité je preventivní působení SAIT: Bylo pozorováno snížení rizika rozvoje astmatu u dětí s alergickou rýmou⁹ a v některých studiích i snížení rizika rozšíření alergie na další alergeny.^10–12

Výše uvedené laboratorní změny nekorelují s klinickou účinností SAIT a nelze je v praxi využívat k jejímu hodnocení.⁶ Spolehlivým měřítkem efektu SAIT není ani pokles kožní reakce na daný alergen. K vyhodnocení účinku SAIT užíváme výhradně měření skóre symptomů a spotřebu úlevové medikace ve sledovaném období. Můžeme využívat vizuální analogové škály nebo sledování počtu bezpříznakových dní. Vždy je třeba zohlednit celou řadu dalších faktorů ovlivňujících stav pacienta (např. roční dobu, výskyt pylů, změny v denním režimu pacienta, změny v jeho prostředí apod.). Vyhodnocení je doporučeno provádět 1× ročně ve stejném období. Pokud po dvou letech nedojde ke zlepšení zdravotního stavu pacienta a snížení potřeby úlevové medikace, léčbu SAIT ukončujeme.

ZÁVĚR

Specifická alergenová imunoterapie, její indikace a provedení jsou u nás striktně vázány na obor alergologie a klinická imunologie. Pacienti, kteří jsou touto metodou léčeni, jsou však vždy současně v péči lékařů dalších odborností: pravidelně praktických lékařů, velmi často otorinolaryngologů a pneumologů. Pouze ve spolupráci s nimi je možno podchytit pacienty indikované k SAIT a léčbu zahájit včas, aby bylo možno využít jejího preventivního působení. Rozsáhlé sledování napříč evropskými zeměmi ukázalo, že v důsledku opožděného odeslání pacienta na alergologické pracoviště dochází ke zbytečnému prodlení v zahájení indikované SAIT v průměru o sedm až osm let.²⁶ Navíc řada pacientů, pro něž je tato léčba vhodná, není o takovém postupu informována a je trvale léčena pouze symptomaticky. Je tedy zřejmé, že je velmi důležité, aby i lékaři dalších odborností, nejen alergologové, měli přehled o současných možnostech alergenové imunoterapie, o jejím vývoji a praktickém provedení.

LITERATURA

1. Condizioni di salute, fattori di rischio e ricorso ai servizi sanitari: anno 2005 [Internet]. Rome: Instituto nazionale di statistica; 2007 [cited 2016 Jan 13]. Available from: http://www3.istat.it/salastampa/comunicati/non_calendario/ 20070302_00/

2. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Managementand Prevention. Updated 2008. www.ginaasthma. com/GuidelinesResources.asp2. Expert Panel Report 3: Guidelines for the Diagnosis.

3. Martino D, Prescott SL. Silent mysteries: the epigenetic paradigma could hold the key to conquering the epidemic of allergic and immune disease. Allergy 2010;65:7–15.

4. Zuberbier T, Bachert C, Bousquet PJ, et al. GA2LEN/EAACI pocketguide for allergen‑specific immunotherapy for allergic rhinitis and asthma. Allergy 2010;65:1525–1530.

5. Focke M, Swoboda I, Marth K, et al. Developments in allergenspecific immunotherapy: from allergen extracts to allergy vaccines bypassing allergen‑specific immunoglobulin E and T cell reactivity. Clin Exp Allergy 2010;40:385–397.

6. Rybníček O, Seberová E, et al. Průvodce specifickou alergenovou imunoterapií, Doporučení výboru ČSAKI. Tigis, 2009.

7. Demoly P, Passalacqua G, Pfaar O, et al. Management of the polyallergic patient with allergy immunotherapy: a practice‑based approach. Allergy Asthma Clin Immunol 2016;12:2.

8. Bousquet J, Lockey R, Malling HJ. WHO position paper. Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases. Allergy 1998;53(Suppl. 54):1–42.

9. Jacobsen L, Niggemann B, Dreborg S, et al. Specific immunotherapy has long‑term preventive effect of seasonal and perennial asthma: 10‑year follow‑up on the PAT study. Allergy 2007;62:943–948.

10. Des Roches A, Paradis L, Menardo JL, et al. Immunotherapy with a standardized Dermatophagoides pteronyssinus extract. VI. Specific immunotherapy prevents the onset of new sensitizations in children. J Allergy Clin Immunol 1997;99:450–453.

11. Pajno GB, Barberio G, De Luca F, et al. Prevention of new sensitizations in asthmatic children monosensitized to house dust mite by specific immunotherapy. A six‑year follow‑up study. Clin Exp Allergy 2001;31:1392–1397.

12. Purello‑D’Ambrosio F, Gangemi S, Merendino RA, et al. Prevention of new sensitizations in monosensitized subjects submitted to specific immunotherapy or not. A retrospective study. Clin Exp Allergy 2001;31:1295–1302.

13. Mosbech H, Deckelmann R, de Blay F, et al. Standardized quality (SQ) house dust mite sublingual immunotherapy tablet (ALK) reduces inhaled corticosteroid use while maintaining asthma control: a randomized, double‑blind,placebo‑controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2014;134:568–575.

14. Virchow JC, Backer V, Kuna P, et al. Efficacy of a House Dust Mite Sublingual Allergen Immunotherapy Tablet in Adults With Allergic Asthma A Randomized Clinical Trial. JAMA 2016;315:1715–1725.

15. Global Initiative for Asthma (GINA) website. http://ginasthma. org. Accessed March 1, 2016.

16. Canonica GW, Bousquet J, Casale T, et al. Sub‑lingual immunotherapy: World Allergy Organization position paper. Allergy 2009;64:1–59.

17. Canonica GW, Cox L, Pawankar R, et al. Sublingual immunotherapy: world allergy organization position paper 2013 update. World Allergy Organ J 2014;7:6.

18. Passalacqua G, Ledford D, Cox L, et al. Allergen specific immunotherapy in White Book on Allergy, 2011.

19. Calderon MA, Simons FE, Malling HJ, et al. Sublingual alergen immunotherapy: mode of action and its relationship with the safety profile. Allergy 2012;67:302–311.

20. Durham SR, Emminger W, Kapp A, et al. Long‑term clinical efficacy in grass polleninduced rhinoconjunctivitis after treatment with SQ‑standardized grass allergy immunotherapy tablet. J Allergy Clin Immunol 2010;125:131–138.

21. Jacobsen L, Niggemann B, Dreborg S, et al. Specific immunotherapy has long‑term preventive effect of seasonal and perennial asthma: 10‑year follow‑up on the PAT study. Allergy 2007;62:943–948.

22. Cools M, Van Bever HP, Weyler JJ, Stevens WJ. Long‑term effects of specific immunotherapy, administered during childhood, in asthmatic patients allergic to either housedust mite or to both house‑dust mite and grass pollen. Allergy 2000;55:69–73.

23. Incorvaia C. Preventive capacity of allergen immunotherapy on the natural history of allergy. J Prev Med Hyg 2013;54:71–74.

24. Compalati E, Penagos M, Tarantini F, et al. Specific immunotherapy for respiratory allergy: state of the artaccording to current meta‑analyses. Ann Allergy Asthma Immunol 2009;102:22–28.

25. Abramson MJ, Puy RM, Weiner JM. Is alergen imunotherapy effective in asthma? A metaanalysis of randomised controlled trials. Am J Respir Crit Care Med 1995;151 969–974.

26. Valero A, Chivato T, Justicia JL, et al. Diagnosis and treatment of grass pollen‑induced allergic rhinitis in specialized current clinical practice in Spain. Allergy Asthma Proc 2011;32:384–389.

Zdroj: MT