Studie CompoSIT I – klinické výhody ponechání sitagliptinu i při zahájení léčby inzulinem

SOUHRN

Diabetes mellitus 2. typu je onemocnění s progresivním charakterem a při postupném snižování sekreční kapacity beta buněk pankreatu u řady osob dojde dříve či později k situaci, kdy jen léčba exogenním inzulinem zajistí dobrou kompenzaci diabetu. Cílem studie CompoSIT I bylo zhodnotit vliv pokračování léčby inhibitorem DPP‑4 sitagliptinem při zahájení léčby inzulinem glargin a při následné intenzivní titraci jeho dávky na kompenzaci diabetu a četnost hypoglykemií. Zařazení nemocní s diabetem 2. typu byli randomizováni v poměru 1 : 1 k pokračování léčby sitagliptinem či k jejímu ukončení a k záměně za placebo a současně byla zahajována léčba inzulinem glargin. Primárním sledovaným ukazatelem byla změna koncentrace glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) ve 30. týdnu studie a četnost dokumentovaných symptomatických hypoglykemií ≤ 3,8 mmol/l. Výsledky ukázaly, že v obou léčebných větvích došlo při titraci inzulinu glargin ke snížení koncentrace HbA_1c, které bylo výraznější ve skupině léčené metforminem a ponechaným sitagliptinem oproti skupině léčené metforminem a placebem: –1,88 % vs. –1,42 %. V rámci parametru četnosti dokumentovaných symptomatických hypoglykemií (≤ 3,9 mmol/l) byl na konci studie signifikantní rozdíl mezi hodnocenými větvemi: ve větvi léčené sitagliptinem byla četnost 1,55 epizody/pacient/rok, zatímco ve větvi léčené placebem 2,12 epizody/pacient/rok. Výsledky studie CompoSIT I potvrzují příznivé účinky inhibitoru DPP‑4 sitagliptinu i ve fázi onemocnění, kdy je zahajována léčba bazálním inzulinem. Zlepšení kompenzace diabetu spojené s nízkým rizikem vzniku hypoglykemie či vzestupu tělesné hmotnosti dává sitagliptinu potenciál využití v momentu klinického rozhodování o volbě racionálního konceptu kombinační terapie.

Klíčová slova: diabetes mellitus 2. typu, sitagliptin, bazální inzulin, hypoglykemie

SUMMARY

Diabetes mellitus type 2 is a progressive disease and gradual loss of secretional capacity of beta cells leads in need for insulin therapy in certain stage of the disease in order to maintain glucose control in many people. The aim of CompoSIT I study was to compare the effects of continuing vs. discontinuing sitagliptin when initiating and intensively titrating insulin glargine. Methods: Eligible patients with type 2 diabetes were allocated to continuing sitagliptin or discontinuing sitagliptin at randomization, with both groups initiating insulin glargine and titrating to a target fasting glucose of 4.0‑5.6 mmol/l. The primary objectives were to assess the change from baseline in HbA_1c and the event rate of documented symptomatic hypoglycemia with BG ≤3.9 mmol/l. Results: Titration of insulin glargine improved HbA_1c levels after 30 weeks in both treatment arms, but the change was greater in metformin and continuing sitagliptin group ‑1.88% vs. ‑1.42% in the metformin + placebo group. The event rate of documented symptomatic hypoglycemia with BG ≤3.9 mmol/L over 30 weeks was significantly lower in the sitagliptin group compared with the placebo group (event rate ratio = 0.73, p = 0.039). Results of CompoSIT I confirmed efficacy of DDP‑4 inhibitor sitagliptin in the stage of type 2 diabetes when initiation of basal insulin takes place. Greater reduction in HbA_1c without an increase in hypoglycemia or weight gain gives sitagliptin the potential of clinically meaningful use in a moment of decision making about the choice of suitable combination therapy of type 2 diabetes.

Key words: type 2 diabetes mellitus, sitagliptin, basal insulin, hypoglycaemia

Diabetes mellitus 2. typu je onemocnění s progresivním charakterem a při postupném snižování sekreční kapacity beta buněk pankreatu u řady osob dojde dříve či později k situaci, kdy jen léčba exogenním inzulinem zajistí dobrou kompenzaci diabetu. V současné době po přijetí výsledků studie 4‑T do klinické praxe je léčba inzulinem u nemocných s diabetem 2. typu velmi často zahajována pomocí terapie bazálním inzulinem.¹ Tento postup si získal popularitu i díky své jednoduchosti, protože vyžaduje aplikaci pouze jedné injekce a řada pacientů zvládne schéma titrace dávky inzulinu ve vztahu k hodnotě glykemie ráno nalačno. Tak je často dosaženo uspokojivé úpravy hyperglykemie nalačno, ale tento postup nemusí adekvátně vyřešit problém postprandiální hyperglykemie, která se vyvíjí u nemocných s diabetem 2. typu nedlouho po záchytu onemocnění.² Právě vzestupy postprandiálních glykemií se promítají u řady nemocných do růstu hodnoty kumulativního ukazatele, jakým je HbA_1c.³

Inhibitory dipeptidyl peptidázy 4 (DPP‑4) zůstávají spolehlivou alternativou, jak intervenovat zvýšené postprandiální glykemie, protože doménou jejich účinku je právě ovlivnění těchto hodnot.⁴ Selektivní inhibitory DPP‑4 (také označované jako gliptiny) jsou účinné zejména v kombinaci s metforminem a oblibu získaly díky neutrálnímu vlivu na hmotnost nemocných a minimálnímu riziku vzniku hypoglykemií. Pokud jsou gliptiny podávány v monoterapii či v kombinaci s přípravky bez hypoglykemizujícího účinku (např. metformin či pioglitazon), je při jejich podávání incidence hypoglykemií na úrovni placeba. Tyto vlastnosti jsou jistě užitečné za situace, kdy musíme zahájit léčbu inzulinem, která sama o sobě může být spojena se vzestupem tělesné hmotnosti či se vznikem hypoglykemií.^5,6

Data z předchozích výzkumů naznačují, že sitagliptin i u osob v pokročilejší fázi selhání funkce beta buňky může příznivě ovlivnit na glukóze závislou sekreci inzulinu.⁷ Navíc při podávání dalšího inhibitoru DPP‑4 vildagliptinu osobám léčeným inzulinem byl naznačen příznivý trend ve smyslu nižší incidence hypoglykemií ve srovnání s placebem.⁸ Tento na první pohled překvapivý výsledek však odpovídá závěrům studie Ahréna a kol.,⁹ který prokázal, že inhibice DPP‑4 pomocí monoterapie vildagliptinem „regeneruje“ citlivost alfa buňky při sekreci glukagonu, tj. zvyšuje produkci glukagonu během hypoglykemického clampu, ale zároveň suprimuje jeho produkci postprandiálně při zátěžovém testu. Účinkem inhibitoru DPP‑4 je patrně dosaženo zvýšení citlivosti alfa buňky při hypoglykemiích i stavech hyperglykemie. Dalším mechanismem, který se může podílet na nižší incidenci hypoglykemií, je skutečnost, že inhibitory DPP‑4 zvyšují i koncentrace na glukóze závislého inzulinotropního polypeptidu, jehož účinkem dochází ke zvýšení hodnot glukagonu, což může být v době nástupu hypoglykemie klinicky významné.¹⁰

Výše uvedené údaje naznačovaly možnost určitých výhod při současném podávání sitagliptinu a titraci bazálního inzulinu ve srovnání s izolovanou titrací bazálního inzulinu, proto byla koncipována studie CompoSIT I, která měla za cíl hodnotit a srovnat tyto dva léčebné přístupy.

Cílem studie CompoSIT I bylo zhodnotit význam pokračování léčby inhibitorem DPP‑4 sitagliptinem při zahájení léčby inzulinem glargin a následné intenzivní titraci jeho dávky na kompenzaci diabetu a četnost hypoglykemií.

CompoSIT I byla mezinárodní, multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze III.¹¹

VSTUPNÍ KRITÉRIA

Do studie mohli být zařazeni nemocní s diabetem 2. typu starší 18 let s odhadovanou glomerulární filtrací ≥ 60 ml/min léčení stabilní dávkou perorálních antidiabetik po dobu nejméně šesti týdnů. Zároveň podávaná dávka metforminu, který byl součástí dvoj‑ či trojkombinace s inhibitorem DPP‑4 a/nebo s derivátem sulfonylurey, musela být 1 500 mg/den nebo vyšší. Osoby, které úspěšně prošly screeningem, postoupily do 4–8týdenní periody označované jako „run‑in“, v níž byla provedena záměna jiných inhibitorů DPP‑4 za sitagliptin a ukončeno podávání derivátů sulfonylurey. Na konci „run‑in“ období byli nemocní, jejichž koncentrace HbA_1c se pohybovala v rozmezí 7,5–11 % (58–97 mmol/mol) a měli glykemii nalačno v rozmezí ≥ 7,2 až ≤ 15 mmol/l, randomizováni v poměru 1 : 1 k pokračování léčby sitagliptinem či k jejímu ukončení a záměně za placebo a současně byla zahajována léčba inzulinem glargin (schéma 1). Terapeutickým cílem pro obě větve v období po randomizaci byla titrace inzulinu glargin s dosažením glykemie nalačno v pásmu ≥ 4,0 až ≤ 5,6 mmol/l. Úvodní dávka inzulinu glargin pro všechny osoby účastnící se studie byla 10 jednotek aplikovaných večer. Titrace dávky daná protokolem byla realizována po třech dnech a doporučení pro úpravu dávek inzulinu glargin byla následující:

• pokud byla glykemie > 5,6 mmol/l, pak byla dávka inzulinu zvýšena o 2 jednotky;

• pokud byla glykemie > 7,8 mmol/l, pak byla dávka inzulinu zvýšena o 4 jednotky;

• pokud byla glykemie ≤ 3,9 mmol/l, pak byla dávka inzulinu naopak snížena o 4 jednotky po konzultaci s investigátorem.

SLEDOVANÉ UKAZATELE

Primárním sledovaným ukazatelem byla změna koncentrace HbA_1c ve 30. týdnu studie a četnost dokumentovaných symptomatických hypoglykemií ≤ 3,9 mmol/l. Klíčovými sekundárními ukazateli byla incidence hypoglykemií a dávka podávaného inzulinu. Dalšími sledovanými ukazateli bylo procento osob s dosažením léčebného cíle, tj. koncentrace HbA_1c < 7,0 % (53 mmol/mol) ve 30. týdnu studie a glykemie nalačno a procento osob s hodnotou HbA_1c < 7 % a zároveň bez dokumentované symptomatické hypoglykemie v průběhu studie. Celkově bylo randomizováno 743 osob s průměrným věkem 58 let a průměrnou délkou trvání diabetu 10–11 let, které zpravidla trpěly nadváhou či byly obézní (průměrný BMI sledované populace byl 31 kg/m²).

UKAZATELE ÚČINNOSTI LÉČBY

V obou léčebných větvích došlo při titraci inzulinu glargin ke snížení koncentrace HbA_1c, které bylo výraznější ve skupině léčené metforminem a ponechaným sitagliptinem (–1,88 %) než ve skupině léčené metforminem a placebem (–1,42 %). Rozdíl v hodnotě HbA_1c (–0,46 %) byl statisticky signifikantní (95% interval spolehlivosti [95% CI] –0,58, –0,34; p > 0,0001) a potvrdil superioritu větve s ponechaným sitagliptinem v léčebném schématu (graf 1). Tohoto příznivého výsledku bylo dosaženo i přes vyšší dávku inzulinu glargin ve větvi léčené placebem na konci studie, kdy průměrný rozdíl dávky činil 8 jednotek (95% CI –14,6, –1,5; p = 0,016) (graf 2). Rozdíl ve výsledné hodnotě HbA_1c ve větvích léčených sitagliptinem se promítl i do vyššího procentuálního zastoupení osob dosahujících cílové hodnoty HbA_1c < 7,0 % (53 mmol/mol): 54,2 % při léčbě sitagliptinem oproti 35,4 % při léčbě placebem. Mezi skupinami tak byla diference 18,8 % s 95% intervalem spolehlivosti (11,6, 25,7; p <</em> 0,001) (graf 3).

Podobně příznivě pro skupinu s ponechaným sitagliptinem dopadl výsledek dalšího komplexního ukazatele, a to procentuálního zastoupení osob s hodnotou HbA_1c < 7,0 % (< 53 mmol/mol) bez detekce epizody potvrzené hypoglykemie ≤ 3,9 mmol/l, kdy ve skupině léčené sitagliptinem splnilo tento náročný parametr 15,3 % léčených osob ve srovnání s 10,0 % osob ve skupině léčené placebem. Rozdíl mezi léčenými větvemi 5,3 % byl i v tomto parametru statisticky významný (95% CI 0,5, 10,1; p = 0,030).

UKAZATELE BEZPEČNOSTI LÉČBY

V rámci hodnocení bezpečnosti byly hypoglykemie oprávněně sledovaným parametrem a četnost dokumentovaných symptomatických hypoglykemií (≤ 3,8 mmol/l) byla jedním z primárních cílových ukazatelů studie. V tomto parametru byl na konci studie signifikantní rozdíl mezi hodnocenými větvemi: ve větvi léčené sitagliptinem byla četnost 1,55 epizody/pacient/rok, zatímco ve větvi léčené placebem byla četnost 2,12 epizody/pacient/rok. Poměr četnosti hypoglykemie mezi větvemi byl 0,73 (95% CI 0,54–0,98; p = 0,039) a v jiném vyjádření tedy o 27 % nižší četnost ve skupině, kde byl sitagliptin v léčbě ponechán proti skupině léčené placebem (graf 4). Další alternativní vyjádření rizika vzniku hypoglykemií, tedy incidence dokumentovaných symptomatických hypoglykemií s hodnotou glykemie ≤ 3,9 mmol/l v průběhu 30 týdnů, byla 33,5 % ve skupině sitagliptinu a 37,7 % ve skupině placeba. Rozdíl –4,2 % ovšem nebyl statisticky významný (95% CI –11,2, 2,9; p = 0,250).

V rámci celkové bezpečnosti léčby nebyly shledány žádné podstatné abnormality v laboratorních nálezech ani v klinických parametrech u obou sledovaných skupin. Na konci studie se nelišila změna hmotnosti pacientů proti vstupní hodnotě ve srovnávaných větvích s průměrným vzestupem hmotnosti o 1,5 ± 3,4 kg ve větvi sitagliptinu a 1,7 ± 3,9 kg ve větvi placeba.

Nedávno publikovaná zahraniční retrospektivní studie z databáze plátce zdravotnické péče naznačila, že u 32 % nemocných, jimž byla podávána kombinační terapie metforminem a inhibitorem DPP‑4, dochází do tří měsíců po zahájení inzulinoterapie k následnému přerušení léčby inhibitorem DPP‑4.¹² Důvody pro toto přerušení léčby nebyly zcela objasněny a klinický dopad tohoto vysazení inhibitoru DPP‑4 nebyl detailněji studován. Data z České republiky ve vztahu k této situaci nejsou k dispozici, ale je jistě pozitivní, že nyní máme k dispozici data z randomizované klinické studie, která ukázala, že ponechání léčby sitagliptinem ve srovnání s přerušením nevede k vzestupu četnosti hypoglykemií i přes signifikantní zlepšení kompenzace diabetu u osob, které zahájily léčbu bazálním inzulinem a ta byla intenzivně titrována. Studie CompoSIT I hodnotila četnost a incidenci hypoglykemických epizod s hypotézou, že ve skupině s pokračující léčbou sitagliptinem může být výskyt hypoglykemií nižší ve srovnání se skupinou, kde byla léčba sitagliptinem přerušena. Zatímco četnost dokumentovaných symptomatických hypoglykemických epizod (s glykemií ≤ 3,9 mmol/l) byla statisticky významně nižší, další ukazatele rizika vzniku hypoglykemie sice favorizovaly sitagliptin ve srovnání s placebem, ale nebyly statisticky signifikantní. Důvodem mohla být skutečnost, že sledovaná četnost hypoglykemií ve studii byla nižší, než se původně předpokládalo. Nicméně všechny dostupné výsledky ze studie podporují představu, že ponechání sitagliptinu v léčebném schématu nezvyšuje riziko vzniku hypoglykemie ve srovnání s přerušením léčby tímto léčivem i přes dosažení lepší kompenzace diabetu.

Možným patofyziologickým mechanismem vysvětlujícím lepší dosaženou kompenzaci diabetu bez zvýšení rizika hypoglykemie je inhibice enzymu dipeptidyl peptidázy‑4 sitagliptinem, která zabrání degradaci endogenního na glukóze závislého inzulinotropního polypeptidu (GIP). Právě GIP byl v několika studiích mediátorem zvýšené kontraregulační odpovědi glukagonu během lačnění a hypoglykemie. Stabilizace endogenního GIP pomocí inhibitorů DPP‑4 tak může přispět ke snížení tendence ke vzniku inzulinem indukovaných hypoglykemií.

ZÁVĚR

Výsledky studie CompoSIT I rozšiřují naši představu o působení sitagliptinu při současné léčbě inzulinem doplněním již známých dat ze studie, v níž pacienti s diabetem 2. typu původně léčení kombinací metformin (> 1 000 mg/den) a sitagliptin (100 mg/den) pokračovali v léčbě sitagliptinem nebo ji přerušili v době, kdy zahajovali terapii bifázickým inzulinem aspart 30 subkutánně dvakrát denně. Osoby ve větvi pokračující v léčbě sitagliptinem dosáhly lepší kompenzace diabetu a při nižší incidenci hypoglykemií ve srovnání s osobami, které léčbu sitagliptinem přerušily. Tyto výsledky tak v podstatě korespondují s výsledky studie CompoSIT I.¹³

Výsledky studie CompoSIT I potvrzují příznivé účinky inhibitoru DPP‑4 sitagliptinu i ve fázi onemocnění, kdy je u nemocného s diabetem 2. typu zahajována léčba bazálním inzulinem. Zlepšení kompenzace diabetu spojené s nízkým rizikem vzniku hypoglykemie či vzestupu tělesné hmotnosti dává sitagliptinu potenciál využití v momentu klinického rozhodování o volbě racionálního konceptu kombinační terapie.

Článek vznikl za podpory společnosti Merck Sharp & Dohme s.r.o.

LITERATURA

1. Holman RR, Farmer AJ, Davies MJ, et al. Three‑Year Efficacy of Complex Insulin Regimens in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2009;361:1736–1747.

2. Monnier L, Collete C, Dunseath GJ, Owens DR. The Loss of Postprandial Glycemic Control Precedes Stepwise Deterioration of Fasting With Worsening Diabetes. Diabetes Care 2007;30:263–269.

3. Monnier L, Lapinski H, Colette C. Contributions of Fasting and Postprandial Plasma GlucoseIncrements to the Overall Diurnal Hyperglycemia of Type 2 Diabetic Patients. Diabetes Care 2003;6:881–885.

4. Krentz AJ, Patel MB, Bailey CJ. New drugs for type 2 diabetes mellitus: what is their place in therapy? Drugs 2008;68:2131– 2162.

5. van Avendonk MJ, Rutten GE. Insulin therapy in type 2 diabetes: what ist he evidence? Diabetes Obes Metab 2009;11:415–432.

6. Mäkimattila S, Nikkilä K, Yki‑Järvinen H. Causes of weight gain during insulin therapy with and without metformin in patients with type II diabetes mellitus. Diabetologia 1999;42:406– 412.

7. Vilsbøll T, Rosenstock J, Yki‑Järvinen H, et al. Efficacy and safety of sitagliptin when added to insulin therapy in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2010;12:167–177.

8. Fonseca V, Schweizer A, Albrecht D, et al. Addition of vildagliptin to insulin improves glycaemic control in type 2 diabetes. Diabetologia 2007;50:1148–1155.

9. Ahren B, Schweizer A, Dejager S, et al. Vildagliptin enhances islet responsiveness to both hyper‑ and hypoglycemia in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:1236–1243.

10. Christensen MB, Calanna S, Holst JJ, et al. Glucose‑dependent insulinotropic polypeptide: blood glucose stabilizing effects in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:E418–E426.

11. Roussel R, García SD, Zhang Y, et al. Double‑blind, randomized clinical trial comparing the efficacy and safety of continuing or discontinuing the dipeptidyl peptidase‑4 inhibitor sitagliptin when initiating insulin glargine therapy in patients with type 2 diabetes: The CompoSIT I Study. Accepted article Diab Obes Metab 2018.

12. Fernandes G, Iglay K, Liu Z, et al. Characterization of Patients with Type 2 Diabetes (T2D) who Discontinue DPP‑4is following Insulin Initiation. Diabetes 2018;67(Suppl 1):2396.

13. Linjawi S, Sothiratnam R, Sari R, et al. The study of onceand twice‑daily biphasic insulin aspart 30 (BIAsp 30) with sitagliptin, and twice‑daily BIAsp 30 without sitagliptin, in patients with type 2 diabetes uncontrolled on sitagliptin and metformin‑The Sit2Mix trial. Prim Care Diabetes 2015;9:370–376.

Zdroj: MT