Spironolakton má v léčbě hypertenze pevné místo

Léčba arteriální hypertenze se podle aktuálních odborných doporučení ESC/ESH z roku 2018 opírá u naprosté většiny nově diagnostikovaných o zahájení již dvojkombinací, a to preferenčně fixní. Pokud nedojde k dostatečné kontrole, je namístě časná eskalace na trojkombinaci inhibitoru ACE (ACEI) nebo sartanu, blokátoru kalciových kanálů (BKK) a diuretika. Přesto velká část nemocných ani na trojkombinační léčbě nedosáhne požadovaného efektu. „U rezistentních hypertoniků je namístě přidat do kombinace další látku, nejčastěji spironolakton, není‑li kontraindikován nebo neexistuje silný klinický důvod pro preferenci jiného léku. Pacient by zároveň měl být odeslán do specializovaného centra. Kromě indikace rezistentní hypertenze se spironolakton používá v léčbě srdečního selhání s redukovanou ejekční frakcí levé komory (HFrEF), kde jsou antagonisté mineralokortikoidního receptoru (MRA) jednou ze čtyř základních lékových skupin, které by měli dostat všichni nemocní, neexistuje‑li opět důvod proti,“ řekl v Mikulově prof. MUDr. Jiří Widimský, CSc., z Centra pro hypertenzi III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. Tuto část programu podpořila společnost Richter Gedeon.

Mezi rizikové faktory pro rozvoj rezistentní hypertenze patří vyšší věk, působení některých léků, alkoholu, chronické onemocnění ledvin (CKD), diabetes mellitus, hypertrofie levé komory srdeční a některé genetické předpoklady. „Klíčový je ale vliv aldosteronu, respektive hyperaldosteronismu, jehož působení spironolakton jako MRA blokuje. Aldosteron vykazuje za patologického stavu komplexně negativní účinky na celé řadě úrovní, protože mineralokortikoidní receptory se nacházejí ubikvitně v mnoha nejrůznějších tkáních, včetně ledvin, srdce, cévní stěny nebo tukové tkáně. Přehnaná aldosteronová stimulace vede k porušení vodní a elektrolytové rovnováhy, endoteliální dysfunkci, cévní a srdeční fibróze a dále k rozvoji arteriální hypertenze. Kombinace těchto vlivů je potom významným rizikovým faktorem srdečního selhání. Autoři Vasan et al. (N Engl J Med 2004) rozdělili celkem 1 688 původně normotenzních osob do kvartilů podle plazmatické koncentrace aldosteronu. Po čtyřech letech sledování došlo ke zvýšení krevního tlaku výrazně častěji u těch ze čtvrtého kvartilu a častěji se také rozvinula plná hypertenze (11,9 % v prvním kvartilu, 17,9 % v kvartilu čtvrtém). Naopak spironolakton má významné antifibrotické, antioxidační a antiproliferační vlastnosti a jak u pacientů s arteriální hypertenzí, tak u těch se srdečním selháním vykazuje příznivý efekt na krevní tlak a redukci orgánového postižení. Látka je také základním lékem pro léčbu primárního aldosteronismu, což je nejčastější forma sekundární hypertenze s prevalencí kolem čtyř až pěti procent všech hypertoniků,“ popsal prof. Widimský.

Blokáda působení aldosteronu pomocí MRA je dostupná již několik dekád, klinická evidence je tak již značně obsáhlá, existují práce staršího i novějšího data. Pro indikaci rezistentní hypertenze se jedná o čtvrtý lék volby po selhání samotné trojkombinace ACEI/sartanu, BKK a běžného diuretika. V retrospektivní klinické studii autorů Sharabi et al. (Am J Hypertens 2006) bylo hodnoceno celkem 340 pacientů s rezistentní hypertenzí, spironolakton v dávce 25–50 mg byl přidán do terapeutického režimu u 42 z nich. I přes to, že v léčené skupině trpělo více osob diabetem a CKD, vedlo přidání spironolaktonu během tří měsíců k významnému poklesu systolického (STK) i diastolického krevního tlaku (DTK) o 23,2 a 12,5 mm Hg. Jako čtvrtý lék byl spironolakton použit v klinické studii ASCOT z roku 2007 s celkem 1 411 participanty, jeho zařazení snižovalo robustně a statisticky signifikantně STK o 21,9 mm Hg, respektive DTK o 9,5 mm Hg. Česká data v tomto smyslu přinesla placebem kontrolovaná klinická studie ASPIRANT z roku 2013, i v ní poklesl po 16 týdnech léčby malou dávkou spironolaktonu STK i DTK, spironolakton byl i zde přidán do terapeutického režimu jako čtvrtý lék. „Předností studie ASPIRANT byla analýza podskupiny diabetických pacientů, u kterých se klinici někdy spironolakton bojí podávat. Látka je kontraindikována při těžkém CKD s eGFR pod 30 ml/min/1,73 m2, ale u zařazených diabetiků s normální renální funkcí nebo jejím mírným snížením vedla ke konzistentnímu efektu i bezpečnostnímu profilu jako v souhrnné kohortě. U diabetiků obecně tak nejsou obavy namístě, je ale třeba častěji než v běžné populaci hlídat plazmatickou koncentraci iontů a renální funkce. U diabetické nefropatie s hyporeninovým hypoaldosteronismem totiž dochází ke zvýšení rizika hyperkalémie,“ upozornil prof. Widimský a pokračoval: „Cross‑over design přinesla dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie PATHWAY 2 z roku 2015. Celkem 335 nemocných s rezistentní hypertenzí v ní bylo rozděleno do několika skupin, které rotovaly v předem definovaných dvanáctitýdenních cyklech mezi spironolaktonem, bisoprololem, doxazosinem a placebem. Průměrná redukce STK byla při léčbě spironolaktonem o 8,7 mm Hg výraznější ve srovnání s placebem, o 4,03 mm Hg ve srovnání s doxazosinem a o 4,48 mm Hg ve srovnání se bisoprololem, všechny výsledky byly statisticky signifikantní. Hyperkalémie se vyskytla u šesti z celkem 285 pacientů, kterým byl v rámci studie spironolakton skutečně podán, sérová kalémie stoupla během léčby z průměrných 4,1 mmol/l na 4,5 mmol/l. Riziko hyperkalémie tak není dramatické, je ale třeba ji kontrolovat.“

Souhrnná data o zkušenostech s MRA u osob s rezistentní i nerezistentní hypertenzí poskytla metaanalýza autorů Bazoukis et al. z roku 2018, která zahrnula celkem 21 randomizovaných klinických studií. MRA přinesly oproti placebu nebo aktivním komparátorům včetně jiného MRA eplerenonu výraznější snížení STK o 7,6 mm Hg a DTK o 2,5 mm Hg. Při zařazení jen studií s placebovým komparátorem bylo snížení ještě o 2,1/1,3 mm Hg výraznější. Míra snížení krevního tlaku byla u osob s rezistentní a nerezistentní hypertenzí srovnatelná.

Druhou významnou indikací spironolaktonu je HFrEF. U všech pacientů s touto diagnózou by totiž měly být k redukci mortality a rizika hospitalizací pro srdeční selhání časně nasazeny čtyři hlavní lékové skupiny – ACEI nebo sakubitril/valsartan, betablokátor, dapagliflozin nebo empagliflozin a právě MRA. Spironolakton se v této indikaci podává v dávce 25–50 mg denně na základě dat z klinické studie RALES z roku 1999, ve které měl u pacientů NYHA II–IV během dvouletého podávání významně superiorní účinek ve srovnání s placebem, a to jak z hlediska celkové (46 % vs. 35 %, HR = 0,70; 95% CI 0,60–0,82; p < 0,001) a kardiovaskulární mortality, tak i hospitalizací pro srdeční selhání (HR = 0,65; 95% CI 0,54–0,77; p < 0,001). Incidence vážné hyperkalémie byla v obou větvích minimální. „V indikaci HFrEF je situace zcela jasná. I vzhledem k recentním úspěchům gliflozinů v léčbě srdečního selhání napříč celým spektrem ejekční frakce levé komory se samozřejmě i u MRA diskutuje jejich potenciální přínos také u srdečního selhání se zachovanou ejekční frakcí levé komory (HFpEF). Ten byl hodnocen především v klinické studii TOPCAT, která souhrnně vyzněla negativně. Při podrobnější analýze ale vyšly najevo zásadní protokolární nedostatky v zařazeném regionu východní Evropy s centry v Rusku a Gruzii. Pokud byla hodnocena data jen z prostoru USA, Kanady, Argentiny a Brazílie s 1 767 participanty, pak vedlo podávání spironolaktonu k statisticky významně superiornímu účinku z hlediska kompozitního primárního sledovaného parametru kardiovaskulární mortality, zresuscitované srdeční zástavy a hospitalizace pro srdeční selhání (HR = 0,82; 95% CI 0,69–0,98; p = 0,026). Na základě těchto úprav se tak spironolakton dostal do doporučených postupů i u HFpEF. V pozičním dokumentu European Society of Hypertension z roku 2021 je totiž uvedeno, že nízká dávka spironolaktonu by měla být zvážena u všech nemocných se souběhem vysokého krevního tlaku a HFpEF. Spironolakton v dávce 25–50 mg se tak pomalu stává základním lékem pro léčbu všech forem srdečního selhání,“ komentoval prof. Widimský.

V České republice preskripce spironolaktonu meziročně rychle stoupá, zatímco v roce 2018 bylo v období od předchozího do následného srpna léčeno 52 611 pacientů, letos to už bylo 57 890. I přes mírný pokles v pandemickém roce 2021 je patrný významný pozitivní trend. Naopak preskripce eplerenonu spíše stagnuje. Přesto existují v preskripci značné rezervy a z indikovaných pacientů se srdečním selháním lék dostává spíše menšina. Analogicky u osob s rezistentní hypertenzí není vzhledem k lékařské inercii a non‑compliance nemocných situace adekvátně rozpoznána a řešena buď vůbec, nebo dostávají bez zjevného racionálního důvodu jako čtvrtý lék jinou látku. „Samozřejmě například u pacientů po infarktu myokardu je jako čtvrtý lék volby zařazení betablokátoru nasnadě, pokud ale má preferenčně k léčbě hypertenze nasazen jako čtvrtý lék betablokátor pacient bez relevantních komorbidit, tak se jedná o chybu,“ dodal prof. ­Widimský.