Srdeční selhání na příkladech z klinické praxe
Nová doporučení ESC pro diagnostiku a léčbu srdečního selhání z roku 2021 stanovují k terapii srdečního selhání s redukovanou ejekční frakcí levé komory (HFrEF) u všech pacientů čtyři základní lékové skupiny, které zlepšují dlouhodobou prognózu i kvalitu života – inhibitory ACE (ACEI) nebo ARNI, betablokátory, antagonisty mineralokortikoidního receptoru (MRA) a empagliflozin nebo dapagliflozin. U pacientů s kongescí je ke kontrole symptomů vhodné přidat kličková diuretika. „Jedná se o revoluci ve filosofii léčby HFrEF a potažmo srdečního selhání obecně. V minulosti bylo totiž doporučeno používat léky sekvenčně, nejprve vytitrovat každý jeden z nich do maximální tolerované dávky a pak případně přidat další. Nyní je jasně stanoveno, že jednotlivé látky mají být nasazeny co nejrychleji, a není‑li k tomu klinické výhrady, pak mají být použity u každého pacienta všechny, a to s třídou doporučení shodně I, úrovní evidence A, pro sakubitril/valsartan potom B,“ sdělil na letošním XXX. sjezdu České kardiologické společnosti prof. MUDr. Jan Krejčí, Ph.D., z Fakultní nemocnice u svaté Anny v Brně. Tuto část programu podpořila společnost Boehringer Ingelheim.
Glifloziny ve studiích…
Přistup k léčbě HfrEF podle prof. Krejčího mění nejenom paralelní zapojení léků do terapeutického režimu, ale také zařazení zcela nových lékových skupin. To bylo zahájeno již v dřívější verzi guidelines s příchodem sakubitril/valsartanu, nyní ale léčebné paradigma dále mění inhibitory SGLT‑2 neboli glifloziny. „Konkrétně v indikaci HFrEF disponuje daty pro redukci hospitalizací pro srdeční selhání a kardiovaskulární mortality pouze empagliflozin na základě studie EMPEROR‑Reduced a dapagliflozin na základě DAPA‑HF. Ačkoli se původně jednalo o antidiabetika, studie ukázaly, že tyto glifloziny prokazatelně zlepšují dlouhodobou prognózu pacientů s HFrEF bez ohledu na přítomnost diabetu. Glifloziny mají pleiotropní účinek nejenom na kardiovaskulární systém a léčbu hyperglykémie, působí rovněž renoprotektivně a pomáhají snižovat tělesnou hmotnost. Jejich účinek se původně vysvětloval osmotickou diurézou s řízenou glykosurií a natriurií, to ale zcela nevysvětluje všechny jejich komplexní účinky na endotel, vaskulární systém, inzulinovou senzitivitu a další. Z kardioprotektivních účinků stojí za zmínku, že inhibitory SGLT‑2 příznivě ovlivňují myokardiální metabolismus a energetiku a nastolují reverzní remodelaci levé komory.“
Kardiovaskulární benefit gliflozinů byl patrný již v registračních studiích, které z nařízení FDA musejí u nových antidiabetik zahrnovat rozsáhlou analýzu kardiovaskulární bezpečnosti. Glifloziny se v tomto ohledu ukázaly nejenom jako bezpečné, ale jako vyloženě prospěšné. V další vlně studií proto byly léky testovány u osob se srdečním selháním s diabetem i bez něj. Studie EMPEROR‑Reduced se zúčastnilo 3 730 nemocných s poměrně pokročilou systolickou dysfunkcí myokardu, jednalo se nejčastěji o pacienty s NYHA II s průměrnou ejekční frakcí levé komory (EF LK) 27 %, diabetiků byla polovina. Naprostá většina z nich užívala betablokátor, ACEI, respektive sartan a antagonistu mineralokortikoidního receptoru. Medián délky sledování dosáhl 16 měsíců, během této doby užívání empagliflozinu vedlo k redukci příhod primárního sledovaného parametru kompozitu hospitalizací pro srdeční selhání a kardiovaskulární mortality o 25 procent (HR = 0,75; 95% CI 0,65–0,86; p < 0,001). K zabránění jedné příhodě stačilo během 16 měsíců léčit 19 pacientů (NNT). Ještě výraznější byl účinek na redukci opakovaných hospitalizací pro srdeční selhání. Ty přitom nejenom snižují kvalitu života postižených, ale jsou také varovným prognostickým znakem. V aktivní větvi došlo k snížení relativního rizika o 30 procent (HR = 0,70; 95% CI 0,58–0,85; p < 0,001). Výsledek byl přitom konzistentní bez ohledu na přítomnost diabetu, a efekt gliflozinů na kardiovaskulární systém tak není navázán na jeho hypoglykemizující účinek.
Přestože jsou data ze studií EMPEROR‑Reduced a DAPA‑HF velmi konzistentní, jednotlivé studie nebyly designovány na zodpovězení některých otázek, především nebyly dost velké pro přesvědčivou analýzu vlivu na celkovou mortalitu. „Tento nedostatek dohání predefinovaná metaanalýza Zannada et al., podle které dochází k statisticky signifikantní redukci relativního rizika úmrtí ze všech příčin o 13 procent. Tato práce zároveň jasně potvrdila jejich pozitivní efekt na snížení rizika složeného cílového ukazatele kardiovaskulárního úmrtí a hospitalizace pro srdeční selhání s velmi nízkým NNT, a tím i dobrým ekonomickým profilem. Vliv na redukci těchto příhod byl zcela nezávislý na přítomnosti diabetu nebo užívání ARNI. Nežádoucí účinky byly spíše vzácné, u diabetiků ani u nediabetiků nedocházelo ve zvýšené míře k hypoglykémiím a diabetické ketoacidóze, málo četné byly rovněž dříve zmiňované genitální infekce. Jmenovitě empagliflozin a dapagliflozin jsou tak doporučeny u všech nemocných s HFrEF, doporučeny jsou rovněž ve třídě IA u pacientů s diabetem v pouhém vysokém riziku, kde jsou připuštěny i ostatní glifloziny,“ komentoval prof. Krejčí.
Profesor Krejčí připomněl také praktické výhody gliflozinů. Látky mají velmi jednoduché schéma užívání jednou denně v jednotné dávce, její redukce z renálních nebo jiných důvodů není nutná. Jsou velmi dobře tolerovány a u pacientů s normálním nebo nízkým krevním tlakem ho dále nesnižují. Nabízí se tak jejich zařazení do léčebného schématu časně od stanovení diagnózy. „Při starším sekvenčním zavádění léků s up‑titrací na maximální tolerovanou dávku trvalo nasazení základních skupin půl roku i déle, nyní zavádíme zpravidla betablokátory a gliflozin jako první, záhy následuje ARNI a MRA, celé to trvá asi čtyři týdny. Teprve potom se přistupuje k optimalizaci dávek. To je o to důležitější, že přinejmenším u ARNI a gliflozinů nastupuje klinický benefit velmi časně, již v řádu jednotek týdnů od nasazení. Jakýkoli odklad tak pacienta vystavuje riziku kardiovaskulární příhody nebo úmrtí,“ komentoval prof. Krejčí a pokračoval: „Širší paleta léčebných modalit umožňuje nastavit terapii na míru konkrétnímu nemocnému. Podle konsensu ESC a HFA je vhodné rozlišovat celkem jedenáct klinických fenotypů pacientů na základě krevního tlaku, tepové frekvence a přítomnosti fibrilace síní (FS) nebo chronického onemocnění ledvin (CKD). Například u pacienta s relativní bradykardií a sklonem k hypotenzi je potom vhodné redukovat dávky betablokátorů a při netoleranci snižovat ACEI nebo ARNI, respektive diuretika, je‑li to možné. Glifloziny mají v tomto konceptu zvláštní postavení, protože mohou být podávány v jednotné dávce ve všech zmíněných fenotypech, což demonstruje šíři jejich klinické účinnosti a bezpečnosti.“
Empagliflozin (Jardiance) je jediným inhibitorem SGLT‑2, který disponuje daty pro použití jak v indikaci HFrEF, tak v indikaci srdečního selhání se zachovanou ejekční frakcí levé komory (HFpEF), respektive s mírně sníženou ejekční frakcí (HFmrEF) na základě studie EMPEROR‑Preserved. Empagliflozin v ní redukoval kompozit kardiovaskulárního úmrtí a hospitalizace pro srdeční selhání o 21 procent, práce tak ilustruje, jak vyčerpávající záběr budou glifloziny v budoucnosti velmi pravděpodobně mít. Kromě toho se u pacientů léčených epagliflozinem upravila kvalita života a klesla celková mortalita. Do EMPEROR‑Preserved bylo zařazeno celkem 5 988 pacientů s NYHA II–IV se strukturálními změnami levé komory nebo anamnézou hospitalizace pro srdeční selhání v posledním roce. Mezi zařazovací kritéria patřila EF LK nad 40 %, zvýšený NT‑proBNP, eGFR nad 20 ml/min/1,73 m2, zařazeni byli diabetici i osoby bez diabetu. „Z empagliflozinu profitovali pacienti se širokým spektrem EF LK od 40 % až do přibližně 60 %. Recentně vydané společné guidelines významných amerických odborných kardiologických společností tak již empagliflozin v indikacích HFpEF a HFmrEF doporučují se silou IIa. Zmíněné evropské guidelines z roku 2021 byly vydány souběžně s EMPEROR‑Preserved, a její výsledky tak zatím zohledněny nebyly, čeká se nicméně na update,“ sdělil a doplnil: „Empagliflozin je od 1. 5. 2022 hrazen v indikaci HFrEF u pacientů s EF LK pod 40 % a eGFR nad 20 ml/min/1,73 m2, u kterých i přes optimální léčbu přetrvává symptomatologie třídy NYHA II až III. Optimální léčbou se rozumí alespoň jeden ACEI nebo sartan a zároveň betablokátor a MRA v cílové nebo maximální tolerované dávce. Zdůraznit je třeba, že hrazen je v balení s 28 tabletami, větší balení jsou určena pro diabetologické indikace. U pacientů s HFmrEF nebo HFpEF je indikován také, není ale ještě v současnosti hrazen. Pacient si ho tak musí pořídit jako samoplátce.“
… i v kazuistikách
Roli adekvátní farmakoterapie v prevenci hospitalizací pro srdeční selhání ilustrovala kazuistikou MUDr. Kristýna Kyšperská z II. interní kliniky kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN v Praze. Jednalo se o 53letého muže, který byl akutně hospitalizován pro subakutní STEMI přední stěny. Pacient dosud užíval jen metformin, známa byla dyslipidémie, ovšem zatím bez terapie, jednalo se o obézního kuřáka. Při příjezdu měl typické bolesti na hrudi po dobu asi šesti hodin, v posledním týdnu ho trápila progresivní dušnost NYHA III. Oběhově byl stabilní s krevním tlakem 100/70 mm Hg, známky pravostranného selhávání nejevil, v malém oběhu ale docházelo ke kongesci s plicním edémem a chrůpky. Laboratorně vedle elevovaných srdečních troponinů zaujal především velmi špatně kompenzovaný diabetes s vysokým glykovaným hemoglobinem, NT‑proBNP dosahovalo vstupně 2 764 ng/l. Na echokardiografii byla patrná akineze hrotu a celková hypokineze s maximem na přední stěně, EF LK dosahovala 30 %. Během koronarografie byla odhalena těsná stenóza proximální RIA a byl zaveden lékový stent. Pacient byl propuštěn ve stabilizovaném stavu s duální antiagregací, ACEI, betablokátorem, MRA, 20 mg furosemidu denně, statinem a optimalizovanou léčbou diabetu. „Bohužel již záhy po propuštění došlo k první rehospitalizaci s týden progredující dušností NYHA III, NT‑proBNP stouplo na 6 274 ng/l. Pacient byl zajištěn intravenózními diuretiky, v medikaci byl zaměněn ACEI za ARNI a furosemid byl navýšen na 40 mg denně. Ani to ale nestačilo, pacient přišel po necelých dvou měsících k další rehospitalizaci, tentokrát v anasarce, s otoky dolních končetin, ascitem a masivním fluidothoraxem. Přechodně byl zajištěn NIV, dostal opět parenterálně diuretika a zahájena byla terapie inhibitory SGLT‑2. Po propuštění nadále užíval empagliflozin 10 mg denně s dobrým efektem, na časné kontrole byl stabilní. Po třech měsících bylo naměřena normalizovaná koncentrace NT‑proBNP 120 ng/l a na kontrolní echokardiografii došlo k reverzní remodelaci levé komory s EF LK 54 %. Pacient tak je toho času kardiálně kompenzován, NYHA I–II a bez komplikací dále užívá komplexní medikaci pro léčbu HFrEF s cílením na více patofyziologických mechanismů současně. Ta zůstává i přes výrazné zlepšení beze změny v souladu s doporučeními amerických odborných společností nevysazovat po výrazném zlepšení EF LK (HFiEF) léčbu. Evropská doporučení jsou v tomto smyslu chudá. Na případu tohoto pacienta se navíc ukazuje, že revaskularizace myokardu je zásadní pro další prognózu, bez adekvátní farmakoterapie ale nemusí vést k dostatečným výsledkům a zamezení epizodám zhoršení s nutností hospitalizací. Pacient empagliflozin velmi dobře toleroval, ačkoli byl nasazen ještě v době akutní dekompenzace,“ komentovala.
Možnostem léčby HFrEF u pacientů se sklonem k hypotenzi se na základě kazuistického sdělení věnoval MUDr. Jan Beneš, Ph.D., z Kliniky kardiologie IKEM v Praze. Kazuistika popisovala nemocného ročník 1944, který byl na klinice sledován už od roku 2005. V té době měl netypické bolesti na hrudi s elevací kardioenzymů, ovšem normálním koronarografickým nálezem. V roce 2009 prodělal synkopu a na základě koronarografického a echokardiografického nálezu s EF LK 40 % byla diagnostikována incipientní dilatační kardiomyopatie, implantován byl v té době indikovaný dvoudutinový pacemaker. Nemocný bohužel velmi špatně toleroval jakoukoli medikaci pro výrazné sklony k hypotenzi, pro které byl dokonce v periferii v roce 2015 vysazen ACEI. Pacient se pomalu, ale progresivně zhoršoval, v roce 2016 už byla EF LK kolem 30 %. Vše vyvrcholilo v prosinci 2017, kdy došlo k manifestní kardiální dekompenzaci s EF LK 20 % a flutterem síní, indikovaná radiofrekvenční ablace byla komplikována perikarditidou, i po zákroku přetrvávaly paroxysmy FS. Dlouhodobou farmakoterapii se sice povedlo nasadit, jednalo se ale o redukované dávky právě pro sníženou toleranci – užíval amiodaron, furosemid, spironolakton, bisoprolol a ramipril. Furosemid se povedlo kompletně vysadit až v roce 2019, kdy byl rovněž zaměněn ACEI za sakubitril/valsartan. I přes maximální tolerované dávky přetrvávala výrazná elevace BNP v hodnotách až 2 800 ng/l, EF LK se pohybovala v rozpětí 30–35 %, starší kardiostimulátor byl proto zaměněn za srdeční resynchronizační terapii se zlepšením na 35–45 %. Letos v březnu byl pro přetrvávající výrazné symptomatické paroxysmy FS s rychlou odpovědí komor indikován k radiofrekvenční ablaci AV junkce a nasazen mu byl empagliflozin, který na rozdíl od jiné medikace toleroval velmi dobře. BNP od poslední návštěvy s jeho nasazením mírně pokleslo na 1 336 ng/l. „Hypotenzní pacient s HFrEF je terapeutickou výzvou, která byla až do příchodu inhibitorů SGLT‑2 jen obtížně řešitelná. Pacienty, kteří netolerovali ACEI, sartany, ARNI nebo betablokátory, nebylo možné efektivně léčit. Naopak empagliflozin představuje hemodynamicky neutrální lék s vlivem na dlouhodobou prognózu i kvalitu života s velmi dobrým symptomatickým efektem. Kromě toho je nicméně nutné zdůraznit, že nejlepších výsledků skutečně dosahují nemocní s kombinací SGLT‑2 s léky z ostatních skupin, a je tak namístě s pacienty dobře komunikovat a edukovat je. I u pacientů se sklony k hypotenzi totiž může benefit se zlepšením dlouhodobé prognózy převyšovat riziko, především pokud je hypotenze asymptomatická nebo mírná.“