„Studené“, „horké“ a ty další – za co všechno mohou fibroblasty asociované s nádorem?

Dvě publikace, jejichž společným jmenovatelem je výzkum nádorového mikroprostředí a role, kterou v něm hrají fibroblasty asociované s nádorem, publikovaly v uplynulých třech měsících v mezinárodních odborných časopisech týmy tuzemských autorů. Byly mezi nimi zastoupeny i ty, které jsou součástí Národního ústavu pro výzkum rakoviny (NÚVR).

První publikace byla věnována studiu dlaždicobuněčných karcinomů hlavy a krku, které představují klinicky i biologicky různorodou skupinu zhoubných nádorů. Jejich patogeneze vychází z inhibice tumor supresorových genů nebo jimi kódovaných tumor supresorových proteinů, zejména p53 a pRb. Jejich inaktivace umožňuje buňkám obejít kontrolní body buněčného cyklu, což obvykle vede k hromadění chyb nebo mutací DNA, a nakonec mohou tyto buňky projít maligní transformací.

Z hlediska patogeneze dlaždicobuněčných karcinomů hlavy a krku je důležitá přítomnost, resp. nepřítomnost infekce lidskými papilomaviry (human papillomavirus, HPV). V HPV pozitivních nádorech jsou proteiny p53 a pRb inhibovány virovými onkoproteiny E6 a E7 a je upregulována produkce proteinu p16, který je imunohistochemickým markerem běžně používaným k detekci HPV infekce. Naopak v HPV negativních nádorech je p53 inaktivován genovou mutací, zatímco pRb je inhibován cyklinem D1 nebo cyklinem D2 a komplexy cyklin‑dependentních kináz (CDK) 4–6. HPV negativní nádory také často vykazují deleci genu CDKN2A, což paradoxně koreluje se sníženou expresí p16 a horší prognózou ve srovnání s HPV pozitivními nádory.

Co brání T lymfocytům infiltrovat nádor

V uplynulém desetiletí oblast onkologické léčby dramaticky změnila imunoterapie, konkrétně inhibitory kontrolních bodů imunitní odpovědi, tzv. checkpoint inhibitory. Trvalé léčebné odpovědi však s nimi dosahuje jen část pacientů v závislosti na imunologické aktivitě nádoru. Podle prostorového rozložení T buněk v solidních nádorech jsou v současné době uznávány tři jejich odlišné imunitní fenotypy. Prvním jsou tzv. imunitně „horké“ nádory, které jsou hojně infiltrovány T buňkami. Druhým typem jsou „studené“ nádory s minimální přítomností T buněk. A konečně jsou zde nádory „imunitně vyloučené“, pro které je charakteristická přítomnost velkého množství imunitních buněk, zejména T lymfocytů, v okolí nádoru. Tyto buňky však nejsou schopny proniknout přímo do nádoru a zůstávají uvězněny v jeho podpůrné tkáni, tzv. nádorovém stromatu.

Autoři z Kliniky otorinolaryngologické 3. LF UK a FNKV, Anatomického ústavu 1. LF UK – výzkumné skupiny Nádorové mikroprostředí (součásti NÚVR), Ústavu molekulární genetiky AV ČR – výzkumné skupiny Laboratoř genomiky a bioinformatiky (součásti NÚVR) a Biotechnologického ústavu AV ČR ve své práci otištěné v září v International Journal of Molecular Sciences uvádějí, že o tom, zda bude nádor imunitně „horký“, „studený“ nebo „imunitně vyloučený“, nerozhodují nádorové buňky samy o sobě. Podílí se na tom komplexní nádorové mikroprostředí – a v něm především fibroblasty asociované s nádorem (cancer‑associated fibroblast, CAF). Právě jejich poměr, fenotyp a prostorové rozložení předpovídají odpověď na léčbu checkpoint inhibitory.

CAF se také významně podílejí na přestavbě hmoty vyplňující mezibuněčné prostory, tzv. extracelulární matrix – její „tuhnutí“ brání průniku imunitních buněk do nádoru a současně usnadňuje invazi a metastazování nádoru. Fibroblasty asociované s nádorem produkují i růstové faktory a další bílkoviny, které stimulují množení a přežití rakovinných buněk, podporují tvorbu nových cév a přispívají k odolnosti nádoru vůči léčbě.

Který CAF je který…

„Fibroblasty v nádorovém stromatu jsou podobně rozmanité jako samotné nádory. Produkují molekuly mezibuněčné hmoty a širokou škálu biologicky aktivních růstových faktorů, chemokinů a cytokinů,“ vysvětluje MUDr. Lukáš Lacina z Anatomického ústavu 1. LF UK, výzkumné skupiny Nádorové mikroprostředí, a dodává: „Ve většině případů nádorově asociované fibroblasty růst nádoru podporují. Vzácně jej však mohou naopak omezovat. Porozumět jejich povaze a rozpoznat je v nádorové tkáni je proto důležité jak pro diagnostiku, tak pro vývoj cílených terapií.“

Bohužel dosud chybí molekulární znak, který by přesné rozpoznání různých typů fibroblastů asociovaných s nádorem umožnil. Zdá se, že hojně využívaná detekce bílkoviny α‑hladkosvalového aktinu (αSMA) označuje pouze jednu z hlavních podskupin těchto buněk – tzv. myofibroblasty.

Vědci z výzkumné skupiny Nádorové mikroprostředí, která je součástí NÚVR a působí při Anatomickém ústavu 1. LF UK, společně s kolegy z Ústavu molekulární genetiky AV ČR a Ústavu patologie 1. LF UK a VFN v Praze identifikovali nový protein, který by mohl pomoci lépe rozpoznávat buňky významně ovlivňující chování zhoubných nádorů. Výsledky studie byly publikovány v mezinárodním časopisu Histochemistry and Cell Biology.

Hlavní autor publikace MUDr. et MDDr. Michal Španko uvádí: „Podrobnou analýzou genové aktivity jsme zjistili, že fibroblasty z různých typů nádorů často exprimují i jinou izoformu aktinu, tzv. γSMA, tedy gama‑hladkosvalový aktin, kódovaný genem ACTG2. Potvrdili jsme, že se γSMA vyskytuje i v části fibroblastů přítomných u různých druhů nádorů – např. u karcinomů hlavy a krku, slinivky břišní či melanomu.“

… a co to znamená pro možnosti léčby v budoucnu

Dalším významným zjištěním bylo, že přítomnost γSMA může souviset s tzv. epiteliálně‑mezenchymovým přechodem, což je zásadní mechanismus metastazování nádoru. Analýzy ukázaly, že fibroblasty obsahující γSMA mají aktivován nejen gen ACTG2, ale i další geny typické pro epiteliálně‑mezenchymový přechod. Autoři se proto domnívají, že aspoň část těchto fibroblastů může vznikat právě z buněk, které tímto procesem prošly, a že by γSMA mohl být i novým ukazatelem metastazování nádoru.

„Pokud se potvrdí, že γSMA‑pozitivní fibroblasty mají specifickou roli v růstu či metastazování nádorů, mohly by se stát cílem budoucích terapií, které by ovlivňovaly právě nádorové mikroprostředí, nikoli jen samotné nádorové buňky. Domníváme se, že terapeutické ovlivnění celého nádorového ekosystému zvýší úspěšnost léčby pacienta,“ věří prof. MUDr. Karel Smetana, DrSc., vedoucí výzkumné skupiny Nádorové mikroprostředí při Anatomickém ústavu 1. LF UK. red

Zdroje:

1. Vyhnánková S, Lacina L, Chovanec M, et al. Cold, Hot, and Lethal‑The Tumour Microenvironment and the Immunology of Head and Neck Squamous Cell Carcinoma. Int J Mol Sci. 2025;26(18):8844. doi: 10.3390/ijms26188844.
2. Španko M, Pfeiferová L, Drobná Krejčí E, et al. Gamma smooth muscle actin as a new potential marker of cancer‑associated fibroblasts. Histochem Cell Biol. 2025;163(1):93. doi: 10.1007/s00418‑025‑02419‑9.