Specifické antidotum je významným krokem k bezpečnější antikoagulaci
Součástí programu XXII. Pařízkových dnů bylo satelitní sympozium společnosti Boehringer Ingelheim věnované důležitému momentu v moderní antikoagulační léčbě – tím je dostupnost specifického antidota pro léčbu dabigatran etexilátem (Pradaxa). Monoklonální protilátka proti dabigatranu idarucizumab (Praxbind) vnáší do antikoagulační léčby nejen novými perorálními antikoagulancii (NOAC – New Oral AntiCoagulants) další dimenzi bezpečnosti. Jak bylo řečeno v jedné z přednášek, antidotum antikoagulační léčby je jako airbag. Většinou ho nepotřebujeme, ale když na to přijde, jsme rádi, když ho v autě máme.
Antikoagulační léčba zlepšuje osud pacientů s fibrilací síní
Úvodní sdělení přednesl MUDr. Petr Janský, kardiolog Fakultní nemocnice v Motole, jenž připomněl význam antikoagulační terapie i několik historických souvislostí. Léčba prvními antikoagulancii na bázi antagonistů vitaminu K (VKA) začala před více než sedmdesáti lety. „Kardiologii přibližně před patnácti lety ovlivnil fakt vycházející z metaanalýzy klinických studií, že antikoagulační léčba VKA dokáže dramatickým způsobem zlepšit osud pacientů s fibrilací síní tím, že snižuje výskyt cévních mozkových příhod (CMP) přibližně o 64 procent a celkovou mortalitu přibližně o 26 procent. Léčba antagonisty vitaminu K má však celou řadu limitací. V popředí stojí zejména úzké terapeutické rozmezí, kterého je v klinické praxi obtížně dosahováno, a s tím související závažné komplikace hemoragické, především intrakraniální krvácení, které se v klinických studiích při podávání warfarinu pohybuje kolem jednoho procenta, což je podstatná frekvence,“ řekl MUDr. Janský. Dalším důležitým nedostatkem antikoagulační léčby, tak jak jsme ji znali v minulosti, je, že vitamin K není pro warfarin ideálním antidotem, nástup jeho účinku není okamžitý, což je pro antidotum vlastnost klíčová. Přibližně před pěti lety se dostala do praxe nová perorální antikoagulancia (NOAC), která řadu z omezení warfarinu řeší. Idea dabigatranu jako přímého perorálního reverzibilního inhibitoru trombinu byla rozvíjena od roku 1992. Následující fáze klinických studií vyvrcholila v roce 2009 publikací studie RE‑LY prokazující efekt dabigatranu u pacientů s nevalvulární fibrilací síní. To vedlo k jeho rychlé registraci pro pacienty se všemi typy nevalvulární fibrilace síní a následně pro léčbu a prevenci rekurence hluboké žilní trombózy a plicní embolie.
Sympozium se však detailně soustředilo na zásadní novinku, kterou je dostupnost prvního přípravku ke zrušení antikoagulačního účinku NOAC – na vlastnosti specifického antidota idarucizumabu, které okamžitě zruší účinky dabigatranu a tím zvyšuje bezpečnost léčby tímto antikoagulanciem.
Nebyla provedena přímá srovnání NOAC v klinických studiích (dabigatran etexilát, apixaban, rivaroxaban, edoxaban). V příslušných studiích všechna zvýšila bezpečnost antikoagulační léčby, ve srovnání s warfarinem všechna snížila výskyt hemoragických CMP o polovinu až tři čtvrtiny. Dabigatran v dávce 2× 150 mg má statisticky významně prokázanou superioritu ve snížení rizika ischemické CMP ve srovnání s warfarinem o 24 procent (studie RE‑LY). Současnou redukci výskytu krvácivých komplikací při léčbě oběma dávkami dabigatranu potvrdila i nezávislá data z reálné praxe (USA, Dánsko). Stále ještě mnoho pacientů s fibrilací síní nedostává antikoagulační léčbu, zřejmě více přetrvává obava z krvácivých komplikací než obava z ischemických CMP a jejich většinou podstatně závažnějších následků pro pacienta. Předpokládá se, že existence specifických antidot by mohla tuto situaci zvrátit. Nejdále pokročili výrobci dabigatranu, který má již k reverzi svého antikoagulačního účinku k dispozici monoklonální protilátku idarucizumab. Její schválení proběhlo velmi rychle jak v USA, tak v Evropě a týká se pacientů, kteří užívají dabigatran a vyžadují urgentní výkon, nebo při život ohrožujícím či nekontrolovaném krvácení. „Idarucizumab splňuje vlastnosti ideálního antidota, tedy působí specificky výhradně na dabigatran, jeho podání je jednoduché, účinek je předvídatelný, trvá dostatečně dlouho, nastupuje okamžitě bez vedlejších a prokoagulačních účinků,“ uzavřel svoji přednášku MUDr. Janský.
Může být antikoagulační léčba NOAC bezpečnější?
O idarucizumabu, dostupných klinických datech a zkušenostech s tímto přípravkem hovořil MUDr. David Tuček z Oddělení urgentní medicíny Fakultní nemocnice v Hradci Králové. Toto pracoviště bylo jedním z center, kde probíhala klinická studie RE‑VERSE AD s idarucizumabem. Jak poznamenal MUDr. Tuček, pacienti na antikoagulační léčbě jsou vystaveni rizikům každodenního života – mohou potřebovat urgentní výkon nebo se stát účastníky dopravní nehody. Studie RE‑LY a ARISTOTLE ukázaly, že plné jedno procento těchto nemocných potřebovalo akutní chirurgický zákrok. Ovšem potenciální riziko vzniku těchto příhod a hlavně ani riziko krvácení by nemělo vést k nepodání antikoagulační léčby. Lze však bezpečnost antikoagulační léčby zvýšit? Vývoj idarucizumabu zahájila sama společnost Boehringer Ingelheim v roce 2008 a tým výzkumníků se mohl rozhodnout, zda se zaměří na trombin, nebo na dabigatran. Ovlivnění trombinu má celou řadu nevýhod. Modifikace molekuly je obtížná, trombin má více substrátů a hrozí i nezanedbatelné riziko vzniku protilátek. Výhodou specifické monoklonální protilátky proti dabigatranu je, že není závislá na endogenním substrátu, má vysokou specificitu a neovlivňuje proces koagulace ani funkci trombocytů. Vznik idarucizumabu byl zahájen vývojem monoklonální myší protilátky s vysokou vazebnou afinitou k dabigatranu, ze které byl při další kultivaci odstraněn prvek interagující s imunitním systémem. Idarucizumab se váže k dabigatranu okamžitě a třistakrát ochotněji než dabigatran na trombin. Ihned po podání idarucizumabu došlo k poklesu dilutovaného trombinového času (dTT) u zdravých dobrovolníků a účinek přetrvával dlouhou dobu. Jak se idarucizumab choval v dalších klinických studiích fáze I a II? Byli zařazeni i starší dobrovolníci a pacienti s mírně až středně těžkou poruchou funkce ledvin. Ani u těchto nemocných nebyl účinek idarucizumabu nijak ovlivněn. Ve fázi I a II nebyly zjištěny žádné nežádoucí příhody spojené s podáním antidota ani příhody naznačující imunogenní reakci.
Registrační studie RE‑VERSE AD, multicentrická, otevřená studie fáze III, hodnotila reverzi antikoagulačního účinku dabigatranu idarucizumabem u dvou skupin pacientů. Do prvního ramene byli zařazeni nemocní léčení dabigatranem se zjevným krvácením, které podle hodnocení lékaře vyžadovalo antidotum, do druhého pacienti se stejnou léčbou, ale vyžadující akutní operaci nebo zákrok z jiného důvodu, než je krvácení. Bylo možné zařadit i pacienty zraněné či s polytraumaty, včetně pacientů vyššího věku a nemocných s onemocněním ledvin. Sledování bylo zahájeno v dubnu 2014 a stále celosvětově probíhá ve více než 35 zemích. Do 31. prosince 2015 bylo do studie zařazeno 417 nemocných, z toho jedenáct v České republice. Primárním cílem bylo zhodnocení antagonizačního účinku idarucizumabu a sledování bezpečnostních cílů. Zatím jsou známa data devadesáti pacientů, kompletní výsledky budou známy až po ukončení studie. U obou skupin došlo k rychlé reverzi účinku dabigatranu – normalizaci dTT a poklesu koncentrace volného dabigatranu. Koncentrace idarucizumabu byly v obou skupinách již po čtyřech hodinách velmi nízké a po 24 hodinách téměř nulové. Nebyly zjištěny žádné případy hypersenzitivity a pouze pět trombotických příhod, z toho jedna časná a čtyři více než šest dní po podání idarucizumabu, ale žádný z pacientů, kteří byli ve vysokém riziku trombotických příhod, nebyl v době příhody antikoagulován. Celkem v obou skupinách došlo k osmnácti úmrtím, všechna v souvislosti s vyvolávající příčinou a komorbiditami. „Výsledky studie prokázaly okamžitou antagonizaci účinku dabigatranu, která trvala po dobu dvanácti hodin u 90 procent pacientů s krvácením a 81 procent pacientů s akutní intervencí. Sekundární klinické cíle potvrdily přínos reverze dabigatranu: střední doba do zastavení krvácení byla v první skupině kratší než dvanáct hodin. Normální hemostáza během operace byla zajištěna u 92 procent pacientů.“ Centrum v Hradci Králové do studie RE‑ ‑VERSE AD zařadilo jednoho pacienta, MUDr. Tuček potvrdil na základě vlastní zkušenosti výsledky studie a shrnul: „Výhodou idarucizumabu tedy je, že tím, že vyřazuje dabigatran ze hry, umožňuje zaměřit se na ostatní základní aspekty akutní léčby pacienta.“
Další ukazatele bezpečnější antitrombotické léčby
Jedním z řešitelů studie RE‑VERSE AD byl rovněž prof. MUDr. Miroslav Penka, CSc., z Oddělení klinické hematologie Fakultní nemocnice Brno. Zdůraznil, že pokud chceme bojovat s krvácením u pacientů s antitrombotickou léčbou, musíme v první řadě vybrat antitrombotikum, které má krvácivých komplikací co nejméně. Významné snížení výskytu zejména intrakraniálního krvácení oproti warfarinu vykazují v klinických studiích NOAC. Jejich působení v organismu je možné hodnotit laboratorními testy. „Laboratorní hodnoty jsou k dispozici pro každé z NOAC, ale je otázkou, co nám říkají. Zda je to dosažení určitého bezpečnostního limitu, nebo potvrzení toho, že stav pacienta je řešen správně,“ sdělil profesor Penka. Pro dabigatran je k dispozici běžně dostupný test aPTT a dále dilutovaný trombinový čas. Zde jsou známy stropové hodnoty pro riziko krvácení. Riziko vzniku krvácení s ohledem na přípravu pacienta k invazivním zákrokům je třeba posuzovat i v souvislosti s eliminací antitrombotika v závislosti na kolísání renálních funkcí. Pro orientační posouzení stačí propočítání ledvinové clearance. „Je třeba si uvědomit, že k reverzi antikoagulačního účinku perorálních antikoagulancií jsme doteď přistupovali více méně alternativně a spolehlivého účinku je možné dosáhnout pouze specifickým antidotem. Nedá se však říci, že vitamin K je v pravém slova smyslu specifickým antidotem warfarinu, je to antagonista, který potřebuje určitý čas k nástupu účinku a současně může bránit pokračování antikoagulační léčby,“ zdůraznil profesor Penka. „Specificita účinku je kvalitou idarucizumabu. Z jeho již zmíněných vlastností, tedy specifické vazby na dabigatran, afinity a krátkého poločasu, si nejvíce ceníme okamžitého nástupu účinku po aplikaci dávky a ani u pacientů s mírným či středním poškozením funkce ledvin nejsme v jeho podání omezováni. Výhodná je také jednotná dávka idarucizumabu 5 g (2× 2,5 g/50 ml) intravenózně ve dvou po sobě jdoucích infuzích, každá v délce pět až deset minut, nebo v intravenózní bolusové injekci.“ V závěru své prezentace profesor Penka představil kasuistiky tří mužů, kteří byli do studie v brněnském centru zařazeni a účinek a bezpečnost specifického antidota idarucizumabu potvrdili.
Krvácení a doporučené postupy ČSTH JEP
Prof. MUDr. Jan Kvasnička, DrSc., z Trombotického centra Ústavu lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UK a VFN v Praze se zaměřil na doporučené postupy ČSTH ČLS JEP při řešení krvácení nebo nutnosti urgentního zákroku u nemocného léčeného NOAC. Doporučení rozdělil do tří kroků. Tím prvním je anamnéza a ověření antikoagulační léčby. Pokud nemocný neužívá warfarin, je nutné se cíleně ptát na NOAC, důležitý je typ přípravku, jeho dávka a čas užití poslední dávky. Všechna NOAC dosahují nejvyšší plazmatické koncentrace za dvě až čtyři hodiny po podání. Do druhého kroku spadá monitoring účinku antikoagulační léčby specifickými koagulačními testy dle užitého NOAC. U dabigatranu aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) a dTT, u přímých inhibitorů faktoru Xa test inhibice tohoto faktoru, u rivaroxabanu ještě protrombinový čas (PT). Doporučuje se dělat všechny testy současně, protože podle zjištěných změn lze zjistit i typ použitého NOAC. Je‑li aPTT a dTT prodloužen, lze při vyloučení podání heparinu a nízké hodnoty fibrinogenu usuzovat na dabigatran. Při prodloužení PT a anti‑F Xa, je‑li aPTT a dTT v normě a současně vyloučen warfarin nebo jaterní onemocnění, lze usuzovat na rivaroxaban nebo apixaban. Třetí krok se liší podle stavu nemocného. V případě urgentní operace u nemocného léčeného NOAC je třeba vyhodnotit závažnost situace; pokud nelze z vitální indikace výkon oddálit, hrozí riziko krvácení u apixabanu či rivaroxabanu. Významně jiná situace je v případě dabigatranu, kdy je možné podat specifické antidotum. Pokud nemocný krvácí, je nutné stanovit stupeň závažnosti krvácení a volit terapeutický postup dle doporučených terapeutických postupů ČSTH ČLS JEP. U dabigatranu je v případě potřeby opět možné podat specifické antidotum idarucizumab. „Doporučuji také znát kontakt na odborníka z trombotického centra, se kterým je možné tyto stavy konzultovat a specifické antidotum získat. Idarucizumab je k dispozici již v 77 nemocnicích v České republice,“ informoval a zároveň zakončil profesor Kvasnička.
Dabigatran – vliv dávky na prevenci krvácivých stavů
Doc. MUDr. Jan Václavík, Ph.D., z I. interní kardiologické kliniky FN v Olomouci uvedl kasuistiku reálného pacienta s nevalvulární fibrilací síní (FS) léčeného pro rezistentní hypertenzi, DM 2. typu, metabolický syndrom a hypercholesterolémii. Poté, co se nepodařilo dosáhnout kontroly a účinného terapeutického rozmezí podáváním warfarinu, byl pacient začátkem roku 2013 převeden na dabigatran 150 mg 2× denně, protože ve srovnání s warfarinem tato dávka snížila riziko ischemické CMP, což je cílem antikoagulační léčby pacientů s FS. V důsledku komorbidit však došlo k postupnému zhoršování funkce ledvin, která byla vyhodnocena jako středně těžká insuficience, což vedlo ke snížení dávky na 110 mg 2× denně. Poté, co se renální funkce stabilizovaly, bylo opět možné uvažovat o zvýšení dávky pro dosažení lepší účinnosti dabigatranu v prevenci ischemické CMP. Zde docent Václavík upozornil na fakt, že léčba NOAC je často vedena podle vypočítaných hodnot glomerulární filtrace (MDRD nebo CKD‑EPI) a ne podle vypočtené clearance kreatininu (většinou dle Cockroft‑Gaulta), která je pro bezpečnost léčby důležitá, protože tyto hodnoty jsou vyšší než hodnoty kalkulované dle MDRD nebo CKD‑EPI. V této souvislosti zdůraznil výhodu dvou stejně prověřených dávek dabigatranu 150 mg a 110 mg a možnost úpravy dávkování vzhledem k optimalizaci účinku a funkci ledvin. „Pokud postupujeme v souladu s doporučeními a SPC a zohledníme dávku dabigatranu podle stavu ledvinných funkcí, lze dosáhnout vyšší bezpečnosti léčby. V indikovaných případech bychom tedy měli 150mg dávku dabigatranu redukovat. To, že existuje idarucizumab jako specifické antidotum léčby dabigatranem, je dalším velkým přínosem pro bezpečnost antikoagulační léčby,“ zakončil sympozium docent Václavík.
Zdroj: