Spironolakton – lék, u něhož platí: „Neopouštěj staré známé pro nové“

V éře moderních převratných léčiv je snadné zapomenout, že některé již dlouhou zkušeností prověřené látky mohou být srovnatelně účinné v širokém spektru indikací. Příkladem takového již zažitě používaného léku je spironolakton. Tento antagonista mineralokortikoidních receptorů (MRA) se užívá v léčbě rezistentní hypertenze, do popředí ale MRA nedávno vstoupily také jako součást zcela základní čtyřkombinace v léčbě srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí levé komory (HFrEF). „Indikací spironolaktonu je ale podstatně více a jedná se o integrální složku péče o pacienty s vyšším kardiovaskulárním rizikem,“ sdělil na letošním kongresu České společnosti pro hypertenzi prof. MUDr. Jiří Widimský, CSc., z Centra pro hypertenzi III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. Tuto část programu podpořila společnost Richter Gedeon.

Podle platných doporučení Evropské společnosti pro hypertenzi z letošního roku (ESH 2023) stále platí, že léčba vysokého arteriálního krevního tlaku (TK) by u většiny pacientů měla být zahájena již dvojkombinací, a to preferenčně fixní. Při nedostatečné kontrole je indikována eskalace na trojkombinaci (většinou blokátor renin‑angiotensin‑aldosteronového systému [RAAS], blokátor kalciových kanálů a diuretikum, ESH 2023 ale připouští u vybraných pacientů jako základní skupinu i betablokátory). Jestliže není ani na fixní trojkombinaci dosaženo kontroly hypertenze, pak by mělo být zváženo odeslání do specializovaného centra. Skutečná rezistentní hypertenze je definována systolickým krevním tlakem (STK) nad 140 mm Hg nebo diastolickým krevním tlakem (DTK) nad 90 mm Hg na maximálních tolerovaných dávkách trojkombinační léčby. Mezi rizikové faktory jejího vzniku patří užívání některých léků a alkoholu, chronické onemocnění ledvin (CKD), diabetes, obezita, hypertrofie levé komory, genetické faktory a nepřiměřená sekrece aldosteronu.

Skutečná rezistentní hypertenze představuje se silou doporučení IB vysoké riziko pro kardiovaskulární zdraví, protože je velmi často spojena s hypertenzí mediovaným orgánovým poškozením (HMOD). K rezistentní hypertenzi přispívá retence sodíku a vody, aktivace sympatiku a RAAS a porušená funkce cév. Prvním krokem v jejím managementu je potvrzení diagnózy, kdy se nejprve kontroluje adherence pacienta, vylučují se příčiny sekundární hypertenze a proběhne přeměření pomocí ambulantního nebo domácího měření krevního tlaku. Následuje opětovná intervence životního stylu a další eskalace terapie. Ta se řídí podle stavu ledvin – u pacientů s eGFR alespoň 30 ml/min/1,73 m2 má být jako čtvrtý lék preferenčně přidán spironolakton, respektive jiný MRA v případě intolerance spironolaktonu, následují betablokátory, alfa₁ blokátory, centrálně působící látky a ke zvážení je renální denervace. U pacientů s horší funkcí ledvin není spironolakton, podobně jako jiné MRA, doporučen kvůli obavě z hyperkalémie.

Rozvoj hypertenze úzce souvisí s patologicky zvýšenou koncentrací aldosteronu. Právě jeho účinky spironolakton přes inhibici mineralkortikoidních receptorů blokuje. Aldosteron vykazuje za patologického stavu komplexně negativní účinky na celé řadě úrovní, protože mineralokortikoidní receptory se nacházejí ubikvitně v mnoha nejrůznějších tkáních, včetně ledvin, srdce, cévní stěny nebo tukové tkáně. Přehnaná aldosteronová stimulace vede k porušení vodní a elektrolytové rovnováhy, endoteliální dysfunkci, cévní a srdeční fibróze a dále k rozvoji arteriální hypertenze. Kombinace těchto vlivů je potom významným rizikovým faktorem srdečního selhání. „Vztah mezi koncentrací aldosteronu a kardiovaskulárním rizikem v běžné populaci byl sledován již ve slavné kohortové Framinghamské studii. Mezi aldosteronémií a hodnotami TK tam existovala přímá úměra, a to nejenom v pásmu hypertenze, ale už u osob, které jsou považovány za normotenzní. Nasnadě je proto přímá blokáda jeho syntézy, inhibitory aldosteron‑syntázy zatím nevykazují dostatečný efekt a jejich použití často vede k nežádoucím účinkům.

Vedle steroidního MRA spironolaktonu nebo eplerenonu existují také MRA nesteroidní povahy v čele s finerenonem. Ten nyní disponuje daty pro renoprotektivní efekt u osob s CKD. Spironolakton vykazuje prolongovaný a silný antihypertenzní účinek, kromě toho má významné antifibrotické, antioxidační a antiproliferativní působení. Jedná se o základní lék pro léčbu primárního aldosteronismu, což je nejčastější forma sekundární hypertenze s prevalencí kolem čtyř až pěti procent,“ uvedl prof. Widimský.

Účinnost a bezpečnost jednotlivých steroidních MRA u pacientů s primárním hyperaldosteronismem sledovala studie autorů Parthasarathy et al. z Journal of Hypertension z roku 2011. Ta vycházela z hypotézy, že eplerenon je selektivnější k mineralokortikoidnímu receptoru, spironolakton se ale paradoxně ukázal jako účinnější za srovnatelné bezpečnosti. Celkem 141 pacientů bylo randomizováno k jedné z uvedených látek po dobu 16 týdnů. Zatímco spironolakton snížil diastolický krevní tlak (DTK) o 12,5 mm Hg, eplerenon jen o 5,6 mm Hg. Eplerenon má kromě toho kratší biologický poločas a častěji se musí dávkovat dvakrát denně. Celková míra nežádoucích účinků byla srovnatelná.

Přímé srovnání antihypertenziv ve čtvrté linii přinesla studie PATHWAY‑2. V ní byl celkem 335 randomizovaným pacientům podáván buď spironolakton, doxazosin, bisoprolol, nebo placebo. Zařazeni byli pacienti s přetrvávající hypertenzí i přes tříměsíční terapii maximálními tolerovanými dávkami farmakologické trojkombinace. Pacienti v rámci cross‑over designu rotovali mezi všemi čtyřmi terapeutickými modalitami, které byly podávány vždy po dobu dvanácti týdnů, dávka léku byla vždy po šesti týdnech zdvojnásobena. Průměrná redukce doma měřeného STK byla při podávání spironolaktonu oproti placebu výraznější o 8,7 mm Hg, oproti doxazosinu o 4,0 mm Hg a oproti bisoprololu o 4,5 mm Hg. Vážná hyperkalémie nad 6 mmol/l byla vzácná a objevila u šesti pacientů léčených spironolaktonem, častější byla při podávání vyšší denní dávky 50 mg. Obecně sérová kalémie stoupla během léčby z průměrných 4,1 mmol/l na 4,5 mmol/l. Autoři si lepší efekt spironolaktonu vysvětlovali především jeho diuretickým efektem při sodíkové retenci jakožto hlavní kauzální příčině hypertenze. „Navýšení kalémie po zahájení podávání spironolaktonu je nejvýraznější v prvních deseti dnech léčby a většinou se v různých studiích pohybuje kolem 0,2 mmol/l. To je srovnatelné s vlivem, který mají na kalémii inhibitory ACE nebo sartany. Vzhledem k tomu, že pacienti s rezistentní hypertenzí už hyperkalemizující medikaci užívají, je vhodné při nasazení spironolaktonu hlídat dávku. Vysoké dávky kolem 50 mg denně jsou proto spíše nevhodné, 100 mg vyloženě extrémní. Obecně platí, že riziko hyperkalémie po nasazení spironolaktonu existuje, není ale důvodem pro jeho nepoužívání, ale spíše důvodem pro určitou opatrnost a monitoraci, zejména v časných fázích,“ apeloval prof. Widimský.

Široká podpora daty

Data pro podávání spironolaktonu v indikaci rezistentní hypertenze jsou široká. Dalším příkladem je jednoramenná studie autorů Nishizaka et al. z American Journal of Hypertension z roku 2003. Všech 76 pacientů užívalo kombinační léčbu s blokátorem RAAS a diuretikem. Užívání nízké dávky spironolaktonu bylo spojeno se snížením TK o 21/10 mm Hg po šesti týdnech léčby a o 25/12 mm Hg po půl roce. V jiné prospektivní studii autorů De Souza et al. z Hypertension z roku 2010 byl spironolakton podáván jako čtvrtý lék prospektivně celkem 175 nemocným s rezistentní hypertenzí ve vysoké dávce mezi 25 a 100 mg denně. Po sedmi měsících léčby došlo ke snížení ambulantně monitorovaného TK o 16/9 mm Hg. K podobným výsledkům došla také mnohem větší studie ASCOT, která primárně porovnávala antihypertenzní působení amlodipinu a atenololu. V ní byl spironolakton podáván v rozumnější dávce jako čtvrtý lék podskupině celkem 1 411 participantů. Pacientům se snížil TK o 21,9/9,5 mm Hg. Česká data zařadila studie Aspirant‑ext, na které participoval tým prof. Václavíka. I ta ukázala výrazný aditivní benefit spironolaktonu nad rámec základní antihypertenzní terapie. Podávání spironolaktonu v ní vedlo ke snížení nejenom TK v ordinaci (–17,5/7,4 vs. –7,7/4,4 mm Hg při užívání placeba), redukován byl také ambulantně měřený tlak za 24 hodin, a to včetně nočních hodnot. Ve studii PRAGUE 15 bylo působení spironolaktonu srovnáváno s renální denervací. Randomizováno bylo celkem 106 pacientů se skutečnou rezistentní hypertenzí s průměrným STK nad 155 mm Hg, kteří vstupně užívali v průměru více než pět léčiv. Studie připouštěla cross‑over, respektive přidání druhé terapeutické možnosti po roce léčby. Spironolakton takto začalo užívat 23 pacientů, renální denervace byla doplněna u pěti. Po dvouletém sledovaném období od randomizace došlo k redukci 24hodinového STK o 10,9 mm Hg při užívání spironolaktonu a ke statisticky srovnatelné redukci o 9,1 mm Hg při renální denervaci. Přidání spironolaktonu tak znamenalo stejně účinnou intervenci, jako je renální denervace, jedná se ale o výrazně levnější a jednodušší variantu.

Druhou významnou indikací spironolaktonu je srdeční selhání. U pacientů s HFrEF disponuje prognostickými daty a MRA by měly být nasazeny vždy, pokud nejsou kontraindikovány. Ke snížení rizika hospitalizací pro srdeční selhání a kardiovaskulární mortality jsou při HFrEF indikovány časně čtyři základní lékové skupiny – inhibitor ACE nebo sakubitril/valsartan, betablokátor, dapagliflozin nebo empagliflozin a právě MRA. Spironolakton se v této indikaci podává v dávce 25–50 mg denně na základě dat z klinické studie RALES z roku 1999, ve které měl u pacientů s NYHA II–IV během dvouletého podávání významně superiorní účinek ve srovnání s placebem, a to jak z hlediska celkové (46 vs. 35 %, hazard ratio [HR] 0,70; 95% konfidenční interval [CI] 0,60–0,82; p < 0,001) a kardiovaskulární mortality, tak i hospitalizací pro srdeční selhání(HR 0,65; 95% CI 0,54–0,77; p < 0,001). Incidence vážné hyperkalémie byla v obou větvích minimální.

„V indikaci HFrEF je situace zcela jasná. I vzhledem k recentním úspěchům gliflozinů v léčbě srdečního selhání napříč celým spektrem ejekční frakce levé komory se samozřejmě i u MRA diskutuje jejich potenciální přínos také u srdečního selhání se zachovanou ejekční frakcí levé komory (HFpEF), které je právě hypertenzí často způsobeno a jehož prevalence setrvale stoupá. Spironolakton v této indikaci byl hodnocen především v klinické studii TOPCAT, která souhrnně vyzněla negativně. Při podrobnější analýze ale vyšly najevo zásadní protokolární nedostatky až podvodné jednání v zařazeném regionu východní Evropy s centry v Rusku a Gruzii. Pokud byla hodnocena data jen z prostoru USA, Kanady, Argentiny a Brazílie s 1 767 participanty, pak vedlo podávání spironolaktonu k statisticky významně superiornímu účinku z hlediska kompozitního primárního sledovaného parametru kardiovaskulární mortality, zresuscitované srdeční zástavy a hospitalizace pro srdeční selhání (HR 0,82; 95% CI 0,69–0,98; p = 0,026). Na základě těchto úprav se tak spironolakton dostal do doporučených postupů i u HFpEF. V pozičním dokumentu European Society of Hypertension z roku 2021 je totiž uvedeno, že nízká dávka spironolaktonu by měla být zvážena u všech nemocných se souběhem vysokého krevního tlaku a HFpEF, a to i při absenci rezistentní hypertenze. Spironolakton v dávce 25–50 mg se tak pomalu stává základním lékem pro léčbu všech forem srdečního selhání, a ačkoli je lékem volby u většiny pacientů s rezistentní hypertenzí, u pacientů se srdečním selháním by měl být vyloženě preferován. Paradoxně ale u mnoha pacientů, kteří by z něj mohli profitovat, v medikaci zatím chybí,“ komentoval prof. Widimský.

V České republice preskripce spironolaktonu meziročně rychle stoupá, zatímco v roce 2018 bylo v období od předchozího do následného srpna léčeno 52 611 pacientů, loni to už bylo 57 890. I přes mírný pokles v pandemickém roce 2021 je patrný významný pozitivní trend. Naopak preskripce eplerenonu spíše stagnuje. Přesto existují v preskripci značné rezervy a z pacientů s indikací se srdečním selháním lék dostává spíše menšina. „Pozitivní je, že pokud už pacienti léčeni jsou, je to zpravidla ve správné dávce. Asi 87 procent pacientů na spironolaktonu totiž užívá 25 mg denně,“ uzavřel prof. Widimský.