Statinové války

V posledních třech desetiletích bylo v epidemiologických, sériových angiografických a rozsáhlých randomizovaných klinických studiích získáno značné množství důkazů potvrzujících význam cholesterolu obsaženého v lipoproteinech o nízké hustotě (low-density lipoprotein cholesterol) pro modulaci vývoje aterosklerózy, zejména ischemické choroby srdeční (ICHS).1 Později z kombinace jednotlivých důkazů vyplynul klinický přínos snižování koncentrace LDL cholesterolu, a to ještě výraznějšího, než doporučují současné směrnice.1-4

V rozsáhlé multicentrické studii zabývající se populací nemocných s řízenou péčí (viz Mayo Clinic Proceedings 2007; 82: 543–550) prokázali Insull a spol.,5 že rosuvastatin v zahajovací dávce 10 mg zajistil snížení koncentrací LDL cholesterolu pod 2,6 mmol/l u většího počtu vysoce rizikových pacientů než podávání 10 mg atorvastatinu a 20 mg simvastatinu a že v porovnání s těmito dvěma léčivy vedla léčba 10 mg rosuvastatinu k výraznějším poklesům koncentrací LDL cholesterolu, celkového cholesterolu, cholesterolu neobsaženého v lipoproteinech o vysoké hustotě (nonhigh density lipoprotein cholesterol) a poměru koncentrace cholesterolu neobsaženého v lipoproteinech o vysoké hustotě vůči koncentraci cholesterolu, který v těchto lipoproteinech obsažen je (non-HDL cholesterol/HDL cholesterol ). Jistě není překvapením, že firma AstraZeneca Pharmaceuticals uspořádala a sponzorovala studii, v níž její statin (rosuvastatin) – z hlediska zlepšování koncentrací LDL cholesterolu i HDL cholesterolu6 nejúčinnější ze všech, jak bylo již dříve prokázáno – mohl „porazit své protivníky“ (což se mu také podařilo). Tato studie připomíná obdobný pokus firmy Pfizer Inc. prokázat nejvyšší účinnost atorvastatinu, uskutečněný téměř o desetiletí dříve.7

Účinnost statinů je jistě jejich důležitým rysem, jak dokládají nedávno zveřejněné studie zabývající se intenzitou léčby, podle nichž je úspěšnější snižování výskytu klinických příhod spojeno s nižšími koncentracemi LDL cholesterolu a často s vyššími dávkami statinů.1,3,4 Pro mnohé klinické lékaře a pacienty jsou ovšem kriticky důležité i další otázky týkající se nákladů, zejména mohou- li volit srovnatelná generická léčiva, ale i průkazného snižování výskytu klinických příhod a bezpečnosti léčby. Některé z těchto rozdílů mezi jednotlivými léčivy jsou shrnuty v tabulce 1, jež porovnává a vyzdvihuje odlišnosti mezi klinickými profily šesti statinů aktuálně dostupných ve Spojených státech amerických.

Poslední klinické směrnice navrhují u pacientů s několika rizikovými faktory snižování koncentrace LDL cholesterolu pod 3,4 mmol/l (s „volitelnou“ cílovou hodnotou koncentrace LDL cholesterolu < 2,6 mmol/l) a při koncentracích LDL cholesterolu > 2,6 mmol/l u nemocných s potvrzenou ICHS nebo s odpovídajícím rizikem ICHS doporučují farmakoterapii (v případě těchto vysoce rizikových pacientů je „volitelným“ cílem snížení koncentrace LDL cholesterolu < 1,8 mmol/l). Většina odborníků v preventivní kardiologii aktuálně doporučuje, aby u vysoce rizikových pacientů bylo dosahováno právě těchto „volitelných“ cílů, nicméně skeptici zdůrazňují, že podle studií z poslední doby vede intenzivnější snižování koncentrací LDL cholesterolu k poklesu četnosti ischemických srdečních a cévních mozkových příhod, ne však k poklesu celkové úmrtnosti. 8 Ačkoli simvastatin a atorvastatin patří mezi nejúčinnější statiny a pro oba je k dispozici značné množství údajů o snižování výskytu klinických příhod při jejich podávání, zmíněný článek publikovaný Insullem a spol.5 spolu s předchozími studiemi potvrdil, že statinem nejúčinněji zlepšujícím koncentrace lipidů je rosuvastatin, u něhož v současné době jakékoli průkazné údaje o snižování výskytu klinických příhod chybějí.

Mnozí kliničtí lékaři si zvolili možnost podávat nižší dávky statinů spolu s dalším hypolipidemikem (ezetimibem) (kombinace simvastatin-ezetimib je v USA dostupná v jediné tabletě), čímž lze v porovnání s rosuvastatinem docílit výraznějšího snížení koncentrací LDL cholesterolu a podobného zvýšení koncentrací HDL cholesterolu, 9 nicméně studie zabývající se výskytem klinických příhod při léčbě ezetimibem (podávaným samostatně nebo v kombinaci se statinem) dosud nebyly uzavřeny. Jak naznačují další údaje, vyšší dávky statinů zajišťují výraznější zlepšení funkce endotelu, koncentrací biomarkerů (jako je C-reaktivní protein) a funkce trombocytů, přestože nízkými dávkami kombinace statin-ezetimib lze docílit srovnatelného zlepšení lipidového spektra.10-12 Podle studie Kontose a spol.13 bude k dosažení zmíněných volitelných cílů u vysoce rizikových pacientů – zejména u osob s akutními koronárními syndromy – nezřídka nutno podávat vysoké dávky statinů v kombinaci s ezetimibem nebo s jiným léčivem (v závislosti na koncentraci triglyceridů a HDL cholesterolu).

Ačkoli váha důkazů naznačuje, že snížení četnosti klinických příhod silně koreluje s dosaženými koncentracemi lipidů, tento vztah neplatí ve všech situacích.1-3,8 Například ve studii MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering)14 bylo léčbou pacientů s akutními koronárními syndromy vysokými dávkami (80 mg) atorvastatinu během čtyř měsíců docíleno významného poklesu četnosti výsledných ukazatelů ICHS a cévních mozkových příhod a tato dávka atorvastatinu ve studii PROVE-IT (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy Trial)3 v porovnání se 40 mg pravastatinu zajišťovala výraznější pokles rizika ICHS, zatímco ve fázi „Z“ studie „od A do Z“15 nevedlo podávání vysokých dávek (80 mg) simvastatinu ve srovnání s podáváním placeba během čtyř měsíců ke statisticky významnému poklesu četnosti příhod, přestože dosažené koncentrace LDL cholesterolu byly téměř stejné jako ty, k nimž vedla léčba vysokými dávkami atorvastatinu ve studiích MIRACL a PROVE-IT. Navíc ve dvouleté části studie „od A do Z“, v níž bylo podáváno 80 mg simvastatinu, byl zjištěn pouze nevýznamný trend k lepším výsledným stavům, než jakých bylo dosahováno ve skupině léčené 20 mg simvastatinu. Tento jev může souviset se skutečností, že hodnoty LDL cholesterolu byly ve skupině s méně intenzivní léčbou jen o 0,4 mmol/l vyšší než ve skupině léčené intenzivněji. Váha důkazů nicméně potvrzuje, že u koncentrace LDL cholesterolu platí heslo „čím nižší, tím lepší“ a že jak vyšší dávky atorvastatinu a simvastatinu, tak střední dávky rosuvastatinu nebo kombinovaných přípravků obsahujících statin a ezetimib představují účinné prostředky k dosažení těchto přísných cílů. Podle Kontose a spol.13 může být u pacientů s akutními koronárními syndromy k dosažení koncentrací LDL cholesterolu < 1,8 mmol/l dokonce třeba vysokých dávek zmíněných statinů v kombinaci s druhým hypolipidemikem. Jak navíc dokládají údaje z poslední doby, nejlepší prognózu mají nemocní s akutními koronárními syndromy, kteří dosáhnou koncentrací LDL cholesterolu < 1,8 mmol/l a hodnot CRP < 2 mg/l.16 V tomto ohledu snižovala léčba kombinací simvastatinu a ezetimibu hodnoty CRP podobnou měrou jako monoterapie atorvastatinem,17 zatímco kombinace 40 mg rosuvastatinu s ezetimibem vedla k poklesu koncentrací CRP o 46 % a kombinace 80 mg atorvastatinu s ezetimibem o 62 %.18,19

Z hlediska mnoha klinických lékařů a pacientů se otázky bezpečnosti zdají být přinejmenším stejně důležité, dokonce důležitější než účinnost léčiv, zejména pokud jde o jaterní dysfunkci, myopatii a lékové interakce.20 Nejnovější údaje byly v tomto směru získány v randomizované studii zabývající se akutními koronárními syndromy u simvastatinu, jehož podávání v dávce 80 mg bylo u 2 250 nemocných oproti léčbě nízkými dávkami spojeno nejen s dvojnásobnou četností jaterní dysfunkce, ale i s výskytem devíti případů myopatie (definované koncentrací kreatinkinázy více než desetkrát převyšující horní hranici normy) a tří případů rhabdomyolýzy (definované koncentrací kreatinkinázy > 10 000 IU).15 Krasuski a spol.21 ve svém článku, jenž byl nedávno zveřejněn v Mayo Clinic Proceedings a jehož cílem bylo rutinně dosáhnout převedení pacientů v posledních letech léčených jinými statiny na simvastatin, referovali v souvislosti s nahrazením atorvastatinu simvastatinem o jeho nižší účinnosti a vyšší toxicitě, a to včetně výskytu myopatie a rhabdomyolýzy. Vzhledem k tomu, že simvastatin je lipofilní a je metabolizován systémem cytochromu P-450 3A4, má vysoký potenciál lékových interakcí a v informacích o tomto léčivu se vyskytuje nejvíce varování, která se vztahují i na kombinaci simvastatinu s ezetimibem; podle nich mají být tato léčiva mj. přechodně vysazena před jakoukoli velkou elektivní operací a při jakémkoli závažném interním onemocnění. Ačkoli podávání atorvastatinu v dávce 80 mg bylo uvedeno do souvislosti s dvoj- až trojnásobně vyššími nárůsty koncentrací aminotransferáz než nižší dávky statinů, nebylo při této léčbě zaznamenáno statisticky významné zvýšení hodnoty jakéhokoli výsledného ukazatele, jenž by se týkal svalů (včetně myalgií, myopatie nebo rhabdomyolýzy). 2,3,22

Rosuvastatin se krátce po svém uvedení na trh dočkal značné negativní publicity, pokud jde o jeho bezpečnost,10,11,23 a to především ze strany organizace Public Citizen a médií. Úřad pro potraviny a léčiva (Food and Drug Administration – FDA) však nedávno s odkazem na aktuální informace prohlásil rosuvastatin za bezpečný, a my s tímto hodnocením vřele souhlasíme. Rosuvastatin vykazuje několik unikátních lékových interakcí, např. s warfarinem a potenciálně s omeprazolem, a u nemocných asijského původu je třeba upravovat jeho dávky; žádná z těchto farmakologických záležitostí však nepředstavuje závažnou překážku jeho užívání. Podobně jako pravastatin má rosuvastatin navíc výhodu spočívající v tom, že není zásadní měrou metabolizován systémem cytochromu P-450 3A4. V případě rosuvastatinu se též vyskytly obavy ohledně výsledných ukazatelů souvisejících s ledvinami, zejména ohledně proteinurie,24 ovšem ty byly nedávno odmítnuty jak FDA, tak nezávislou pracovní skupinou National Lipid Association, která na základě studia aktuálních údajů neodhalila žádný nárůst výskytu onemocnění ledvin při léčbě rosuvastatinem, a dokonce uvedla, že statiny – včetně rosuvastatinu – zřejmě přispívají k prevenci progresivního onemocnění ledvin a vykazují renoprotektivní účinky. 25 O dlouhodobé bezpečnosti podávání 40 mg rosuvastatinu však zatím mnoho nevíme; mnohem více údajů máme v tomto směru k dispozici u starších statinů včetně 80 mg atorvastatinu. Přestože podle dostupných údajů je rosuvastatin v dávce 40 mg bezpečný, léčba dávkou 80 mg (kterou FDA neschválil) byla ve studiích předcházejících jejímu schválení spojena se zvýšeným výskytem proteinurie. Nefrologická skupina Národní asociace pro lipidy (Renal Expert Panel of the National Lipid Association) proto doporučuje další hodnocení výsledných ukazatelů týkajících se ledvin při léčbě rosuvastatinem, zejména dávkou 40 mg, a to včetně vyšetření na proteinurii a hematurii. 26

Zatímco očekáváme výsledky dosud probíhajících studií věnovaných rosuvastatinu, v nichž jsou hodnoceny zástupné i hlavní klinické výsledné ukazatele, články v aktuálním čísle Proceedings5,13 rozšiřují naše znalosti ohledně intenzity léčby hypolipidemiky a přilévají olej do ohňů zakládaných v rámci „statinových válek“. Nechť tyto války pokračují, neboť tato žhavá soutěživost nejspíše zajistí zlepšení celkové klinické účinnosti a bezpečnosti různých dostupných způsobů léčby, což povede ke zdokonalení ochrany před ICHS a cévními mozkovými příhodami, a snad též k poklesu celkové úmrtnosti.

Zdroj: