Srdeční selhání v praxi

Na programu letošního XXXI. výročního sjezdu České kardiologické společnosti bylo 15. května i sympozium Srdeční selhání pro praxi, pořádané společností Boehringer Ingelheim. Diskutovány byly jednotlivé podtypy srdečního selhání (SS) – HFpEF a HFimpEF, HFmrEF a HFrEF, které byly zároveň dokumentovány na kazuistikách. Přítomní se dozvěděli, co nového říkají studie a guidelines o těchto kategoriích a na co je potřeba myslet při diagnostice SS a použití inhibitorů SGLT‑2.

Novinky ve farmakoterapii srdečního selhání v posledních dvou letech shrnul prof. MUDr. Vojtěch Melenovský, CSc., z Kardiologické kliniky IKEM v Praze.

• U pacientů s HFrEF existuje nový algoritmus, který zavádí čtyři nové základní léky, které zlepšují prognózu SS: ACEI/ARNI, betablokátory (BB), MRA a glifloziny. U pacientů s otoky by měla být přidána diuretika. „Glifloziny se staly základní součástí léčby HFrEF, k čemuž přispěly výsledky klinických hodnocení. Metaanalýza velkých studií z poslední doby ukazuje, že kombinace ARNI, BB, MRA a gliflozinů dokáže redukovat mortalitu pacientů s HFrEF o více než 60 procent. Je to tedy dramaticky efektivní léčba, hlavně v této čtyřkombinaci,“ dodal.
• U pacientů s HFpEF nebyla dlouho k dispozici žádná léčba, která by efektivně ovlivnila jejich nepříznivou prognózu. Velkou novinkou byla studie EMPEROR Preserved, která jako první ukázala, že glifloziny mohou snížit riziko hospitalizace pro SS a KV úmrtí pacientů s HFpEF.
• Nové guidelines více rozpracovávají problematiku SS s mírně redukovanou EF LK (HFmrEF). Tato skupina pacientů má směs charakteristik odpovídajících HFrEF a také HFpEF. Podle studií pacienti s HFpEF mají poměrně nižší výskyt KV příhod a jedná se o lehčí formu SS, avšak při pohledu do reálné praxe je v registru hospitalizovaných pacientů efekt na celkovou mortalitu a riziko SS stejný napříč všemi kategoriemi. Je proto optimální hledat léky na srdeční selhání, které jsou efektivní u všech forem SS.
• Další novinkou důležitou hlavně pro prevenci SS je nové zavedení definicí stadií SS dle ESC, kde je symptomatické SS ve stadiu C předcházeno stadiem A a B, kdy pacienti již mají strukturální postižení srdce, ale zatím nemají žádné symptomy. I zde platí, že pokud se intervenuje v těchto časných stadiích, lze oddálit rozvoj symptomatického SS. „Tyto dvě nové kategorie A a B jsou velmi časté a ukazují právě nálož rizika v populaci,“ uvedl prof. Melenovský s tím, že v riziku SS může být až 3,5 milionu osob v ČR.

Srdeční selhání se zachovanou ejekční frakcí – HFpEF

Jak připomněl prof. MUDr Filip Málek, Ph.D., z Nemocnice Na Homolce, inhibitory SGLT‑2 mohou fungovat jak bez ohledu na přítomnost diabetu, tak bez ohledu na ejekční frakci levé komory (EF LK), protože všechny fenotypy srdečního selhání mají podobné charakteristiky. „Do roku 2021 jsme léčili empiricky, poté se objevila studie EMPEROR‑Preserved ukazující, že v kategorii nemocných s EF nad 40 procent znamenaly glifloziny dramatické snížení rizika úmrtí z KV příčin a hospitalizace pro SS o 21 procent. Velmi dramatický efekt v této studii byl především na hospitalizace, a to jak první, tak následné (o 27 %),“ připomněl prof. Málek.

Kazuistika č. 1

Pacient, 78 let, s familiární hypercholesterolémií zjištěnou v pozdějším věku, arteriální hypertenzí, DM 2. typu (komp. metforminem), CKD. Již ve 48 letech (1993) prodělal IM s nutností urgentní revaskularizace myokardu provedené v IKEM. Dle spádovosti byl následně ve FNKV léčen PCI bypassu (2001), vzhledem k progresi koronární aterosklerózy a aortální stenózy mu byla v Nemocnici Na Homolce provedena náhrada aortální chlopně (2011). V roce 2018 mu byl vzhledem k rozvoji AVB III. st. implantován kardiostimulátor, k perzistující fibrilaci síní EKV (2020). O rok později se objevily symptomy srdečního selhání, NYHA III, otoky DK a angina pectoris. Pacient byl obézní: BMI 33,46 kg/m2, 99 kg, výška 172 cm, TK 144/86 mm Hg. Medikace: amlodipin, bisoprolol, furosemid, Monosan, atorvastatin, dabigatran, gliquidon. Výsledky: EF LK 60 %, LVWMi 95,1 g/m2, LAVi 50,0 ml/m2, E/A 0,6, E/E 12,2, AVR bio 19/12 mm Hg, AVA 1,4, ACT RVOT 99/2, VCI 18/8 – pacient v té době splňoval šest z minimálně pěti kritérií pro HFpEF, proto bylo rozhodnuto o zahájení léčby empagliflozinem, která v té době ještě neměla úhradu, ale pacient souhlasil, že si ji bude hradit jako samoplátce. Léčba byla zahájena v říjnu 2022 a již po třech měsících došlo ke zlepšení laboratorních parametrů.

Jak prof. Málek poznamenal, jedná se o typického pacienta, který může mít nejčastěji HFpEF. „Nejčastěji se jedná o nemocné s kombinací ICHS, diabetu, arteriální hypertenze a CKD. Ukazuje se, že srdeční selhání je nevyhnutelnou součástí průběhu KV onemocnění. Na rozvoj a progresi mají vliv komorbidity. Současné možnosti léčby jsou schopny průběh tohoto typu srdečního selhání ovlivnit. Ukazuje se, že moderní léčba srdečního selhání je efektivní nezávisle na úrovni ejekční frakce levé komory,“ shrnul prof. Málek.

Srdeční selhání se zlepšenou ejekční frakcí – HFimpEF

Tento typ srdečního selhání nebyl doposud příliš diskutován, ačkoli jeho existence je dlouho známa. Jak upozornil prof. MUDr. Jan Bělohlávek, Ph.D., z II. interní kliniky – kliniky kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN v Praze, klasifikace stadií SS podle nových amerických guidelines (AHA/ACC/HFSA) z roku 2022 je podobná klasifikaci kardiogenního šoku.

Ve stadiu A jsou pacienti v riziku srdečního selhání. Jde o pacienty navštěvující kardiologické ambulance, u nichž dříve či později hrozí rozvoj SS. Mají řadu rizikových faktorů, které se více či méně úspěšně daří kontrolovat. Ve stadiu B jsou pacienti, kteří již mají určité symptomy, mohou mít známky strukturálního onemocnění, mají přítomny plně rozvinuté rizikové faktory a mohou u nich být již zvýšeny natriuretické peptidy (NT‑proBNP). Stadium C zahrnuje nejtypičtější skupinu pacientů v ambulancích srdečního selhání. Jsou symptomatičtí a přicházejí v různých stadiích symptomatičnosti. Jedná se o nejheterogennější skupinu. Ve stadiu D jsou pacienti s pokročilým SS, u nichž dochází ke zhoršování stavu.

Při pohledu na trajektorii jednotlivých stadií je podle prof. Bělohlávka potřeba nejvíce diskutovat pacienty ve stadiu C. U nově diagnostikovaného pacienta bez předchozí dg. SS je trajektorie poměrně zřejmá. Dvě nejčastější možnosti, k nimž může během léčby dojít, jsou jednak rezoluce symptomů, takže se pacient stabilizuje ve stadiu C. Má srdeční selhání v remisi a je nutné ho pečlivě kontrolovat a pamatovat na to, že přesně tento typ pacientů často spadá do kategorie terapeutické inercie, proto je nutné neustále přehodnocovat a hledat další možnosti léčby. Druhou skupinou jsou pacienti, kteří přes léčebné snahy a uptitraci léků mají perzistující obtíže. Pak jsou zde pacienti, kteří se navzdory prováděným intervencím zhoršují.

V tomto kontextu se liší americké guidelines od evropských, např. tím, že mají přímo definovanou podskupinu pacientů se zlepšenou EF (HFimpEF), kteří se nacházejí mezi pacienty s HFrEF a pacienty s HFmrEF a následně pacienty s HFpEF. Jedná se o pacienty, kteří se z hodnoty pod 40 % EF dostanou nad hodnotu 40 %. Z akutní kardiologie víme, že EF se mění po koronární příhodě, i když výsledek nelze očekávat okamžitě. Na druhou stranu jakékoli zlepšení EF bývá spojeno se zlepšením prognózy, což ne všechny studie potvrdily. Existuje zatím jediná práce věnující se právě gliflozinu, která ukazuje, že prognóza pacientů s HFimpEF je podobná jako prognóza u pacientů s HFpEF a pravděpodobně bude lepší než u pacientů s HFrEF.

Podle prof. Bělohlávka klasifikace trajektorie SS na základě EF LK zdůrazňuje nutnost průběžně pacienty překlasifikovávat. Nemocný s HFrEF může v této skupině zůstat, nebo v případě úspěšné intervence přejít do kategorie HFimpEF. Pacienti s HFmrEF mohou skončit ve všech třech kategoriích, stejně jako nemocní z kategorie HFpEF. „Trajektorii pacientů je potřeba sledovat a podle ní upravovat příslušnou léčbu nebo indikovat určitá vyšetření pro zjištění příčiny zhoršování stavu,“ zdůraznil.

U stadií C a D je dnes k dispozici široké spektrum léčby. Prvním krokem u pacientů s HFrEF je samozřejmě stanovení dg. s cílem nemocného nejen stabilizovat, ale optimálně ho dostat do kategorie HFimpEF. Pokud se tak nestane, následují další kroky, které ve finále končí trvajícími symptomy vyžadujícími pokročilejší metody léčby, nebo naopak, když tyto metody nelze aplikovat, přistupuje se k léčbě paliativní.

Ohledně toho, jak pacienty v této kategorii léčit, příliš mnoho dat není. Víme, že je nutné v léčbě, která evidentně zlepšuje jejich výsledky, pokračovat tak, jak byla zahájena. Jak potvrdila i studie TRED‑HF, u pacientů s HFrEF, u nichž byla léčba ponechána, nedošlo k žádným změnám, avšak u těch, u nichž byla ukončena, došlo ke zhoršení prognózy. „I v praxi se potvrzují poznatky z revaskularizačních studií, že pacienti, kteří mají zlepšenou EF po provedení intervence, případně i se zahájením farmakologické léčby, mají lepší prognózu,“ shrnul prof. Bělohlávek.

Srdeční selhání s mírně redukovanou ejekční frakcí – HFmrEF

Guidelines ESC z roku 2021 pro diagnostiku a léčbu akutního a chronického srdečního selhání zahrnují do skupiny HFmrEF pacienty s EF LK 41–49 procent. Tento typ SS prezentoval prof. MUDr. Jan Krejčí, Ph.D., z I. interní kardioangiologické kliniky LF MU a FN u sv. Anny v Brně hned na dvou kazuistikách ze své praxe.

Kazuistika č. 2

Mladá pacientka, kterou koncem minulého století dostal do péče, měla DKMP s EF 40–45 %. Tehdy si přála otěhotnět a mít vlastní dítě. Postupně tedy došlo k redukci léčby SS (ACEI a MRA), funkce LK zůstala bez významnější změny, funkčně NYHA I–II, a lékaři vytoužené těhotenství odsouhlasili. Zhruba po roce pacientka otěhotněla. První trimestr proběhl bez komplikací, ke konci druhého ale došlo k poklesu EF LK na 30 %, tachykardii a zhoršení funkčního stavu. Vzhledem k omezeným možnostem terapie SS v těhotenství byl do léčby přidán BB digoxin a po domluvě s pacientkou a gynekologem těhotenství pokračovalo. Za 14 dnů, ve 30. týdnu gravidity, došlo k dalšímu poklesu systolické funkce a dilataci LK, pacientka byla hospitalizována na kardiologické klinice, kde se podařilo těhotenství udržet do 34. týdne. Následně byla provedena sekce a narodilo se děvče cca 2 kg, 44 cm. Po porodu byla matka komplexně zaléčena a vrátila se s EF LK na cca 35 % do třídy NYHA II, postupně ji byla nasazena léčba ARNI a SGLT‑2 a dosud je ve sledování 2× ročně. V roce 2020 navštívila ambulanci i se svojí 18letou dcerou, které byla doporučena „dospělá“ kardiologická dispenzarizace.

Kazuistika č. 3

U této mladé pacientky byla již v dětství prokázána totožná patogenní mutace v MYH7 jako u její matky. Měla dobrou systolickou funkci, nedilatovanou LK, cítila se dobře, jen občasné palpitace. Podle US klasifikace se tedy jednalo o stage A. Dlouhodobě od dětského věku užívala digoxin 0,125 mg‑0‑0 a perindopril 2,5 mg‑0‑0, což v léčbě dospělých není podloženo žádnou evidencí.

Podle prof. Krejčího byla v roce 2020 data o léčbě HFmrEF omezená. K dispozici byla řada klinických studií zaměřených na pacienty se zachovanou EF LK, řada z nich pokrývala i zmíněnou problematiku. Primární cílový ukazatel ale nebyl v žádné ze studií se statistickou významností naplněn, nicméně různé post hoc analýzy vedly k tomu, že v odborných doporučeních 2021 byla farmakoterapie u HFmrEF zařazena do třídy IIb.

„Tato mladá žena – zatím – pokud vůbec měla SS, měla zachovanou funkci LK, pro což v doporučeních nefigurovala žádná léčba, přesto již léčena byla, a myslím si, že to nebyl špatný přístup. Koncem roku 2021 došlo k lehkému zhoršení echokar­diogr. nálezu: EF LK stále 55–60 %, DD 45 mm, TK 115/70 mm Hg, TF 78/min. Do medikace byl přidán BB bisoprolol (2,5 mg‑0‑0),“ popsal prof. Krejčí. Jak připomněl, v témže roce byla publikována data ze studie EMPEROR‑Preserved, která jako první ukázala benefity u pacientů s HFpEF a HFmrEF, pokud jde o naplnění primárního cílového ukazatele. Dnes se to již odrazilo v amerických guidelines 2022 a stalo se východiskem pro další úvahy o terapii.

Při kontrole v březnu 2023 udává pacientka zhoršenou toleranci námahy: echokardiogr. pokles EF těsně pod 50 % (do pásma HFmrEF), DD 50 mm, TK 110/75 mm Hg, TF 72/min. „V té době jsme do medikace přidali spironolakton 25 mg ob den a nyní zvažujeme nasazení empagliflozinu. Studie ukazují, že pacienti s HFmrEF znatelně více benefitují z léčby tímto přípravkem než pacienti s HFpEF.

V letošním roce je podle prof. Krejčího očekávána změna v doporučeních pro HFmrEF, v níž by měly být doporučeny inhibitory SGLT‑2 ve třídě Ia pro svůj přínos ve snížení hospitalizace pro SS a poklesu mortality. „To, co není očekávání, ale reálná změna, je skutečnost, že od 1. 5. 2023 je empagliflozin hrazen jako přídatná terapie u pacientů se symptomatickým SS třídy NYHA II a III s EF nad 40 % a eGFR větší než 20 ml/min/1,73 m2 a hodnotou NT‑proBNP nad 300 pg/ml nebo větší než 900 pg/ml v případě pacientů s fibrilací síní,“ uvedl prof. Krejčí. Jak uzavřel, nyní u mladé pacientky čekají na výsledky hodnot NT‑proBNP a doufají, že jí budou moci nabídnout doplnění medikace o empagliflozin, který je již dostupný, a předejít tak progresi onemocnění do fáze HFrEF.

Srdeční selhání se sníženou ejekční frakcí – HFrEF

Prof. MUDr. Jan Václavík, Ph.D., z Interní a kardiologické kliniky LF OU a FN Ostrava pro přiblížení problematiky HFrEF prezentoval recentní ka­zui­sti­ku typického pacienta s tímto onemocněním.

Kazuistika č. 4

Muž, nar. 1950, chronické srdeční selhání od 2020, NYHA II–III, chronický koronární syndrom, fibrilace síní perzistentní, dyslipidémie, arteriální hypertenze, diabetes mellitus 2. typu (na inzulinoterapii), s obezitou a komplikacemi (CKD), CHOPN II/B, struma polynodózní, vertebrogenní algický syndrom. V lednu 2023 byl rehospitalizován pro dekompenzaci SS. Medikace při přijetí: ramipril, nebivolol, lercanidipin, furosemid, spironolakton, rivaroxaban, digoxin, atorvastatin, pantoprazol, tiotropium inhal., dle potřeby inhalační ipratropium/fenoterol, inzulin. Echokardiografický nález: LK hypertrofická s difuzní hypokinezí, EF LK odhadem 30–35 %, biplane 27 %. Iniciálně podán furosemid i.v. s dobrým efektem.

U většiny pacientů se SS je podle prof. Václavíka dekompenzace známkou progrese onemocnění probíhajícího v určitých vlnách, kdy ke stabilizaci dochází jen na určitou dobu a poté dochází k opětovnému zhoršení, dekompenzaci a hospitalizaci. „Rehospitalizace je významným negativním prediktorem u prognózy SS. Polovina pacientů po třetí hospitalizaci zemře do jednoho roku,“ připomněl s tím, že v dnešní době je léčba HFrEF založena podle guidelines ESC 2021 na čtyřech skupinách léků: ACEI/ARNI, BB, MRA a inhibitory SGLT‑2.

Pacient již po primární epizodě užíval poměrně adekvátní léčbu SS, přesto u něho došlo k dekompenzaci. Za zamyšlení podle prof. Václavíka tedy stojí, zda k základním pilířům stále patří ACEI, protože již devět let víme, že sakubitril/valsartan je oproti ACEI superiorní a pacienti mají o 20 procent méně KV úmrtí nebo hospitalizací pro SS. Podle amerických doporučení (AHA 2022) by ACEI měly být u HFrEF používány dokonce jen tehdy, pokud použití ARNI není možné. Pokud má pacient symptomy a je ve třídě NYHA II–III, měl by preferenčně dostávat ARNI, které preventují morbiditu i mortalitu těchto nemocných.

Doporučení pro glifloziny u HFrEF vycházejí ze studie EMPEROR‑Reduced, která srovnávala empagliflozin oproti placebu a ukázala významnou 25procentní redukci primárního cílového ukazatele, tedy hospitalizace pro SS a KV úmrtí. Opakované hospitalizace pro SS byly sníženy dokonce o 30 procent. „Pro pacienty je ještě zásadnější zlepšení kvality života, k čemuž po přidání empagliflozinu dochází poměrně časně, již třetí měsíc po nasazení empagliflozinu měli pacienti výrazně lepší kvalitu života a menší dušnost než pacienti na placebu. Proto současná doporučení zahrnují téměř všechny třídy v úrovni doporučení A.

Empagliflozin je indikován k léčbě symptomatického SS a již nikde se neobjevuje zmínka o EF. Doporučení platí pro celé spektrum pacientů s EF. „U HFrEF víme, že použijeme‑li moderní léky, tedy ARNI a glifloziny, dosáhneme přídatného efektu a dále redukujeme počet hospitalizací a úmrtí. Komplexním použitím moderní léčby jsme schopni redukovat mortalitu až o 73 procent. Podle LIFE‑HF interactive kalkulátoru, pokud u 60letého pacienta s SS dojde ke změně z ACEI a BB na léčbu moderní čtyřkombinací, prodloužíme jeho život o 4,7 roku a dobu přežití bez hospitalizace nebo úmrtí asi o sedm let,“ uvedl prof. Václavík. V praxi byl zmíněný pacient po stabilizaci převeden na furosemid p.o., nasazen byl empagliflozin, vysazen ACEI ramipril a nahrazen sakubitril/valsartanem, nebivolol byl nahrazen metoprololem.

Pro dnešní dobu je typický posun do fenotypické léčby SS, přičemž existuje značná různost pacientů s různými komorbiditami. „Pacient s fibrilací síní bez bradykardie určitě benefituje z gliflozinu, který můžeme použít u všech fenotypů SS. Léčba SS také záleží na rychlosti nasazení i na kvalitě farmakoterapie. Tradiční model uptitrace jednotlivých léků, kdy trvalo i rok, než bylo dosaženo cílové dávky všech léků, se opouští. Dnes bychom se ode dne jedna měli pokusit nasadit všechny čtyři skupiny a titrovat dávky, přičemž glifloziny netitrujeme,“ zdůraznil prof. Václavík.

Přínos rychlého nasazení čtyřkombinace potvrdila studie STRONG‑HF z prosince 2020 (1 078 pacientů po stabilizaci po proběhlé dekompenzaci SS), v níž byli pacienti randomizováni do ramene s intenzivní titrací, které zahrnovalo agresivní titraci léků na SS do 100 % doporučených dávek do 14 dní od propuštění a čtyři klinické a laboratorní kontroly během dvou měsíců po dimisi, oproti rameni se standardní péčí. Pacienti v rameni s intenzivní titrací měli po 180 dnech statisticky významné 34procentní snížení úmrtí nebo rehospitalizace pro SS (15,2 % vs. 23,3 %). KV úmrtí po 90 dnech v této větvi byla významně, o 40 procent, nižší než při standardní péči a úmrtí ze všech příčin a KV úmrtí ve dni 180 byla redukována o 16, respektive o 26 procent.

„Dekompenzace je známkou progrese SS a významným negativním prediktorem. Farmakoterapie HFrEF je založena na čtyřech základních skupinách: ACEI/ARNI, BB, glifloziny a MRA. Všechny tyto skupiny by měly být nasazeny souběžně co nejrychleji, optimálně do 14 dnů od ukončení hospitalizace. Empagliflozin významně zlepšuje prognózu pacientů s HFrEF i kvalitu jejich života a je možné jej využít prakticky u všech fenotypů SS,“ shrnul prof. Václavík.

Jak se přítomní shodli, v praxi je potřeba usilovat o dosažení postupu ze studie STRONG‑HF. Glifloziny vidí jako účinné léky, které změnily pohled na stabilizaci nemocných a zaujímají zvláštní místo vzhledem k tomu, že je lze bez problémů použít u všech fenotypů. Do budoucna lze počítat s tím, že léků bude velké množství, a proto bude nutné omezit jejich množství cestou polypills. Odborníci připomněli, že s pacienty je potřeba komunikovat, velmi často potřebují komplexní péči. I po diagnóze a nasazení medikace je nutné se věnovat personifikované medicíně a vždy s nimi vše probrat, aby byli se svým životem spokojeni. Výhodou gliflozinů v tomto kontextu je, že se nemusejí titrovat, což zjednodušuje péči, a tudíž i zvyšuje adherenci k léčbě.

„Glifloziny patří mezi základní léky SS. Zlepšují kvalitu života, snižují symptomy a riziko hospitalizace pro SS či KV mortality. Příznivý efekt gliflozinů není závislý na přítomnosti DM a fungují stejně dobře i u pacientů se SS bez diabetu. Glifloziny mají příznivý bezpečnostní profil a nefroprotektivní účinek. Evidence podporuje použití inhibitoru SGLT‑2 empagliflozinu ve všech stadiích a fenotypech SS bez ohledu na ejekční frakci,“ shrnul poznatky sympozia prof. Melenovský s důrazem na skutečnost, že od 1. 5. 2023 je empagliflozin jako první gliflozin u SS hrazen v celé šíři EF LK.